BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ KIM ANH
ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TIẾN TRIỂN
BẰNG PHÁC ĐỒ FOLFOX 4 TẠI BỆNH VIỆN E
LUẬN VĂN THẠC S/ Y HỌC
HÀ NỘI – 2013
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
1
NGUYỄN THỊ KIM ANH
ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TIẾN TRIỂN
BẰNG PHÁC ĐỒ FOLFOX 4 TẠI BỆNH VIỆN E
CHUYÊN NGÀNH: UNG THƯ
MÃ SỐ: 60.72.01.49
LUẬN VĂN THẠC S/ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. ĐOÀN HỮU NGHỊ
TS. PHẠM QUỐC ĐẠT
HÀ NỘI - 2013
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học
Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình
học tập và nghiên cứu.
Tôi xin gửi đến PGS.TS Đoàn Hữu Nghị, Giám đốc Bệnh viện E - thầy
2
hướng dẫn- sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc của một người học trò.
Người thầy đã dìu dắt tôi, dành nhiều thời gian tận tình hướng dẫn tôi trong
suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn.

CT Scanner: Chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography)
EGFR : Yếu tố phát triển biểu mô
EORTC : Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu
(European Organisation for Research and Treatment of Cancer)
FAP : Hội chứng đa polyp tuyến gia đình
(Familial Adenomatous Polyposis)
FOLFIRI : Phác đồ hóa chất gồm 5FU, acid folinic và irinotecan
FOLFOX4 : Phác đồ hóa chất gồm 5FU, acid folinic và oxaliplatin
FUFA : Phác đồ hóa chất gồm 5FU và acid folinic
G-CSF : Yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt
(Granulocyte - Colony Stimulating Factor)
IARC : Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc tế
MBH : Mô bệnh học
PS : Thể trạng chung (Performance Status)
RECIST : Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours)
TB : Trung bình
UTBM : Ung thư biểu mô
UTĐTT : Ung thư đại trực tràng
VEGF : Yếu tố phát triển mạch máu
WHO : Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)
4
MỤC LỤC
Sơ đồ 1.1: Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng theo Vogelstein [22] 8
DANH MỤC CÁC BẢNG
Sơ đồ 1.1: Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng theo Vogelstein [22] 8
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Sơ đồ 1.1: Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng theo Vogelstein [22] 8
DANH MỤC HÌNH
Sơ đồ 1.1: Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng theo Vogelstein [22] 8

triệu chứng cũng như kéo dài thời gian sống thêm cho các bệnh nhân UTĐTT
sau phẫu thuật và UTĐTT giai đoạn muộn. Thời gian gần đây với sự xuất
hiện của nhiều loại hóa chất mới như Oxaliplatin, Irinotecan… Các phác đồ
điều trị mới như FOLFOX, FOLFIRI, XELOX, XELIRI được áp dụng đã
mang lại những tiến bộ rõ rệt trong hóa trị liệu UTĐTT nói chung, cũng như
mang lại nhiều hy vọng cho bệnh nhân UTĐTT giai đoạn muộn [4],[5],[6],
[7].
Đã có nhiều nghiên cứu chứng minh vai trò của phác đồ có Oxaliplatin
trong điều trị UTĐTT giúp tăng đáp ứng điều trị , kéo dài thời gian sống thêm
trung bình từ 6,2 tháng lên 9 tháng và thời gian sống thêm toàn bộ từ 14,7
tháng đến 16,2 tháng so với phác đồ FUFA [8],[9],[10]. Nghiên cứu N9741
(2005) cũng chỉ ra rằng hóa trị bước 1 UTĐTT di căn với FOLFOX 4 có hiệu
quả hơn so với IFL và có tính an toàn hơn. Tăng 33% thời gian sống còn toàn
bộ 19,4 tháng so với 14,6 tháng. Tăng 26% thời gian đến khi bệnh tiến triển
8,7 tháng so với 6,9 tháng [11].
Tại bệnh viện E, phác đồ FOLFOX 4 đã được sử dụng trong điều trị
ung thư đại trực tràng từ năm 2007 nhưng chưa có một nghiên cứu nào đánh
giá hiệu quả của phác đồ này. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu áp dụng
điều trị phác đồ FOLFOX 4 cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng tiến triển
(từ tháng 1/2007 đến tháng 8/2013) với 2 mục tiêu sau:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư biểu
mô tuyến đại trực tràng tiến triển tại bệnh viện E.
2. Đánh giá kết quả đáp ứng, thời gian sống thêm và một số độc tính
của phác đồ FOLFOX 4 trong điều trị UTĐTT tiến triển.
3
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. DỊCH TỄ VÀ SINH BỆNH HỌC UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG
1.1.1. Dịch tễ học
Trên thế giới ung thư đại trực tràng ngày càng có xu hướng tăng lên nhất

Những thực phẩm có chứa các chất gây ung thư, do chuyển hóa như
Benzopyren, Nitrosamin, aflatoxin…, những chất này có trong lạc mốc, dưa
khú, thức ăn lên men, chế độ ăn ít chất xơ, thiếu các Vitamin, A, B, C, E,
thiếu canxi làm tăng nguy cơ ung thư. Uống nhiều rượu, nghiện thuốc lá là
những nguyên nhân thuận lợi gây ung thư [12], [13], [14].
1.1.2.2. Các thương tổn tiÒn ung thư.
Viêm đại trực tràng chảy máu và bệnh Crohn.
Đây là những bệnh lý của đại trực tràng có liên quan đến sinh bệnh ung
thư. Nhiều nghiên cứu cho thấy nguy cơ bị ung thư ở những bệnh nhân viêm
đại trực tràng chảy máu (20-25% ung thư hoá sau thời gian 10 năm) [15], [16].
5
Polyp đại tràng.
Polyp đại trực tràng là những thương tổn tiền ung thư. Có nhiều loại polyp:
Polyp tuyến (Adenoma), polyp tăng sản (Hyperplastic polyps) và polyp
loạn sản phôi (Hamartomatous polyps).
Các polyp tuyến lại được chia theo đặc tính mô học:
+ Polyp ống tuyến (Adenomatous tubules) thường là những polyp có cuống.
+ Polyp tuyến ống nhung mao (Adenomatous tubulous - villes) 25-50%
cấu trúc nhung mao.
Nguy cơ ung thư hoá của polyp tuỳ theo kích thước và loại mô học. Loại
polyp tăng sản ít ác tính hoá hơn trong khi polyp nhung mao có nguy cơ ung thư
hoá 25 - 40%. Những polyp có kích thước >2cm, nguy cơ ung thư cao [16]
1.1.2.3. Yếu tố di truyền
Yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh ung thư đại trực
tràng, với gen sinh ung thư và các hội chứng di truyền bao gồm: Bệnh đa
polyp đại trực tràng gia đình (Familial adenomatous Polypsis: FAP) và hội
chứng ung thư đại trực tràng di truyền không có polyp (Hereditary
nonplyposis colorectal carcinome: HNPCC) [14].
Các hội chứng di truyền trong ung thư đại trực tràng.
* Hội chứng ung thư đại trực tràng di truyền không polyp (hội chứng

 Gen ức chế sinh ung thư (suppressor):
Gen APC (Adenomatous poliposis coli).
Đây là gen đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển sớm của ung thư
đại trực tràng. Người ta tìm thấy có đột biến 80% gen APC ở các khối ung thư
đại trực tràng. Gen APC là một gen kháng ung thư nằm trên cánh tay dài của
nhiễm sắc thể số 5 (5q21). Gen APC mã hoá một loại protein có chức năng
7
làm kết dính giữa các tế bào, đột biến gen APC, gặp trong bệnh đa polyp đại
trực tràng tính chất gia đình, trong các u tuyến và ung thư đại trực tràng
không di truyền [17].
Gen P53.
Gen P53 là gen kháng ung thư nằm ở cánh tay ngắn của nhiễm sắc thể
17. Khi gen P53 hoạt động bình thường nó giữ sự phát triển tế bào trong giới
hạn bao gồm hãm chu kỳ tế bào, tạo điều kiện cho việc sửa chữa DNA, chết
theo chương trình, sự già của tế bào, sự biệt hóa tế bào…Do vậy người ta coi
gen P53 như một bảo vệ cho bộ gen phát triển bình thường. Các nghiên cứu
cho thấy hầu hết ung thư đại trực tràng giai đoạn di căn có đột biến gen P53,
tỷ lệ đột biến gen P 53 chiếm 70-75%. Sự bất hoạt của gen P53 là một yếu tố
tiên lượng xấu của bệnh [18].
Gen DCC (Deleted in colorectal cancer): là một loại gen kháng ung thư
nằm ở cánh tay dài của nhiễm sắc thể 18, gặp phổ biến ở 73% ung thư đại
trực tràng, 47% các u tuyến lớn ung thư hóa [19].
Gen sửa chữa ghép cặp ADN (Mismatch repair genes -MMR).
Gen sửa chữa ghép cặp (MMR) có trách nhiệm sửa chữa các cặp
nucleotide sai xảy ra trong quá trình sao chép ADN. Một số gen sửa chữa
ghép cặp: hMSH
2
, hMLH
1,
hPMS1 và hPMS2, hMSH6, hMLH3, đây là gen

sản
U tuyến
sớm
U tuyến
TG
U tuyến
muộn
Ung
thư
Di
căn
APC K-ras
DDC
p53
Thay đổi
khác
Tế bào
biểu mô
Đột biến
APC
9
1.2. CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN UNG THƯ ĐẠI TRỰC
TRÀNG
1.2.1. Chẩn đoán lâm sàng
1.2.1.1. Triệu chứng cơ năng: Những triệu chứng thay đổi về bài tiết phân.
+ Hội chứng lỵ: đau quặn, mót rặn đại tiện phân có nhày máu mũi hay
gặp ở ung thư đại tràng trái [23].
+ Hội chứng đại tiện lỏng, nhày mũi, bán tắc ruột kiểu Koenig gặp ở ung
thư đại tràng phải [23].
+ Hội chứng táo bón và tắc ruột dần dần đi đến tắc ruột hoàn toàn hay

1.2.2.1. Nội soi
Cho tới nay nội soi đóng một vai trò quan trọng trong sàng lọc cũng như
chẩn đoán ung thư đại trực tràng, góp phần làm giảm tỷ lệ mắc, tỷ lệ chết
trong ung thư đại trực tràng. Những tiến bộ về máy soi, bộ phận phụ soi, kỹ
thuật soi đã giúp cho chẩn đoán ung thư ngày càng hoàn thiện.
Nội soi ống mềm (Fiber colonoscopy).
Soi đại tràng ống mềm có thể quan sát tổn thương trên bề mặt niêm mạc,
đồng thời có thể sinh thiết chẩn đoán, hoặc điều trị cắt polyp trong khi soi [25].
Nội soi capsule (capsule endoscopy).
Đây là phương pháp thu nhận hình ảnh từ video camera nhỏ gắn vào 2
đầu của viên thuốc, được bệnh nhân nuốt vào, khi viên thuốc di chuyển theo
nhu động ruột, nó sẽ cho ta hình ảnh của niêm mạc đại tràng [26].
Siêu âm nội soi (Endoscopic ultrasound). Đây là phương pháp chẩn
đoán rất có giá trị trong ung thư trực tràng, nó có vai trò khi đánh giá sự xâm
lấn của khối u ra tổ chức xung quanh, tình trạng di căn hạch [27].
1.2.2.2. Chẩn đoán hình ảnh Xquang
Chụp X quang bụng không chuẩn bị được chỉ định trong cấp cứu để
chẩn đoán tắc ruột hoặc thủng u
11
Chụp khung đại tràng đối quang kép ngày nay được chỉ định trong
một số trường hợp ung thư thể thâm nhiễm gây chít hẹp, phương pháp chẩn
đoán nội soi thất bại [28].
Chụp cắt lớp vi tính (CT) và chụp cộng hưởng từ (MRI). Đây là
những phương pháp hiện đại, cho phép có thể xác định khối u, mức xâm lấn
của u, tình trạng di căn hạch vùng, di căn xa, các tạng ở trong ổ bụng [29].
PET Scans.
PET Scans được ứng dụng trong chẩn đoán ung thư đại trực tràng trong
một số trường hợp như các tổn thương tại chỗ ẩn, bệnh nhân chỉ có chỉ số CEA
tăng cao mà các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác không đạt kết quả, các
tổn thương trong di căn phúc mạc, theo dõi bệnh nhân sau điều trị [30].

chu vi, nhiều khi u phát triển làm ruột cứng tròn như một đoạn ống [14],[32].
U thể chít hẹp, nghẹt. Thường ở đại tràng trái, nhất là đại tràng sigma, u
nhỏ, mặt u thường giống thể loét, phát triển toàn chu vi làm nghẹt khẩu kính
đại tràng, gây tắc ruột. Đoạn ruột hai phía u phình ra tạo tổn thương như vành
khăn bó chặt, u thường gây di căn hạch sớm [14],[32].
U thể dưới niêm. U đội niêm mạc đại trực tràng phồng lên, niêm mạc
phía trên bình thường. Vi thể thường là sarcoma cơ trơn hoặc u lympho ác
tính, hay gặp ở manh tràng hoặc trực tràng [14],[32].
* Vi thể:
Hầu hết các UTĐTT là ung thư biểu mô tuyến chiếm khoảng 90-95%
Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 1999 đã đề xuất hệ thống phân loại
cho cả khối u lành tính và ác tính của đại trực tràng [14].
 Khối u biểu mô:
- Ung thư biểu mô (UTBM - Carcinoma):
+ Ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma).
+ Ung thư biển mô tuyến nhày (Mucinous adenocarcinoma).
13
+ Ung thư biểu mô tuyến tế bào nhẫn (Signet-ring cell carcinoma).
+ Ung thư biểu mô tế bào nhỏ (Small cell carcinoma).
+ Ung thư biểu mô tế bào vẩy (Squamous cell carcinoma).
+ Ung thư biểu mô tuyến - vẩy (Adenosquamous carcinoma).
+ Ung thư biểu mô thể tủy (Medullary carcinoma).
+ Ung thư biểu mô không biệt hoá (Undifferentiated carcinoma).
- Các khối u Carcinoid (khối u nội tiết biệt hóa cao)
+ Các khối u sản xuất ra serotonin (EC-cell)
+ Các khối u sản xuất ra chất giống glucagon (L-cell).
- U hỗn hợp ung thư biểu mô tuyến và carcinoid (Mixed carcinoid-
adenocarcinoma).
 Các khối u không phải biểu mô:
+ U mô đệm đường tiêu hóa (Gastrointestinal stromal tumour).

* Di căn hạch vùng.
Di căn hạch tại vùng là một yếu tố tiên lượng đáng tin cậy, là cơ sở quan
trọng cho việc chỉ định có điều trị bổ trợ sau phẫu thuật [4],[38].
* Xâm lấn mạch máu, mạch bạch huyết.
Sự xâm lấn của u vào mạch máu, mạch bạch huyết cho thấy tiên lượng
bệnh xấu hơn, tỷ lệ tái phát tại chỗ và di căn xa cao hơn.
* Di căn xa theo đường máu.
Tế bào ung thư xâm nhập vào lòng mạch theo dòng máu đến các cơ
quan khác, tế bào ung thư xuyên qua mao mạch gây di căn xa. Ung thư đại
trực tràng hay di căn gan (25%), phúc mạc, phổi, não, xương.
1.2.4 Chẩn đoán giai đoạn sau mổ theo mô bệnh học UTĐTT
Trong ung thư đại trực tràng, có nhiều cách phân loại giai đoạn, mỗi loại có
ưu điểm riêng, các phân loại giai đoạn đều dựa theo mức độ xâm lấn của ung thư.
1.2.4.1. Phân loại Dukes cổ điển
Năm 1932, Cuthbert Dukes, nhà giải phẫu bệnh học người Xcốt len lần
15
đầu tiên đề xuất phân loại giai đoạn ung thư đại trực tràng làm 3 giai đoạn: A,
B, C [33],[34].
+ Dukes A: Ung thư xâm lấn tới lớp cơ giới hạn ở thành đại trực tràng,
chưa di căn hạch.
+ Dukes B: Ung thư xâm lấn thanh mạc, hoặc qua thanh mạc đến tổ
chức xung quanh nhưng chưa di căn hạch.
+ Dukes C: có di căn hạch.
+ Dukes D: di căn xa
Phân loại Dukes cổ điển là phân loại đơn giản nhất nhưng có giá trị
đánh giá tiên lượng.
1.2.4.2. Phân loại Dukes cải tiến
Năm 1954, Astler và sau này là Coller đã cải tiến sửa đổi phân loại giai
đoạn Dukes:
- Giai đoạn A: U giới hạn ở niêm mạc, chưa di căn hạch.

N
0
: Chưa di căn hạch vùng
N
1
: Di căn 1-3 hạch vùng
N
1a
: Di căn 1 hạch vùng
N
1b
: Di căn 2-3 hạch vùng
N
1c
: Di căn nhân vệ tinh dưới thanh mạc, mạc treo ruột, tổ chức xung
quanh đại tràng.
N
2
: Di căn 4 hạch vùng trở lên
N
2a
: Di căn 4-6 hạch vùng
N
2b
: Di căn 7 hạch vùng trở lên
* M: Di căn xa.
M
0
: Chưa di căn
M

0
A
A
B
1
B
1
93%
Giai đoạn IIA
Giai đoạn IIB
Giai đoạn IIC
T
3
T
4a
T
4b
N
0
N
0
N
0
M
0
M
0
M
0
B

0
M
0
C
C
C
C
1
C
2
C
3
83%
64%
44%
Giai đoạn IV Mọi T Mọi N M
1
D 8%
Như vậy, các phương pháp phân chia giai đoạn từ Dukes đến TNM đều
được đánh giá bằng giải phẫu bệnh, dựa trên mức độ xâm lấn của ung thư, có
17
giá trị lớn để đánh giá tiên lượng, xây dựng phác đồ điều trị bệnh ung thư đại
trực tràng.
1.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ TẠI CHỖ
Đặc điểm của tổ chức ung thư là phát triển xâm lấn rất mạnh vào tổ
chức xung quanh và di căn xa, do vậy việc điều trị cũng đòi hỏi phải kết hợp
nhiều phương pháp như phẫu thuật, tia xạ và hoá chất. Phẫu thuật và tia xạ có
tác dụng kiểm soát tại chỗ. Hoá chất vừa có tác dụng tại chỗ vừa có khả năng
kiểm soát sự di căn xa.
1.3.1. Điều trị phẫu thuật [35],[36]

nguy cơ gây tắc ruột mà không thể cắt bỏ.
+ Nối tắt - dẫn lưu trong: Là phẫu thuật lập lại lưu thông tiêu hoá bằng
cách nối hồi-đại tràng hoặc đại tràng-đại tràng nhằm tạo lưu thông ruột theo
đường tắt, không qua đoạn ruột chứa u, thực hiện khi các khối u gây tắc ruột
mà không có khả năng cắt bỏ.
* Trực tràng
- Phẫu thuật triệt căn
+ Phẫu thuật cắt đoạn trực tràng qua đường bụng: chủ yếu áp dụng
cho các ung thư trực tràng cao và trung bình, khối u sẽ được cắt gọn cùng với
hạch thành một khối, sau đó đại tràng sẽ được kéo xuống nối ngay với phần
trực tràng còn lại tận-tận.
+ Phẫu thuật Park: đây là phẫu thuật nhằm bảo tồn cơ tròn áp dụng cho
một số ung thư trực tràng thấp. Cắt trực tràng dưới khối u ít nhất 2 cm, bóc
tách niêm mạc còn lại từ bờ răng lược, hạ đại tràng xuống khâu nối vào hậu
môn.
19
+ Phẫu thuật cắt cụt đường bụng - tầng sinh môn (phẫu thuật Miles):
đây là một phẫu thuật lớn, cắt rộng u và nạo vét hạch, thậm chí khi u xâm lấn
tổ chức xung quanh, có thể lấy rộng các tạng thành một khối.
+ Phẫu thuật lấy u qua đường hậu môn: chỉ áp dụng cho ung thư giai
đoạn còn sớm, tránh những thương tổn lớn cho bệnh nhân [36], [37], [38].
- Phẫu thuật tạm thời: Đối với các ung thư trực tràng xâm lấn lan rộng
không còn khả năng lấy bỏ triệt để, tiến hành làm hậu môn nhân tạo tại hố chậu
trái giải quyết lưu thông.
1.3.2. Điều trị tia xạ
Trước đây tia xạ chỉ áp dụng trong một số trường hợp ung thư trực tràng.
Hóa xạ trị đồng thời là xu hướng điều trị hiện nay cho UTĐTT.
1.3.2.1. Tia xạ trước mổ
Mục đích của tia xạ trước mổ: làm giảm kích thước u, giảm mức độ
xâm lấn u, tạo điều kiện cho phẫu thuật.

bệnh nhân giai đoạn III, kết quả theo dõi sống thêm 5 năm ở nhóm điều trị hỗ
trợ tỷ lệ tái phát giảm 40%, tỷ lệ chết giảm 33% [39].
Năm 1995, nhóm IMPACT đã công bố phác đồ FUFA trong điều trị bổ
trợ, làm tăng thời gian sống thêm cho các bệnh nhân ung thư đại trực tràng,
giảm tỷ lệ tái phát 35%, giảm tỷ lệ tử vong 22% [40].
Năm 2005, thử nghiệm X-act đã công bố sử dụng xeloda (fluoropyrimidine
đường uống là tiền chất của 5FU), trong ung thư đại trực tràng sau mổ cho kết
quả tương tự như phác đồ FUFA
Năm 2004-2009, thử nghiệm MOSAIC đã công bố khi thêm oxaliplatin
vào phác đồ FUFA, cho kết quả cải thiện hơn về thời gian sống thêm so với
phác đồ FUFA, trong UTĐTT giai đoạn III sau phẫu thuật [41].