BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO

§¸NH GI¸ kÕt QU¶ CñA PH¸C §å BEVACIZUMAB
KÕT HîP XELOX TRONG §IÒU TRÞ UNG TH¦ §¹I
TRùC TRµNG
GIAI §O¹N IV

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO

§¸NH GI¸ kÕt QU¶ CñA PH¸C §å
BEVACIZUMAB
KÕT HîP XELOX TRONG §IÒU TRÞ UNG TH¦
§¹I TRùC TRµNG GIAI §O¹N IV
Chuyên ngành: Ung thư

Với tất cả lòng kính trọng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
Tiến sĩ Trần Thắng, Trưởng khoa Nội 4 Bệnh viện K cơ sở Tân Triều,
người thầy đã tận tình dạy dỗ, cung cấp cho tôi những kiến thức, phương
pháp luận và trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn này.
Phó giáo sư - Tiến sĩ Lê Văn Quảng, Trưởng bộ môn Ung Thư trường
Đại học Y Hà Nội, cùng các thày trong hội đồng đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo
mọi điều kiện thuận lợi, đóng góp những ý kiến quý báu cho tôi trong quá
trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các các thầy cô trong bộ môn Ung thư,
Bệnh viện K, phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Lưu trữ hồ sơ, Thư viện và
các khoa phòng Bệnh viện K nơi tôi đã học tập, nghiên cứu và hoàn thành
luận văn này.
Tôi xin cảm ơn Ban Giám Hiệu trường đại học Y Dược Hải Phòng, Bộ
môn Ung Bướu, Ban lãnh đạo Trung tâm Ung Bướu bệnh viện Hữu Nghị Việt
Tiệp Hải Phòng đã tạo điều kiện cho tôi được đi học tại Đại học Y Hà Nội.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các bệnh nhân đã nhiệt tình hợp tác với tôi
trong suốt quá trình nghiên cứu.
Tôi cũng xin cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp đã quan tâm, chia sẻ khó
khăn với tôi trong quá trình học tập và thực hiện đề tài.
Tôi vô cùng biết ơn Bố mẹ, chồng, con trai và những người thân yêu đã
động viên, khích lệ, giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập. Tôi mãi mãi
ghi nhớ công lao đó.
Hà Nội, tháng 8 năm 2018

Nguyễn Thị Phương Thảo


DANH MỤC VIẾT TẮT
5FU
AJCC

: Mạc treo tràng dưới
: Mạc treo tràng trên
: Hạch (lymph nodes)
: Mạng lưới ung thư quốc gia của Mỹ
(National Comprehensive Cancer Network).
: Chụp cắt lớp bức xạ positron
(Positron emission tomography/ computed tomography)
: Phúc mạc
: Toàn trạng (Performance status)
: Số lượng
: Ung thư biểu mô
: Ung thư đại trực tràng
: Vascular Endothelial Growth Factor
(Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu)
: Tổ chức Y tế Thế giới
(World Health Organization)


MỤC LỤC
MỤC LỤC........................................................................................................7
TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................10
PHỤ LỤC.......................................................................................................10
DANH MỤC BẢNG......................................................................................11
DANH MỤC BIỂU ĐỒ.................................................................................12
DANH MỤC HÌNH.......................................................................................13
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1..........................................................................................................2
TỔNG QUAN TÀI LIỆU................................................................................3
1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ ung thư đại trực tràng.....................................................................3



2.5.1. Thu thập các đặc điểm về lâm sàng...................................................25
2.5.2. Các thông tin đặc điểm cận lâm sàng [17], [19]:................................26
2.5.3. Chẩn đoán và đánh giá giai đoạn (theo AJCC và UICC bản 8th) [22]27
2.5.4. Phương pháp điều trị ........................................................................28
2.5.5. Đánh giá kết quả điều trị:..................................................................28
2.6. Xử lý số liệu ..................................................................................................................................... 30
2.7. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu....................................................................................................... 30
2.8. Sơ đồ nghiên cứu............................................................................................................................... 32

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..........................................................32
3.1. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn.............................32

3.1.1. Đặc điểm lâm sàng............................................................................32
3.1.2. Triệu chứng cận lâm sàng..................................................................35
3.2. Đánh giá đáp ứng............................................................................................................................... 38

3.2.1. Thay đổi các chỉ số cận lâm sàng trước và sau điều trị.......................38
3.2.2 Tỷ lệ đáp ứng.....................................................................................40
3.2.3 Các yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị...........................................41
3.2.4. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển........................................45
3.2.5. Các yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm bệnh không tiến triển..45
3.3. Một số tác dụng không mong muốn................................................................................................... 56

3.3.1. Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết..................................56
3.3.2. Tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa....................................56
3.3.3. Tác dụng không mong muốn trên hệ thần kinh..................................58
3.3.4. Tác dụng không mong muốn trên mạch máu.....................................59
3.3.5. Tác dụng không mong muốn trên gan, thận.......................................60
Chương 4 BÀN LUẬN..................................................................................61

*Mô bệnh học:...........................................................................................73
4.2.4. Thời gian sống thêm..........................................................................74
Với các bệnh nhân ung thư ở giai đoạn IV như trong nghiên cứu của chúng
tôi bên cạnh việc đạt được các đáp ứng tối đa thì thời gian sống thêm là yếu


tố vô cùng quan trọng đó là thước đo hiệu quả và là mục tiêu cuối cùng của
các phác đồ điều trị.....................................................................................74
4.3. Tác dụng không mong muốn của phác đồ Bevacizumab phối hợp với XELOX trong điều trị ung thư
đại trực tràng giai đoạn IV........................................................................................................................ 79

4.3.1. Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết..................................79
4.3.2. Tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa....................................80
4.3.3. Tác dụng không mong muốn ngoài hệ tiêu hóa.................................81
4.3.4. Độc tính trên gan, thận......................................................................82
KẾT LUẬN....................................................................................................83
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Phân loại giai đoạn bệnh UTĐTT theo AJCC 2018 [22]....................................................13
Bảng 3.1: Phân loại nhóm tuổi.......................................................................................................... 33
Bảng 3.2. Triệu chứng thực thể......................................................................................................... 34
Bảng 3.3: Phân loại độ biệt hóa......................................................................................................... 36
Bảng 3.4: CEA trước điều trị............................................................................................................. 36
Bảng 3.5: Phân bố di căn các cơ quan qua CT scanner......................................................................37
Bảng 3.6: Kích thước tổn thương di căn gan trước điều trị qua CT scanner.......................................38
Bảng 3.7: Thay đổi giá trị trung bình CEA qua các chu kỳ................................................................38
Bảng 3.8: Thay đổi kích thước ổ di căn gan qua các chu kỳ...............................................................40

Biểu đồ 3.12: Thời gian sống bệnh không tiến triển theo nồng độ CEA.....................................48
Biểu đồ 3.13: Thời gian sống bệnh không tiến triển theo phân loại mô bệnh học.......................49
Biểu đồ 3.14: Thời gian sống không bệnh tiến triển theo mức độ độ biệt hóa.............................50
Biểu đồ 3.15: Thời gian sống không bệnh tiến triển theo tình trạng di căn phúc mạc................51
Biểu đồ 3.16: Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và cơ quan DC..................................52
Biểu đồ 3.17: Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tình trạng di căn gan..................53
Biểu đồ 3.18: Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo đáp ứng điều trị sau 4 chu kỳ.....54
Biểu đồ 3.19: Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo đáp ứng sau kết thúc điều trị......55


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Bản đồ phân bố tỉ xuất ung thư đại trực tràng trên toàn thế giới............................3
Hình 1.2. Công thức hóa học của Oxaliplatin (nguồn Edward Chu, 2012 [38])..................21
Hình 1.3. Công thức hóa học Capecitabine........................................................................22


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại trực tràng là một trong những ung thư hay gặp nhất của
đường tiêu hóa. Theo thống kê của Tổ chức ghi nhận ung thư toàn cầu
(Globocan 2012), trên thế giới bệnh phổ biến hàng thứ tư ở cả hai giới với
1.361.000 triệu ca mắc mới mỗi năm [1]. Tại Việt Nam, ung thư đại trực tràng
(UTĐTT) mắc đứng hàng thứ 04 ở nam và thứ 06 ở nữ, tỷ lệ mới mắc ung thư
đại trực tràng là 8768 ca/ năm và số bệnh nhân chết là 5796 ca, trong đó tỷ lệ
mắc của cả nam và nữ tương ứng là 11,5 và 9,0/ 100.000 dân, tỷ lệ nam/ nữ là
1.28 [2], [3].
Mặc dù hiện nay bệnh có xu hướng giảm tỷ lệ tử vong nhưng có đến
20-40% bệnh nhân phát hiện di căn tại thời điểm chẩn đoán [2], [3], [4]; nếu

quả phác đồ Bevacizumab kết hợp XELOX trong điều trị ung thư đại trực
tràng giai đoạn IV” với hai mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả của phác đồ Bevacizumab kết hợp XELOX trong điều
trị ung thư đại trực tràng giai đoạn IV tại bệnh viện K từ tháng 1/2016
đến tháng 6/2018.
2. Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của các phác đồ Bevacizumab
kết hợp XELOX trong điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn IV.

Chương 1


3

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ ung thư đại trực tràng
1.1.1. Dịch tễ học
Trên thế giới:
Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một trong những ung thư có tỷ lệ
mắc đứng hàng thứ 3 trên thế giới, Tổ chức ghi nhận ung thư Toàn cầu có
khoảng trên 1,3 triệu ca mắc mới và hơn 320 nghìn ca tử vong mỗi năm, có sự
khác nhau về tỷ lệ này ở hai giới. Bệnh cũng có sự phân bố không giống nhau
giữa các châu lục, các nước. Bệnh phần lớn hay gặp ở các nước phát triển,
trong đó tỉ lệ mắc cao nhất ở Australia, New Zealand (44,8/100 000 dân ở
nam và 32,2/100 000 dân ở nữ), các nước Châu Âu và Bắc Mỹ. Tỉ lệ thấp
nhất ở Tây Phi (4,5/100 000 dân ở nam và 3,8/100 000 dân ở nữ) [1], [3].

Hình 1.1: Bản đồ phân bố tỉ xuất ung thư đại trực tràng trên toàn thế giới


4



5

- Hội chứng UTĐTT di truyền không có polyp: hội chứng Lynch
chiếm khoảng 2-4% các ca ung thư đại trực tràng [13].
- Bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình: đột biến xảy ra tại dòng gen
thuộc họ APC (adenomatous polyposis coli) trên nhiễm sắc thể 5q21. Bệnh
biểu hiện vào tuổi dậy thì hoặc thiếu niên với hàng trăm polyp đại trực tràng.
Triệu chứng thường gặp nhất gồm có đại tiện phân đen hoặc ra máu (80%),
tiêu chảy (70%). Khoảng 65% trường hợp đã tiến triển thành ung thư khi có
triệu chứng với độ tuổi trung bình là 39 [13].
- Hội chứng Peutz – Jeghers.
- Hội chứng Gardner.
1.2. Đặc điểm tổn thương giải phẫu bệnh của ung thư đại trực tràng
1.2.1. Tổn thương đại thể
Khoảng 60-75% UTĐTT nằm ở nửa trái của đại tràng. Theo Corman
M.L nghiên cứu trong 10 năm trên 1008 bênh nhân cho thấy 43% ung thư ở
trực tràng, 25% ở đại tràng sigma, 5% ở đại tràng xuống, 9% ở đại tràng
ngang, 18% ở đại tràng lên. Tổn thương đại thể của ung thư đại tràng bao
gồm 3 thể chính: thể sùi, thể loét và thể thâm nhiễm, trong đó thể sùi chiếm
khoảng 2/3 các trường hợp.
 Thể sùi: Khối u lồi vào trong lòng đại trực tràng, mặt u không đều có
thể chia thành múi, thùy. Màu sắc loang lổ, trắng lẫn đỏ tím. Mật độ mủn, dễ
rụng vỡ chảy máu. Hay gặp ở đại tràng phải, ít gây hẹp, ít di căn hạch hơn các
thể khác.
 Thể loét: Khối u là một ổ loét tròn hoặc bầu dục, mặt u lõm sâu vào
thành đại tràng, màu đỏ thẫm hoặc có giả mạc hoại tử, thành ổ loét dốc, nhẵn.
Bờ ổ loét phát triển gồ lên, có thể sần sùi, mật độ đáy thường mủn, ranh giới u
rõ ràng. U thể loét hay gặp ở đại tràng trái nhiều hơn, u chủ yếu phát triển sâu



7

 Ung thư biểu mô tế bào vảy
 Ung thư biểu mô không biệt hóa
1.2.1.1. Ung thư biểu mô tuyến
- Đây là loại rất hay gặp, chiếm tỷ lệ 90 – 95% trong tổng số các ung
thư của đại trực tràng.
- Ung thư biểu mô tuyến được tạo thành bởi các biểu mô dạng trụ hoặc
dạng cột với sự biệt hóa ở các mức độ khác nhau. Các tế bào ung thư bị biến dạng,
sẫm màu hơn, kích thước thay đổi. Nhân tế bào tăng sắc, nhiều phân bào và có
những phân bào bất thường. Các tế bào ung thư xâm lấn màng đáy, mô đệm, xâm
lấn vào thành trực tràng, lan tràn xâm lấn vào hạch bạch huyết, vào mạch máu.
1.2.1.2. Một số thể ung thư biểu mô tuyến của đại trực tràng:
Ung thư biểu mô tuyến chế nhày: tỷ lệ loại mô bệnh học này dao động từ
2,4% - 8,2%, ở châu Phi tỷ lệ này lên đến 30% [2], [11]. Loại ung thư này
chứa một lượng lớn chất nhày ngoại bào có mặt trong u. Những ung thư biểu
mô nhầy thường phát sinh nhất trong trực tràng và đại tràng sigma. Ung thư
biểu mô nhầy thường xâm lấn vào các tạng lân cận và có xâm nhập bạch
huyết lan rộng hơn ra ngoài vùng quanh đại trực tràng so với các ung thư biểu
mô không nhầy.
Phân loại của tổ chức Y tế Thế giới còn tách riêng một thể hiếm gặp
khác là ung thư biểu mô tế bào nhẫn, loại này có chứa chất nhày nội bào, đẩy
nhân tế bào lệch về một phía. Bệnh nhân ung thư biểu mô nhẫn bệnh có xu
hướng lan rộng hơn vào thời điểm chẩn đoán so với các biểu mô khác, đó là
lý do của sự chậm trễ trong chẩn đoán, hay gặp ở bệnh nhân trẻ.
Ung thư biểu mô tuyến kém biệt hóa: dưới 50% khối u có cấu trúc
tuyến và không còn các đặc điểm khác ví dụ như chế tiết nhày.
1.2.3. Phân độ mô học ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng

tăng quá trình thối rữa và lên men sinh nhiều hơi làm bụng chướng. Tăng
bài tiết chất nhầy ở ruột làm ỉa lỏng đôi khi có máu, ỉa lỏng hay gặp khi có
u ở đại tràng phải do tính chất giải phẫu của đại tràng phải tiếp cận ruột
non phân ở đây còn lỏng.
- Hội chứng bán tắc ruột kiểu Koenig (chướng bụng, đau quặn, khi
đánh hơi thì hết) hay gặp ở các khối u đại tràng phải.
- Hội chứng tắc ruột hay gặp ở ung thư đại tràng trái.


9

- Hội chứng lỵ: mót rặn, đau quặn, đi ngoài phân nhày mũi hay gặp ở
ung thư đại tràng Sigma.
 Triệu chứng toàn thân: hay gặp ở giai đoạn muộn
- Thiếu máu thường là thiếu máu nhược sắc, diễn biến từ từ, không biểu
hiện rõ sự mất máu, đôi khi là lý do đầu tiên làm bệnh nhân đến khám bệnh.
- Sụt cân: bệnh nhân có thể gày sút 5-10 kg trong vòng 2 - 4 tháng.
- Triệu chứng sốt gặp khoảng 16 - 18% bệnh nhân ung thư đại tràng
 Triệu chứng thực thể:
- Khối u trên thành bụng, vùng chậu: do u to xâm lấn thành bụng,
vùng chậu (khối u di căn buồng trứng)
- Vàng da, gan to do di căn gan, sờ thấy gan dưới bờ sườn.
- Bụng lổn nhổn do di căn phúc mạc kèm theo có dịch cổ trướng.
- Hạch ngoại vi di căn: thường là hạch thượng đòn trái.
- Thăm trực tràng: Có thể sờ thấy u trực tràng, thấy kích thước và độ di
động của u có thể kèm thấy máu theo găng.
Đánh giá mức độ xâm lấn ung thư qua thăm khám trực tràng được
Y.Mason phân chia 4 giai đoạn:
Giai đoạn 1: u di động so với thành trực tràng
Giai đoạn 2: u di động so với tổ chức xung quanh




nguyên biểu mô phôi, là một trong những chất chỉ điểm khối u quan trọng của
ung thư đại tràng. Nồng độ CEA trước điều trị có sự liên quan với giai đoạn
bệnh. CEA có vai trò quan trọng trong tiên lượng, theo dõi tái phát di căn và
đáp ứng trong quá trình điều trị.
Trung bình, nồng độ CEA sau điều trị triệt căn trở về bình thường
sau 6 tuần.


Xét nghiệm tìm máu tiềm ẩn trong phân: FOB test (Faecal occult

blood): là một xét nghiệm sàng lọc có giá trị trong phòng chống ung thư đại
trực tràng. Tuy nhiên, độ nhạy của xét nghiệm chỉ đạt 55% [17], [19], [20].
 Giải phẫu bệnh: giúp chẩn đoán xác định thể mô bệnh học của khối u.


Các xét nghiệm sinh học phân tử


11

- Xét nghiệm đột biến gen RAS: RAS danh từ chỉ một nhóm gen có
nguồn gốc từ virus gây ung thư mô liên kết ở chuột (Rat Sarcoma Virus). Đầu
tiên, người ta xác định được hai loại RAS là H-RAS (có nguồn gốc từ virus
Harvey sarcoma virus) và K-RAS (có nguồn gốc từ Kirsten sarcoma virus).
Trong UTĐTT người ta thấy có khoảng 30% - 50% số bệnh nhân có đột biến
gen KRAS.
- NRAS xuất hiện khoảng 6% trong các trường hợp ung thư đại trực

Coller đã cải tiến sửa đổi phân loại giai đoạn Dukes:
- Giai đoạn A: u giới hạn ở niêm mạc, chưa di căn hạch.
- Giai đoạn B1: u xâm lấn, giới hạn ở lớp cơ, chưa di căn hạch.
- Giai đoạn B2: u xâm lấn qua lớp cơ, chưa di căn hạch.
- Giai đoạn C1: u chưa xâm lấn hết thành của đại trực tràng nhưng có
di căn hạch.
- Giai đoạn C2: u đã xâm lấn qua thành đại trực tràng và có di căn hạch.
Phân loại Astler và Coller giúp nhiều cho đánh giá tiên lượng so với
phân loại Dukes cổ điển, phân loại Astler và Coller chi tiết hơn và hoàn thiện
hơn, được nhiều nước ứng dụng vào điều trị UTĐTT.
 Phân loại giai đoạn theo TMN của UICC và AJCC bản 8 phát hành
năm 2018 [22], [23].
T: U nguyên phát (không thay đổi so với UICC và AJCC 2010)
Tx: không thể đánh giá được u nguyên phát.
T0 : không có biểu hiện u nguyên phát.
Tis : ung thư biểu mô tại chỗ.
T1 : u xâm lấn lớp dưới niêm mạc.
T2 : u xâm lấn lớp cơ.
T3: u xâm lấn qua lớp cơ đến lớp dưới thanh mạc hoặc vùng mô
quanh đại trực tràng không có phúc mạc bao phủ.
T4a: u xâm lấn qua thanh mạc.
T4b: u xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các cơ quan hoặc cấu trúc
xung quanh.
N: hạch bạch huyết vùng.
Nx : không thể đánh giá được di căn hạch vùng.
N0 : không có di căn hạch vùng.
N1 : di căn 1 - 3 hạch vùng.
N1a : di căn 1 hạch vùng.