BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THÀNH TRUNG

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG
PHÁC ĐỒ mFOLFOX6 ĐIỀU TRỊ UNG
THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI BỆNH VIỆN
HỮU NGHỊ
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THÀNH TRUNG

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG
PHÁC ĐỒ mFOLFOX6 ĐIỀU TRỊ UNG
THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI BỆNH VIỆN
HỮU NGHỊ

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC



MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………………………………………1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN .................................................................................... 3
1.1. Tổng quan về bệnh ung thư đại trực tràng ....................................................... 3
1.1.1. Dịch tễ ung thư đại trực tràng ........................................................................... 3
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh và những yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh ................. 4
1.1.3. Chẩn đoán ......................................................................................................... 6
1.1.4. Các giai đoạn bệnh ........................................................................................... 8
1.2. Điều trị ung thư đại trực tràng ........................................................................ 10
1.2.1. Nguyên tắc chung ........................................................................................... 10
1.2.2. Phẫu thuật ....................................................................................................... 11
1.2.3. Xạ trị ............................................................................................................... 11
1.2.4. Hóa trị ............................................................................................................. 11
1.3. Tổng quan về phác đồ mFOLFOX6 ................................................................ 14
1.3.1. Vị trí của phác đồ mFOLFOX6 trong điều trị ung thư đại trực tràng ............ 15
1.3.2. Phác đồ mFOLFOX6 ...................................................................................... 16
1.3.3. Các tác dụng không mong muốn liên quan đến phác đồ mFOLFOX6 .......... 16
1.3.4. Thuốc điều trị hỗ trợ trong phác đồ mFOLFOX6 .......................................... 18
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 20
2.1. Đối tượng nghiên cứu ...................................................................................... 20
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ....................................................................................... 20
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ .......................................................................................... 20
2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................ 20
2.2.1. Quy trình thu thập thông tin ........................................................................... 20

3.2.4. Phân tích tính hợp lý về sử dụng các thuốc hỗ trợ ......................................... 44
3.2.5. Phân tích tính hợp lí về xử trí ADE ................................................................ 45
3.2.6. Chống chỉ định và tương tác thuốc ................................................................. 47


CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ...................................................................................... 48
4.1. Đặc điểm của bệnh nhân và đặc điểm sử dụng thuốc điều trị ung thư đại trực
tràng trên phác đồ mFOLFOX6 tại bệnh viện Hữu Nghị ..................................... 48
4.1.1. Đặc điểm tuổi giới, phân loại bệnh nhân ........................................................ 48
4.1.2. Khảo sát ADE trong quá trình hóa trị............................................................. 49
4.1.3. Đặc điểm sử dụng thuốc ................................................................................. 50
4.2. Phân tích về việc sử dụng phác đồ mFOLFOX6 ............................................ 51
4.2.1. Phân tích về chế độ liều .................................................................................. 51
4.2.2. Phân tích về thứ tự truyền.............................................................................. 54
4.2.3. Phân tích về cách dùng ................................................................................... 54
4.2.4. Phân tích về việc sử dụng các thuốc hỗ trợ .................................................... 55
4.2.5. Phân tích về xử trí ADE ................................................................................. 57
4.2.6. Phân tích về chống chỉ định và tương tác thuốc ............................................. 57
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ………………………………………………….55
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
UT

Ung Thư

UTTT



Tác dụng không mong muốn
Mạng lưới ung thư quốc gia Mỹ - National Comprehensive
Cancer Network

NSW-EIVQ
BSA

Viện ung thư New South Wale - Úc
Diện tích da

KRAS

Kristen Rat Sacorna

BRAF

Threonine kinase B-raf

PI3KA

Phosphatidylinossitol-3-kinase

CEA

Carcino- Embryonic Antigen

ACA

Advanced colorectal adenoma

DANH MỤC HÌNH
Hình 3.1. Tổng kết các chu kỳ điều trị hóa chất theo dõi được ................................ 35
Hình 3.2. Tổng kết 10 ADE có tỷ lệ gặp trên số đợt điều trị nhiều nhất.................. 36


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại trực tràng là bệnh thường gặp và có xu hướng tăng lên ở
các nước đang phát triển, tỷ lệ đứng thứ 2 sau ung thư phổi. Tại Mỹ, đây là
loại ung thư phổ biến thứ 3 và là nguyên nhân đứng hàng thứ 3 gây tử vong
do ung thư ở cả nam và nữ giới. Năm 2018, theo hiệp hội ung thư Mỹ
(American Cancer Society) có khoảng 140.250 người mới mắc ung thư đại
trực tràng và 50.630 người chết vì loại ung thư này.Tại Việt Nam, ung thư đại
trực tràng là loại ung thư phổ biến thứ 4 ở cả 2 giới, mỗi năm có khoảng
7,367 bệnh nhân mới mắc, 4,131 bệnh nhân tử vong do UTĐTT. [5],[13]
Điều trị UTĐTT đặc biệt khi còn ở giai đoạn sớm thì việc phẫu thuật là
chủ yếu. Ngoài ra phẫu thuật cũng chiếm vai trò quan trọng trong việc điều trị
UTĐTT giai đoạn muộn giúp làm giảm thể tích khối u, lấy bỏ di căn, chống
chảy máu, và đảm bảo lưu thông trên tiêu hóa, tuy nhiên dù bệnh nhân được
phẫu thuật triệt căn vẫn có nhiều nguy cơ tái phát [14].Để ngăn chặn tái phát,
di căn xa, cần có phương pháp điều trị toàn thân, hóa trị liệu đã giúp giải
quyết được vấn đề này. Những năm gần đây phác đồ mFOLFOX6 được
khuyến nghị như là một phác đồ ưu tiên trong việc điều trị UTĐTT giai đoạn
III và mang lại cơ hội sống cho nhiều bệnh nhân ở giai đoạn này. [31]
Bệnh viện Hữu nghị là Bệnh viện đa khoa hạng 1 có trách nhiệm chăm
sóc sức khỏe cho các cán bộ trung, cao cấp của Đảng và Nhà nước. Trong
những năm gần đây, việc điều trị ung thư đang được Bệnh viện rất quan tâm,
tỉ lệ ung thư đại trực tràng đang được điều trị ở đây là khá cao. Bên cạnh đó
để đáp ứng nhiệm vụ chăm sóc sức khỏe cho nhân dân nên khoa Dược Bệnh
viện Hữu Nghị cũng đã thành lập Phòng pha chế thuốc điều trị ung thư tập
trung vào tháng 5/2013.

2012 [35]. Tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng do CDC (Centers for Desease
Control and Prevention) năm 2011 là 40,0 trên 100,000 người [25]. Ngoài ra,
tỷ lệ tử vong do ung thư đại trực tràng đã giảm gần 35% từ năm 1990 đến
năm 2007 [34] và hiện tại đang giảm khoảng 50% so với tỉ lệ tử vong cao
nhất [35]. Những cải thiện về tỷ lệ và tử vong do ung thư đại trực tràng được
cho là kết quả của việc phòng ngừa ung thư và chẩn đoán sớm bằng phương
pháp điều trị và sàng lọc.
Mặc dù có sự cải thiện đáng kể về tỷ lệ mắc bệnh ung thư đại trực
tràng, nghiên cứu hồi cứu của SEER cho thấy tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng
ở bệnh nhân dưới 50 tuổi đã tăng lên [21]. Các nghiên cứu cho thấy rằng tỷ lệ
mắc bệnh ung thư đại tràng và ung thư trực tràng sẽ tăng 90,0% và 124,2%
đối với bệnh nhân dưới 50 tuổi vào năm 2030.
1.1.1.2. Dịch tễ bệnh Ung thư đại trực tràng tại Việt Nam
Theo thống kê của bệnh viện K Hà Nội, tỷ lệ mắc bệnh UTĐTT năm
1992 là 5,1/100.000 dân, năm 1994 là 7,5/100.000 dân và đến năm 2003 tại

3


khu vực Hà Nội là 12,9/100.000 dân [5]. Năm 2010, tỷ lệ mắc mới ở Việt
Nam là 22,1/100.000 dân, ở nữ là 17,5/100.000 dân [3].
Theo số liệu công bố của tổ chức Nghiên cứu ung thư Quốc tế, ở Việt
Nam mỗi năm có khoảng 7.367 bệnh nhân mới mắc, 4.131 bệnh nhân tử vong
do UTĐTT[11]. Tỷ lệ mắc và tử vong đứng vị trí thứ 4 ở cả nam và nữ ( sau
ung thư phế quản phổi, ung thư dạ dày và ung thư gan ở nam, sau ung thư vú,
ung thư dạ dày và ung thư phế quản phổi ở nữ) và có xu hướng tăng nhanh.
[6], [9], [10]
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh và những yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh
1.1.2.1. Sự hoạt hóa của các con đường sinh ung thư
+ Các gen KRAS và BRAF ( Kristen Rat Sacorna viral oncogene homolog và

xâm lấn rộng và di căn xa. [2], [9]
+ Gen K-ras là một trong những gen sinh ung thư được tìm thấy trong
gần 60% UTĐTT tái phát[16]. Sự hoạt hóa gen K-ras được coi là một trong
những nguyên nhân thường xuyên nhất, sớm nhất và có thể rất quan trọng
trong UTĐTT. Các gen kháng UTĐTT gồm: gen APC, gen DCC, gen
P53…[7], [9]
Trên 10% UTĐTT có liên quan đến yếu tố di truyền gồm các loại
+ Đa polyp có tính gia đình (FAP: Faminial Adenomatous Polypossis):
liên quan đến đột biến gen APC [2], [3], [14]
+ UTĐTT không do polyp ( HNPCC: Hereditary Nonpohposis
Colorecal).
- Ngoài ra còn có hội chứng đa polyp ở người trẻ (FJP), Lynch, Gardner,
Turcot, Peutz-Jegher[15], bệnh Cowden, Hội chứng Ruvalcaba-MyhreSmith…[1].
- Yếu tố môi trường
+ Chế độ ăn uống mất cân đối: giàu chất béo, thịt động vật, ít chất xơ,
vitamin, các vi chất dinh dưỡng sẽ tăng nguy cơ UTĐTT, do tăng tiết acid
mật, các chất làm ức chế quá trình biệt hóa tế bào niêm mạc ruột, đồng thời

5


làm giảm tác dụng của chất xơ trong việc gắn, cố định, bài tiết các chất gây
ung thư ra ngoài theo phân [3], [4], [14]
+ Thuốc lá, rượu: là nguyên nhân làm tăng nguy cơ UTĐTT. [18]
+ Yếu tố nguy cơ khác: bệnh viêm đường ruột, bệnh viêm đại trực
tràng chảy máu, bệnh Crohn, tiền sử gia đình…[3], [14], [15]
1.1.3. Chẩn đoán
1.1.3.1. Đặc điểm lâm sàng
- Triệu chứng cơ năng: Triệu chứng xuất hiện đầu tiên là đại tiện phân có máu
hoặc nhày máu. Biểu hiện khác là chảy máu hậu môn, máu chảy ra hậu môn

- Nội soi đại tràng. [3], [29]
1.1.3.3. Chẩn đoán bằng hình ảnh
- Chụp đại tràng có thuốc cản quang: hình ảnh hẹp lòng đại trực tràng,
giãn quai ruột trên u.
- Chụp CT- scaner hoặc cộng hưởng từ (MRI) bụng: đánh giá u đại trực
tràng, sự xâm lấn xung quanh, phát hiện di căn hạch và các cơ quan khác
trong ổ bụng.
- Siêu âm ổ bụng giúp phát hiện u đại tràng, tổn thương di căn gan, di
căn hạch.
- Chụp PET, PET/CT: quét toàn thân giúp phát hiện sớm, chính xác u
nguyên phát và di căn hạch, di căn các tạng trong ổ bụng, di căn xương cũng
như các nơi khác trong toàn cơ thể. [3], [14]
1.1.3.4. Chất chỉ điểm khối u
- CEA (Carcino- Embryonic Antigen) : là kháng nguyên ung thư biểu
mô phôi, một trong những chất chỉ điểm chính của UTĐTT. Trong UTĐTT
có sự tương quan giữa tỷ lệ CEA và giai đoạn bệnh.
- CEA có giá trị đánh giá hiệu quả điều trị bệnh. Điều trị bệnh có kết
quả khi CEA trở về bình thường sau 6 tuần.Ứng dụng lớn nhất của CEA là để

7


theo dõi tái phát, di căn sau điều trị, tỷ lệ CEA tăng cao biểu hiện bệnh tái
phát hoặc di căn.
- Tuy nhiên, CEA cũng tăng trong một số trường hợp khác (bệnh lý gan
mật tụy, hút thuốc lá…). Nhưng ngay cả khi ít có giá trị chẩn đoán, CEA cũng
nên được xét nghiệm cho tất cả các bệnh nhân bị UTĐTT, để làm cơ sở cho
việc theo dõi và đánh giá tiên lượng sau này. [1]
1.1.4. Các giai đoạn bệnh
Hiện nay sử dụng 2 hệ thống phân loại chính là: Phân loại Dukes và hệ thống

T2: U xâm lấn lớp cơ.
T3: Khối U xâm lấn qua lớp cơ tới thanh mạc.
T4: U xâm lấn qua thanh mạc tới tổ chức xung quanh đại trực tràng.
T4a: U xâm lấn xuyên qua phúc mạng tạng.
T4b: U xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các tổ chức, tạng lân cận.
N: Hạch vùng.
N0: Chưa di căn hạch vùng.
N1: Di căn 1-3 hạch vùng.
N1a: Di căn 1 hạch.
N1b: Di căn 2-3 hạch.
N1c: Chất lắng đọng của u ở lớp dưới thanh mạc, mạc treo ruột,
mô quanh đại trực tràng ( không phải phúc mạc) mà không có di căn hạch
vùng.
N2: Di căn từ 4 hạch vùng trở lên.
N2a: Di căn 4-6 hạch vùng.
N2b: Di căn từ 7 hạch vùng trở lên.
M: Di căn xa:
M0: Chưa di căn.
M1: Có di căn xa:
M1a: Di căn 1 cơ quan hoặc 1 vị trí.

9


M1b: Di căn hơn 1 cơ quan hoặc hơn 1 vị trí hoặc di căn phúc mạc
Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn bệnh NCCN [14], [38], [40]
Giai Đoạn

T



A

T2

N0

M0

A

B1

2A

T3

N0

M0

B

B2

2B

T4a

N0


T1

N2a

M0

C

C1

T3-4a

N1/N1c

M0

C

C2

T2-3

N2a

M0

C

C1/C2


T4b

N1-2

M0

C

C3

4A

T bất kỳ

N bất kỳ

M1a

-

-

4B

T bất kỳ

N bất kỳ

M1b

phát, UT có di căn, vẫn có thể chỉ định mổ triệt căn [3], [5], [14]
1.2.3. Xạ trị
- Được chỉ định trong các trường hợp UT trực tràng giữa và đoạn thấp,
khi tổn thương chiếm trên ½ chu vi hoặc dính và xâm lấn tổ chức xung quanh.
- Xạ trị gồm: xạ trị triệt căn và xạ trị giảm nhẹ. [9], [14]
+ Xạ trị triệt căn:
• Xạ trị tiền phẫu giúp thu nhỏ kích thước khối u, làm tổn thương khu trú lại,
giảm mức độ xâm lấn, giảm giai đoạn bệnh từ đó giúp phẫu thuật thuận lợi
hơn. [14]
• Xạ trị hậu phẫu: diệt những tế bào ung thư còn sót.
• Hóa xạ trị triệt căn: áp dụng cho UTĐTT không mổ được hoặc có chống chỉ
định mổ.
+ Xạ trị tạm thời: giảm đau,chống chảy máu, chống chèn ép. [9]
1.2.4. Hóa trị
1.2.4.1. Hóa trị trong UTĐTT
Hóa trị trong điều trị UTĐTT với mục đích:
- Điều trị bổ trợ: áp dụng cho UT đại tràng giai đoạn II có nguy cơ cao
với T3, T4 sau khi đã phẫu thuật triệt căn.

11


- Điều trị triệu chứng: áp dụng cho bệnh nhân không còn khả năng phẫu
thuật triệt căn, mục đích làm giảm nhẹ triệu chứng, giảm đau, chống chèn ép,
chảy máu…
- Điều trị tại chỗ (truyền hóa trị tĩnh mạch cửa): can thiệp tại chỗ để
điều trị di căn gan. [14]
1.2.4.2. Lựa chọn phác đồ tiêu chuẩn theo guideline của NCCN năm 2017 [30]
Bảng 1.2. Phác đồ tiêu chuẩn theo guideline của NCCN
Giai đoạn bệnh –

mỗi 6 tháng trong vòng 5 năm.

- Giai đoạn T3, N0, M0 ( có nguy cơ - Theo dõi CEA mỗi 3-6 tháng trong vòng 2
tái phát cao hoặc T4, N0, M0): năm, sau đó mỗi 6 tháng trong vòng 5 năm.
Capecitabin
FOLFOX

hoặc
hoặc

5-FU

CAPEOX

FLOX

hoặc - CT ngực/bụng/xương chậu hàng năm
hoặc trong vòng 5 năm với bệnh nhân có nguy cơ
tái phát cao.

Giai đoạn T bất kỳ, N1-2, M0: - Soi đại tràng trong 1 năm nếu không có soi
FOLFOX hoặc CAPEOX có thể bao đại tràng tiền phẫu thuật, soi trong 3-6 tháng
gồm FOLOX hoặc capecitabin hoặc nếu có ACA (lặp lại trong 1 năm), nếu
5-FU/ leucovorin

không có ACA ( lặp lại trong 3 năm, sau đó
là mỗi 5 năm).
- PET-CT không được khuyến cáo làm định
kỳ.



- CT/ngực/bụng/ xương chậu mỗi 3-6

dùng phác đồ hóa trị trong 2 -3 tháng :

tháng trong 2 năm, sau đó mỗi 6-12 tháng

FOLFOX ( ưu tiên ) hoặc CAPEOX (

trong 5 năm.

ưu tiên) hoặc FOLFIRI

- Soi đại tràng trong 1 năm, nếu không có

- Di căn gan phổi không thể cắt được:

soi đại tràng tiền phẫu thuật:

Phác đồ điều trị ( FOLFIRI hoặc

Nếu có ACA (lặp lại trong 1 năm),nếu

FOLFOX hoăc CAPEOX ±

không có ACA (lặp lại trong 3 năm, sau

bevacizumab hoặc FOLFIRI hoặc

đó mỗi 5 năm)

hoặc Capecitabin ± bevacizumab.
+ Điều trị sau giai đoạn đầu tiên:
FOLFIRI± bevacizumab hoặc FOLFIRI
± ziv-aflibercept hoặc Irinotecan ±
bevacizumab hoặc Irinotecan ± zivaflibercept hoặc FOLFIRI +(cetuximab
hoặc panitumumab) hoặc (Cetuximab
hoặc panitumumab) + Irinotecan.
+ Điều trị sau giai đoạn thứ 2:
cetuximab hoặc panitumumab) +
irinotecan hoặc regorafenib (nếu BN
không dung nạp sự kết hợp trên).
+ Điều trị sau giai đoạn thứ 3:
regorafenib.

Ghi chú :
* ACA : Advanced colorectal adenoma: Mô tả polyp ĐTT có dường kính
lớn hơn 1 cm và/ hoặc thành phần có lông nhung và/hoặc loạn sản nặng[17]
1.3. Tổng quan về phác đồ mFOLFOX6

14


1.3.1. Vị trí của phác đồ mFOLFOX6 trong điều trị ung thƣ đại trực
tràng
- Phác đồ FOLFOX là một phác đồ điều trị UTĐTT bao gồm các thuốc:
Oxaliplatin,5_FU, Leucovorin. Phác đồ này có nhiều chế độ khác nhau về liều
lượng và thời gian dùng thuốc ( FOLFOX4, FOLFOX6, mFOLFOX6,
FOLFOX7, mFOLFOX7). Tuy nhiên phác đồ mFOLFOX6 được ưu tiên như
là một phác đồ đầu tay trong điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn III do
một số nghiên cứu sau:

giảm liều của Oxaliplatin từ 100mg/m2 xuống 85mg/ m2 vẫn giữ được hiệu
quả điều trị mà lại giảm được độc tính trên thần kinh [33], còn với liều của
Leucovorin giảm liều từ 200mg/ m2 xuống 50mg có hiệu quả điều trị tương tự,
nhưng chi phí tài chính thấp hơn và ít cần phải nhập viện để quản lý độc tính
hóa trị liệu. [22]. Hơn nữa việc dùng phác đồ mFOLFOX6 lại tránh được việc
dùng 5_FU (bolus) 2 ngày mà phác đồ FOLFOX 4 đang được sử dụng.
1.3.2. Phác đồ mFOLFOX6
- Oxaliplatin (85mg/m²) truyền tĩnh mạch trong 2 giờ, ngày 1(Pha trong 250
ml- 500 ml Glucose 5%)
- Leucovorin (400mg/m²) truyền tĩnh mạch trong 2 giờ ngày 1
Oxaliplatin và Leucovorin được truyền song song trong 2h, ngày 1
- 5FU (400mg/m²) tiêm bolus và sau đó truyền tĩnh mạch liên tục 1200
mg/m²/ngày x 2 ngày ( tổng cộng 2400 mg/m² truyền tĩnh mạch trong 46-48
giờ).
Lặp lại 2 tuần một lần.
1.3.3. Các tác dụng không mong muốn liên quan đến phác đồ
mFOLFOX6
-Những TDKMM xuất hiện ngay lúc điều trị hoặc ngay trong ngày đầu tiên
+ Phản ứng quá mẫn

16