1

1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư biểu mô đường mật (UTBMĐM) trong gan là u ác tính trong
gan biệt hóa theo hướng biểu mô đường mật. Nó có thể phát sinh từ bất cứ vị
trí nào của đường mật trong gan, từ những ống gan và những nhánh chính đến
những ống mật nhỏ nhất và các tiểu quản mật [1].
UTBMĐM trong gan (UTBMĐMTG) đứng thứ 2 và chiếm 5-15% các
ung thư gan nguyên phát [1]. Mặc dù chỉ chiếm một tỷ lệ nhỏ so với ung thư
biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) nhưng UTBMĐMTG lại có xu hướng gia
tăng nhanh trong những năm gần đây [2].
Dịch tễ học của UTBMĐMTG có liên quan chặt chẽ tới yếu tố địa lý, tỷ
lệ mắc bệnh cao nhất ở châu Á, đặc biệt là vùng Đông Nam Á (trong đó có
Việt Nam), do lối sống và mô hình bệnh tật.
UTBMĐMTG có tiên lượng tồi, chủ yếu là do sự phát triển thầm lặng
của bệnh và kể cả khi bệnh có triệu chứng thì những triệu chứng này cũng
không đặc hiệu. Chính điều này đã dẫn tới hậu quả đa số bệnh nhân khi phát
hiện bệnh thì khối u đã di căn và không có chỉ định mổ nữa, khiến tỷ lệ sống
sau 5 năm và chất lượng sống của bệnh nhân giảm sút rất nhiều.
Chẩn đoán UTBMĐMTG rất khó nếu chỉ dựa vào các triệu chứng lâm
sàng do các triệu chứng đều không đặc hiệu. Vì vậy, các phương pháp chẩn
đoán hình ảnh được sử dụng để định hướng chẩn đoán bệnh. Mô bệnh học
được coi là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định bệnh. Các kỹ thuật hóa mô
miễn dịch (HMMD) và sinh học phân tử có giá trị nhất định trong việc chẩn
đoán xác định và chẩn đoán phân biệt UTBMĐMTG.
Phẫu thuật vẫn được coi là lựa chọn điều trị hàng đầu cho những trường
hợp giai đoạn sớm. Đối với những trường hợp không có khả năng phẫu thuật
nữa, các biện pháp điều trị tại chỗ được đặt ra.


2


4

b) Ngoài gan
- Ống gan trái và ống gan phải thoát ra ở cửa gan và hợp thành ống gan
chung.
- Ống gan chung đổi tên thành ống mật chủ khi ống túi mật hợp nhất với
ống gan chung.
- Ống mật chủ là đường dẫn mật cuối cùng đổ vào tá tràng [5].
2.1.2.

Mô học

a) Trong gan
- Vi quản mật: ống nhỏ, thành là màng bào tương của các tế bào gan với
các nhung mao của chúng.
- Ống trung gian Hering: tiếp nối với một vi quản mật, lòng được lợp bởi
một lớp biểu mô vuông thấp.
- Ống quanh tiểu thùy: thành ống lợp bởi biểu mô vuông. Các ống quanh
tiểu thùy đi đến khoang Kiernan mở vào một ống gian tiểu thùy.
- Ống gian tiểu thùy: Kích thước 50-500 . Thành ống lợp bởi lớp niêm
mạc gồm biểu mô phủ trụ đơn và lớp đệm chứa nhiều mao mạch; bao ngoài là
lớp áo xơ có nhiều sợi cơ trơn hướng vòng.
b) Ngoài gan
Thành của các đường dẫn mật ngoài gan có ba tầng áo:
- Tầng niêm mạc: biểu mô trụ đơn gồm tế bào mâm khía và tế bào hình
đài tiết nhày.
- Tầng xơ (hay xơ-cơ):
 Ở ống gan: ngoài tầng niêm mạc là tầng xơ.
 Ở ống mật chủ: ngoài tầng niêm mạc là tầng xơ-cơ, gồm hai lớp cơ

nổi trội hơn nữ một chút và tỷ lệ nam/nữ là 1.2-1.5 [9].
Tuổi mắc bệnh cao nhất từ 55 tới 75 tuổi [10]. Hơn 74% người mắc bệnh
có độ tuổi từ 65 tuổi trở lên [8].
2.2.2.

Tỷ lệ mắc ung thư biểu mô đường mật trong gan tại

Việt Nam
Chưa có một nghiên cứu có tính quốc gia về UTBMĐMTG.


6

Trần Bảo Long, Trịnh Quốc Đạt đã báo cáo 60 bệnh nhân được phẫu
thuật cắt gan do UTBMĐMTG tại bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức trong vòng
10 năm (từ 6/1999 đến 6/2009), có kết quả GPB; tuổi mắc trung bình của
bệnh nhân là 52,5±12,7 ( thấp nhất: 16 tuổi, cao nhất: 75 tuổi) và tỷ lệ
nam/nữ: 1,07 [11].
Văn Tần và Hoàng Danh Tấn đã báo cáo trong số 192 ung thư gan
nguyên phát tại bệnh viện Bình Dân, thành phố Hồ Chí Minh (1/1/1998 đến
31/12/2003), có 19 trường hợp UTBMĐMTG, chiếm 9,89%, tỷ lệ nam/nữ =
4/1, cao hơn nhiều so với các nghiên cứu khác [12].
2.2.3.

Một số yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô đường mật

Mặc dù căn nguyên của hầu hết các UTBMĐMTG vẫn còn chưa rõ,
nhưng một số trường hợp liên quan cùng các bệnh gan-mật trước đó và một
số các yếu tố nguy cơ khác. Những nghiên cứu bệnh chứng ở Mỹ đã cho thấy
1 số yếu tố nguy cơ như xơ gan không đặc hiệu, bệnh gan do rượu, nhiễm

UTBMĐMTG có thể phát sinh trong bệnh đa nang xơ (fibropolycystic
disease) của gan bao gồm giãn ống mật trong gan (bệnh Caroli), nang ống mật
chủ, nhiều nang gan hoặc nang gan đơn độc và xơ hóa gan bẩm sinh [1].


Nang đường mật


8

Nang đường mật là một bất thường bẩm sinh hiếm gặp. Các nang đường
mật có thể gặp ở đường mật ngoài gan, trong gan hoặc cả hai [13], [14].
Nang đường mật được phân loại dựa vào các yếu tố: vị trí (trong hay
ngoài gan), kích thước (một phần hay hoàn toàn) và hình dáng (hình nang
tròn, hình túi hay hình thoi). Phân loại của Todani, được xem là phân loại tiêu
chuẩn, chia nang đường mật thành năm thể [15]: thể thứ 1 (type 1 - nang
đường mật ngoài gan đơn độc) và thể thứ 4 ( type 4 - nang đường mật trong
và ngoài gan) có tỷ lệ mắc UTBMĐM cao hơn [11].

Hình 2.2. Phân loại Todani về nang đường mật.
Nguy cơ mắc UTBMĐM ở bệnh nhân có nang đường mật cao gấp 20-30
lần (có thể tới 120 lần) so với quần thể nói chung và UTBMĐM ở bệnh nhân
có nang đường mật sớm hơn so với quần thể khoảng 20 năm [15].
Nguy cơ mắc UTBMĐM giảm đi khi cắt hết nang. Tuy nhiên, những
bệnh nhân này vẫn có nguy cơ phát triển u đường mật cao hơn so với quần thể
nói chung [13].


9


và ống gan trái trở lên. Sỏi trong gan là yếu tố nguy cơ độc lập nguyên phát
của UTBMĐMTG, khoảng 7% bệnh nhân phát triển UTBMĐMTG và 2765% UTBMĐMTG liên quan tới sỏi trong gan. Sỏi trong gan chủ yếu là sỏi
canxi nhưng đôi khi là sỏi cholesterol. Thùy gan chứa sỏi đôi khi bị teo. Ống
mật chứa sỏi có quá sản của biểu mô lót và có thể nghịch sản [1].
Sỏi trong gan thường được thấy ở Đông Nam Á (Đài Loan có tỷ lệ sỏi
trong gan lên tới 20%) và hiếm thấy ở phương Tây (1-2%) [13]. Sự song hành
giữa sỏi trong gan và UTBMĐM đã được chứng minh. Tỷ lệ bệnh nhân mắc
đồng thời sỏi trong gan và UTBMĐMTG ước tính 5-13% [20].
Tại Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Quang Nghĩa và cộng sự (2005)
cho thấy rằng có 28,6% bệnh nhân UTBMĐM có kèm theo sỏi mật và 31,7%
bệnh nhân có tiền sử sỏi mật [21].


11

Ảnh 2.4. Sỏi đường mật trong gan (mũi tên) ở bệnh nhân UTBMĐMTG [1].
c) Hóa chất
Một chất gây ung thư hiện nay đã bị cấm là Thorotrast. Thorotrast là một
chất cản quang được dùng trong giai đoạn 1930 đến 1960. Thorotrast đã được
chứng minh liên quan tới sự gia tăng tỷ lệ mắc ung thư đường mật. Thời gian
từ khi dùng Thorotrast tới khi phát hiện khối u là 16-45 năm. Ví dụ kinh điển
nhất về tác hại của Thorotrast là Nhật Bản trong thế chiến thứ 2. Tỷ lệ mắc
UTBMĐM của 241 bệnh nhân phơi nhiễm với Thorotrast tăng gấp 300 lần so
với người không bị phơi nhiễm [13]. Có hai nghiên cứu riêng biệt đã chỉ ra sự
liên

quan

giữa


nghiên cứu của Văn Tần và Hoàng Danh Tấn là 5,26% [12].
- Béo phì và rối loạn chuyển hóa.
 Béo phì: Mặc dù đã có một số nghiên cứu về mối quan hệ giữa béo phì
và UTBMĐM, tuy nhiên các nghiên cứu cho kết quả đối lập nhau và không
khẳng định được mối liên quan giữa béo phì và ung thư đường mật [23].
 Rối loạn chuyển hóa: bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu đã được
chứng minh liên quan rõ ràng tới sự phát triển của các bệnh gan mạn tính và
xơ gan. Một nghiên cứu đã cho thấy nguy cơ mắc UTBMĐMTG ở bệnh nhân
đái tháo đường cao hơn người không bệnh 1,74-2,07 lần [2].
2.3.

MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN UNG THƯ

BIỂU MÔ ĐƯỜNG MẬT TRONG GAN
2.3.1.

Lâm sàng

UTBMĐMTG thường được chẩn đoán khi bệnh đã ở giai đoạn muộn,
không còn khả năng phẫu thuật và đã di căn [24]. Trên lâm sàng,
UTBMĐMTG thường có các triệu chứng không đặc hiệu [25], [26]:


13

- Mệt mỏi.
- Giảm cân.
- Đau hạ sườn phải.
- Vã mồ hôi đêm: thường gặp trong giai đoạn sớm.
- Sốt: hiếm gặp.

mạch, thải thuốc từ từ thì tĩnh mạch và thì chậm (Ảnh 2.6). Tới 81% các
trường hợp UTBMĐMTG có hình ảnh tăng ngấm thuốc từ thì động mạch tới
thì tĩnh mạch và đặc biệt là thì muộn (Ảnh 2.6). Điều này có thể giải thích do
sự xơ hóa dẫn đến sự ngấm thuốc chậm trong thì động mạch nhưng lại giữ
thuốc lâu trong thì tĩnh mạch và thì muộn. Tuy nhiên, có một số khối
UTBMĐMTG nhỏ ngấm thuốc nhanh thì động mạch và có thể bị chẩn đoán
nhầm là UTBMTBG [23].
Nhìn chung, chụp CLVT vẫn là một phương pháp đơn giản và hiệu quả
để định hướng chẩn đoán UTĐMTG.


15

A

B

C

D

E
Ảnh 2.6. Hình ảnh UTBMĐMTG trên phim chụp CLVT. (A): Khối giảm tỷ
trọng, bờ không đều ở thì chưa tiêm. (B): Bắt thuốc chậm thì động mạch.
(C), (D): Thải thuốc chậm thì tĩnh mạch và thì muộn. (E): UTBMTBG bắt
thuốc nhanh thì động mạch [9].

c) Chụp cộng hưởng từ (MRI)



Các khối UTBMĐMTG ≥ 1 cm có thể được phát hiện trên hình ảnh chụp
của PET với độ nhạy 85- 95% [27]. Để khắc phục khuyết điểm về thời gian
và không gian trên hình ảnh PET, người ta kết hợp PET với chụp CLVT hoặc
MRI. Đã có 23 nghiên cứu trên 1232 người cho thấy PET/CLVT có độ nhạy
95% và đặc hiệu 83% trong chẩn đoán UTBMĐMTG [28].
2.3.3.

Các chất chỉ điểm khối u

- CA 19-9 và CEA
Chất chỉ điểm UTBMĐMTG thường được dùng nhiều nhất trên lâm sàng
là CA 19-9 và CEA. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng nồng độ CA19-9 và CEA
trong máu của bệnh nhân UTBMĐMTG cao hơn so với người bình thường một
cách rõ ràng [31]. Độ nhạy và độ đặc hiệu của CA19-9 và CEA trong chẩn
đoán UTBMĐMTG lần lượt là 33%-84%/ 50%-87,8% và 38%-93%/67%-98%
[32]. Tuy nhiên, nồng độ CA19-9 có thể bình thường ở những bệnh nhân có
khối u khu trú và tăng cao trong các bệnh lành tính ở đường mật [33].
- CYFRA 21-1
Có khá nhiều nghiên cứu chỉ ra mối quan hệ giữa nồng độ CYFRA 21-1
và UTBMĐMTG. Tuy nhiên độ nhạy và độ đặc hiệu của marker này phụ
thuộc vào nồng độ [32]. Với nồng độ tiêu chuẩn ≤ 1,5ng/ml, CYFRA 21-1 có
độ nhạy là 56% và độ đặc hiệu là 88%. Trong khi, nếu nồng độ tiêu chuẩn là ≤
3ng/ml, CYFRA 21-1 có độ nhạy là 30% và độ đặc hiệu là 97%. So sánh với
CA 19-9, CYFRA 21-1 (≤ 3ng/ml) đơn độc có thể coi là một chất chỉ điểm
khối u. Sự kết hợp CYFRA 21-1 (≤ 3ng/ml) và CA 19-9 (≤ 37 U/ml) có độ
nhạy là 45% và độ đặc hiệu lên tới 96% [34].


18


19

Ảnh 2.8. Tế bào học của UTBMĐMTG qua chọc hút kim nhỏ: Tế bào có
nhân lớn to nhỏ không đều [1].

Ảnh 2.9. Tế bào học UTBMĐMTG qua chọc hút kim nhỏ: UTBMT biệt
hóa rõ: các tế bào khá đơn dạng và đồng đều khó phân biệt với u tuyến
lành[1].


20

2.4.

MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH CỦA UNG

THƯ BIỂU MÔ ĐƯỜNG MẬT TRONG GAN
Theo Phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) năm 2010,
UTBMĐMTG gồm:
- Ung thư biểu mô đường mật trong gan.
- Tân sản dạng nhú nội ống kèm ung thư biểu mô lan tràn.
- Tân sản dạng nang nhầy kèm ung thư biểu mô lan tràn [1].
2.4.1.

Đại thể

Ung thư biểu mô đường mật trong gan là những u ác tính xuất phát từ
đường mật của các phân thùy trở lên (sau chỗ phân chia thứ 2 của cây đường
mật) [11]. UTBMĐMTG thường phát sinh ở gan không xơ, có thể chia làm
ba loại: thể khối (Ảnh 2.10), thể thâm nhiễm ống mật (Ảnh 2.11) và thể phát


22

Ảnh 2.11. UTBMĐMTG thể thâm nhiễm ống mật. Mô u thâm nhiễm và
làm hẹp đường mật trong gan (mũi tên) [37].

Ảnh 2.12. UTBMĐMTG thể nội ống [37].


23

Ảnh 2.13. UTBMĐMTG kết hợp thể khối và thể thâm nhiễm ống mật [38]

Ảnh 2.14. UTBMĐMTG: U dạng khối lớn, trung tâm xơ, lõm vào [19].


24

Ảnh 2.15. UTBMĐMTG: mô u chắc, nhiều sẹo xơ [15].
2.4.2.

Vi thể

Hầu hết UTBMĐMTG là ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) với các mức
độ biệt hóa và xơ hóa khác nhau, giống như UTBMT của UTBMĐMNG, rốn
gan hoặc tụy. Không có typ mô bệnh học nào nổi trội ở những trường hợp có
bệnh đường mật từ trước. UTBMĐMTG phát triển ở bệnh nhân xơ gan không
do tổn thương đường mật thường biệt hóa tiểu quản mật, có thể phát triển từ
các tế bào gan nguồn (Hepatic progenitor cells) [1].
Ung thư biểu mô tuyến