BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÊ CHÍ HIẾU

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ HãA TRÞ PH¸C §å
Cã OXALIPLATIN TRONG UNG TH¦ §¹I
TRùC TRµNG DI C¡N T¹I BÖNH VIÖN H÷U
NGHÞ
Chuyên ngành : Ung thư
Mã số

: 60720149

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học
1. PGS.TS. Nguyễn Văn Hiếu
2. TS. Nguyễn Thị Thái Hòa

HÀ NỘI – 2018


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học
và Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi
trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và sự kính trọng đến PGS.TS. Nguyễn Văn
Hiếu, bộ môn Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội – người thầy đã dạy dỗ,

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Tác giả luận văn

Lê Chí Hiếu


DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt
AJCC

Tiếng Anh
Tiếng Việt
American Joint Committee Hiệp hội Ung thư Mỹ
on Cancer
APC
Adenomatous polyposis coli Đột biến dòng tinh trong gen
polyp tuyến.
ASCO
American Society of
Hiệp hội Ung thư học lâm sàng
Clinical Oncology
Mỹ
BN
Bệnh nhân
CEA
Carcinoembryonic antigen Kháng nguyên biểu mô phôi
CLVT/ CT Scan Computerised Tomography Chụp cắt lớp vi tính
CS
Cộng sự
CTCAE



DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC BIỂU ĐỒ


DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư ống tiêu hóa là ung thư rất phổ biến với tỉ lệ mắc mới và tỉ lệ tử
vong cao, là một gánh nặng cho xã hội. Tại Việt Nam hiện nay, tính chung cả
hai giới, tỉ lệ các loại ung thư phổ biến nhất theo thứ tự lần lượt là: ung thư
phổi, ung thư gan, ung thư vú, ung thư dạ dày, ung thư cổ tử cung và ung thư
đại trực tràng [1]. Ung thư đại trực tràng là loại ung thư phổ biến nhưng việc
phát hiện sớm còn khó khăn, có 32,4% trường hợp ung thư đại trực tràng được
phát hiện đã có di căn xa vì vậy kết quả điểu trị ở giai đoạn này rất hạn chế [2].
Với ung thư đại trực tràng có di căn thì các biện pháp điều trị toàn thân
là điều trị chính. Các phác đồ hoá chất điều trị ung thư đại trực tràng đầu tiên
dựa trên hóa chất chính là 5-fluourouracil (5-FU), sau đó được kết hợp với
các hóa chất khác như Oxaliplatin, Irinotecan đã cải thiện kết quả điều trị một
cách có ý nghĩa [3], [4]. Với sự phát triển của khoa học các thuốc điều trị đích
kết hợp với các phác đồ hóa trị giúp cả thiện đáng kể kết quả điều trị [5].
Tuy nhiên giá thành của các loại thuốc nhắm đích phân tử đối với tình
hình kinh tế tại Việt Nam vẫn là một rào cản lớn, cho nên việc điều trị hoá
chất với các phác đồ có 5-FU kết hợp Oxaliplatin vẫn là một chọn lựa phổ
biến trong điều trị ung thư đại trực tràng di căn. Tại Việt Nam, đã có nhiều
trung tâm áp dụng phác đồ hóa chất có chứa Oxaliplatin trong điều trị
UTĐT như: FOLFOX4, FOLFOX6, FOLFOX7, mFOLFOX6, XELOX,

Ở Việt Nam, theo ghi nhận ung thư 6 vùng trong cả nước, UTĐTT mắc
hàng thứ 3 ở nam và thứ 6 ở nữ [1]
Có nhiều yếu tố khác nhau tác động đến quá trình chuyển dạng từ niêm
mạc bình thường trở thành ác tính. Trong đó, môi trường và di truyền là các
yếu tố đóng vai trò quan trọng.
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ
-

Polyp
Nguy cơ ác tính tương quan thuận với kích thước và mức độ dị sản của
polyp. Những polyp nhỏ (1cm và 5-7 lần nếu bệnh
nhân có nhiều polyp. Thời gian tiến triển thành ác tính đối với dị sản nặng là
3,5 năm và tăng sản không điển hình là 11,5 năm. Do đó, tất cả các polyp mới
phát hiện nên được lấy trọn và theo dõi liên tục nhằm phát hiện những polyp
còn sót hoặc mới hình thành.

-

Chế độ ăn
Các chế độ ăn giàu chất béo, nhiều năng lượng, ít chất xơ dường như làm
tăng nguy cơ mắc bệnh. Việc bổ sung calci và sử dụng thường xuyên aspirin
có thể làm giảm khả năng xuất hiện polyp và UTĐTT. Các vitamin A, C, D và
E không ngăn ngừa sự hình thành polyp.

-

Những bệnh lý viêm loét đường ruột
Viêm loét đại tràng: Khoảng 1% bệnh nhân UTĐTT có tiền căn viêm
loét đại tràng mạn tính. Nguy cơ mắc bệnh tỉ lệ nghịch với thời gian khởi phát

của một trong ba gen hMSH2, hMLH1 và hMSH6. Ngoài đại tràng và nội
mạc tử cung, có 4 vị trí ung thư khác cũng thường gặp là dạ dày, buồng trứng,
ruột non, thận và niệu quản. Nguy cơ mắc UTĐT từ 70-90% và nội mạc tử
cung từ 30-60%. Việc xác định các đối tượng có nguy cơ mắc phải hội chứng
này được dựa theo tiêu chuẩn Bethesda cải biên năm 2004 [7].
- Những yếu tố khác
o Nghề nghiệp: tiếp xúc thường xuyên với Amiăng làm tăng tỉ xuất UTĐTT lên
1,5-2 lần. Ngoài ra người ta cũng ghi nhận tỉ lệ mắc bệnh gia tăng ở những
công nhân trong ngành công nghiệp cao su, thuộc da và dệt [7].
1.2. Sinh bệnh học ung thư đại trực tràng
Trong những năm gần đây những nghiên cứu về gen và ung thư đã có
tiến bộ lớn mở ra một hướng chẩn đoán và điều trị mới đầy hứa hẹn.Quá trình


sinh bệnh ung thư liên quan chặt chẽ đến tổn thương 2 nhóm gen: gen sinh
ung thư (oncogenes) và gen kháng ung thư (suppressor). Hai loại gen này
bình thường trong tế bào đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát quá trình
sinh sản tế bào, sự biệt hoá tế bào và quá trình tử vong theo chương trình của
tế bào (apoptosis), nhằm giúp cho sự ổn định sinh học của cơ thể. Trong đó
các gen sinh ung thư, kiểm soát theo hướng tích cực, mã hoá những Protein
truyền những tín hiệu phân bào. Khi các gen này bị tổn thương như bị đột
biến sẽ truyền tín hiệu phân bào sai lạc mà cơ thể không kiểm soát được, dẫn
đến sinh bệnh ung thư. Trái với các gen sinh ung thư, các gen kháng ung thư,
mã hoá cho những Protein kiểm soát phân bào theo hướng ức chế, làm chu kỳ
phân bào bị dừng ở một pha, thường ở pha G 1, các gen kháng ung thư còn có
chức năng làm biệt hoá tế bào, hoặc mã hoá tế bào tử vong theo chương trình,
khi các gen kháng ung thư bị bất hoại do đột biến sẽ làm biến đổi tế bào lành
thành tế bào ác tính [8].
1.2.1. Gen sinh ung thư (oncogenes)
Gen RAS: Gia đình gen ras gồm 3 loại K-ras, N-ras, H-ras. Ras là một

+ Gen DCC (Deleted in colorectal cancer)
Gen DCC là một loại gen kháng ung thư nằm ở cánh tay dài của nhiễm
sắc thể 18, gặp phổ biến ở 73% ung thư đại trực tràng, 47% các u tuyến lớn
ung thư hóa. Một số nghiên cứu cho thấy ung thư đại trực tràng có tổn thương
đột biến gen DCC có liên quan bệnh ở giai đoạn muộn, tiến triển, di căn xa
tiên lượng xấu. Một nghiên cứu khác chỉ ra gen DCC có vai trò tiên lượng,
các ung thư đại tràng giai đoạn sớm giai đoạn II, nếu có mất gen DCC thì sẽ
có hiệu quả nếu bệnh nhân được điều trị hóa chất bổ trợ [8].
+ Gene SMAD4 và SMAD2


Đây là gen kháng ung thư nằm trên cánh tay dài của nhiễm sắc thể 18.
SMAD4 được tìm thấy 10%-15% ung thư đại trực tràng, trong khi SMAD2
tìm thấy
Là phần đại tràng nằm dưới van hồi manh tràng, nằm ở hố chậu phải, dài
6 - 7cm và đường kính khoảng 7cm.
Ruột thừa
Hình con giun dài 3 - 13 cm, phát xuất từ bờ trong của manh tràng, nơi
gặp nhau của ba dãi cơ dọc. Ruột thừa hướng xuống dưới, lòng ruột thừa

-

thông với lòng manh tràng bằng một lỗ là lỗ ruột thừa.
Đại tràng
Là phần tiếp theo của đại tràng hình chữ U ngược ôm lấy hỗng tràng và
hồi tràng, người ta chia làm bốn đoạn.


•

Đại tràng lên: nằm bên phải của ổ bụng, dính vào thành bụng sau bằng mạc
dính đại tràng lên. Từ dưới đi lên trên đến dưới gan thì gập góc tạo nên góc

gan hay góc đại tràng phải, nối tiếp với đại tràng ngang.
• Đại tràng ngang: chạy từ phải sang trái, hơi lên trên đến dưới lách tạo nên góc
lách hay góc đại tràng trái. Đại tràng ngang được treo vào thành bụng sau
bằng một mạc treo gọi mạc treo đại tràng ngang. Mạc treo đại tràng ngang
chia ổ phúc mạc thành hai tầng, tầng trên mạc treo đại tràng ngang chứa gan
lách dạ dày và tầng dưới mạc treo đại tràng ngang chứa hỗng, hồi tràng... Ở
phía trước đại tràng ngang có mạc nối lớn đi từ bờ cong vị lớn chạy xuống
dưới che phủ hỗng - hồi tràng sau đó lộn lên trên bám vào đại tràng ngang.
• Đại tràng xuống: nằm ở bên trái ổ bụng. Cũng giống bên phải, kết tràng
xuống dính chặt vào thành bụng sau bằng mạc dính kết tràng xuống. Ở hố
chậu trái thì kết tràng xuống được nối tiếp bằng kết tràng sigma.

động mạch mạc treo tràng dưới cho các nhánh bên là động mạch đại tràng trái

-

nối với động mạch đại tràng giữa và các động mạch đại tràng sigma.
Ngoài ra, trực tràng và ống hậu môn còn nhận máu từ động mạch trực tràng
giữa và dưới, xuất phát từ động mạch chậu trong [9].
1.4. Chẩn đoán
1.4.1. Triệu chứng lâm sàng
1.4.1.1. Triệu chứng cơ năng
Rối loạn lưu thông ruột: đây là dấu hiệu sớm, báo động ung thư nhưng hay
bị bỏ qua. Sớm nhất có thể chỉ là những thay đổi thói quen đại tiện, thay đổi giờ
đại tiện, số lần đại tiện trừ vài lần đến vài chục lần trong ngày. Bệnh nhân có thể
bị táo bón, bị đại tiện phân lỏng hoặc táo bón và đại tiện phân lỏng.
Đi ngoài nhầy máu là triệu chứng hay gặp nhất của ung thư đại trực
tràng. Bệnh nhân có thể đi ngoài máu đỏ tươi hoặc lờ lờ máu cá, từng đợt
hoặc kéo dài.
Đau vùng hạ vị, buồn đi ngoài, cảm giác đi ngoài không hết phân… là
những triệu chứng hay gặp. Hội chứng ỉa lỏng hay gặp trong ung thư đại tràng
phải trong khi hội chứng táo bón tắc ruột hay gặp ở đại tràng trái. Thay đổi
khuôn phân: phân bị dẹt, vẹt góc… thường gặp trong khối u trực tràng [10].
1.4.1.2. Triệu chứng toàn thân
Thiếu máu: bệnh nhân mất máu do chảy máu trực tràng kéo dài, da xanh
niêm mạc nhợt.
Gầy sút: có thể gầy sút 5-10 kg trong vòng 2-4 tháng.
Suy nhược: bệnh tiến triển lâu làm suy mòn [10].


1.4.1.3. Triệu chứng thực thể
Thăm trực tràng: là phương pháp thăm khám quan trọng không chỉ để

Chụp bụng không chuẩn bị được chỉ định trong cấp cứu để chẩn đoán tắc
ruột hoặc thủng ruột do u.
Chụp khung đại tràng cản quang là một trong những phương pháp quan
trọng chẩn đoán ung thư đại tràng. Chụp đại tràng đối quang kép là cho hình
ảnh tốt hơn, cho phép phát hiện được những ung thư sớm và những polyp


nhỏ. Những trường hợp u chít hẹp ống soi không qua được thì chụp X quang
-

đại tràng có cản quang là một phương pháp có ý nghĩa giúp chẩn đoán bệnh.
Chụp cắt lớp vi tính:
Chụp cắt lớp vi tính ổ bụng đánh giá các tổn thương nguyên phát, hạch
vùng và di căn xa ở phúc mạc, gan, buồng trứng,.. với độ chính xác về khối u

-

từ 50% đến 90%, di căn hạch là 70%-80% [10].
Chụp cộng hưởng từ (MRI)
Chụp cộng hưởng từ tiểu khung: kỹ thuật chụp cộng hưởng từ tiểu khung
hiện đại ngày nay hiển thị mạc treo trực tràng rất rõ nét. Cộng hưởng từ là
phương pháp chẩn đoán hình ảnh tốt nhất để đánh giá xâm lấn tại chỗ và di
căn hạch vùng đối với ung thư trực tràng. Chụp cộng hưởng từ tiểu khung có
giá trị cao hơn cắt lớp vi tính trong đánh giá giai đoạn xâm lấn khối u (T) và

-

di căn hạch (N) với độ nhạy là 95%, độ đặc hiệu 90% [10].
Siêu âm nội trực tràng
Tương tự MRI, siêu âm nội trực tràng là phương pháp rất có giá trị giúp

-

chứa Hemoglobin không. Hiện có ba phương pháp thử test FOB:
Test thử giấy thấm bão hòa Guanac (test Hemocult II)
Phương pháp hóa mô miễn dịch
Thử nghiệm Pocphyryn-Hem: Hemoquant test [10].
1.4.2.4. Giải phẫu bệnh
Chẩn đoán giải phẫu bệnh là phương pháp quyết định nhất đẻ khẳng định
bệnh ung thư. Giải phẫu bệnh lý không chỉ giúp chẩn đoán xác định mà còn cho
biết thể mô bệnh học, độ biệt hóa để giúp điều trị và đánh giá tiên lượng bệnh
Phân loại mô bệnh học

-

Phân loại u đường tiêu hóa theo WHO 2010
•








•

Ung thư biểu mô
o Ung thư biểu mô tuyến không có ghi chú đặc biệt not otherwise
specified – NOS)
Ung thư biểu mô tuyến trứng cá dạng sàng

50-95% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến
Kém biệt hóa:
5-50% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến
Không biệt hóa:
< 5% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến
Ngoài ra ung thư biểu mô tuyến nhầy, ung thư biểu mô tế bào nhẫn được
xếp loại ung thư biểu mô kém biệt hóa. Ung thư biểu mô thể tủy có MSI-H
được xếp loại ung thư biểu mô không biệt hóa [10].
1.4.2.5. Xét nghiệm gen
Xét nghiệm gen được chỉ định cho các đối tượng có hội chứng di truyền
gia đình như: xét nghiệm gen APC trong hội chứng đa polyp đại tràng gia
đình (FAP), xét nghiệm gen hMLH1 và hMLH2 trong hội chứng ung thư đại
tràng di truyền không polyp [10].
1.4.3. Xếp giai đoạn
Hiện nay, các nhà ung thư học áp dụng hệ thống xếp giai đoạn TNM của
AJCC/UICC để thống nhất trong việc trao đổi thông tin, còn những hệ thống
phân loại khác được sử dụng để hiểu ý nghĩa của các nghiên cứu trước đây.
Xếp hạng lâm sàng TNM theo AJCC 2010 [12].
T: U nguyên phát.
Tx: U nguyên phát không đánh giá được.
T0: Không có bằng chứng của u nguyên phát.
Tis: UT biểu mô tại chỗ (carcinoma insitu): u còn khu trú tại biểu mô
hoặc xâm lấn lớp cơ niêm.
T1: U xâm lấn lớp dưới niêm.
T2: U xâm lấn đến lớp cơ thành ruột
T3: U xâm lấn xuyên lớp cơ đến lớp dưới thanh mạc hay đến mô xung
quanh đại tràng hoặc trực tràng không có phúc mạc bao phủ.
T4a: U xâm lấn ra tới bề mặt thanh mạc



IIIA
IIIB
IIIC
IVA
IVB

T
Tis
T1,T2
T3
T4a
T4b
T1,T2
T1
T3,T4a
T2-T3
T1-T2
T4a
T3-T4a
T4b
Mọi T
Mọi T

N
N0
N0
N0
N0
N0
N1/N1c

trúng đích.
1.5.1.1. Phẫu thuật ung thư đại tràng
Khác với ung thư trực tràng, khả năng phẫu thuật triệt căn của ung thư
đại tràng thường cao hơn, kể cả trường hợp khối u xâm lấn cơ quan kế cận
vẫn có thể cắt đại tràng mở rộng “en bloc”, trừ khi u xâm lấn vùng đầu tụy
hoặc xâm lấn mạc treo ruột non. Phẫu thuật triệt căn cần phải đảm bảo diện
cắt trên và dưới đủ rộng và vét triệt để hạch vùng. Diện cắt trên và dưới cách


rìa u tối thiểu 5 cm mới đảm bảo an toàn, tuy nhiên với diện cắt cách 10 cm
đảm bảo giảm thiểu nguy cơ sót hạch cạnh đại tràng.
Phẫu thuật nội soi ung thư đại tràng: kể cả khi Jacob thực hiện ca mổ nội
soi cắt túi mật đầu tiên, phẫu thuật nội soi đã có những bước tiến dài không
những chỉ áp dụng đối với những bệnh lành tính mà còn áp dụng thành công với
một số bệnh ung thư, trong đó có ung thư đại tràng. Nhiều nghiên cứu trên thế
giới cho thấy, phẫu thuật nội soi đối với ung thư đại tràng hạn chế biến chứng,
giúp giảm đau, thời gian nằm viện ngắn hơn, lưu thông ruột nhanh hơn va thẩm
mỹ hơn, trong khi đó không làm giảm kết quả về mặt ung thư [10].
1.5.1.2. Phẫu thuật ung thư trực tràng
Đối với ung thư trực tràng việc đánh giá và xếp giai đoạn trước điều trị
hết sức quan trọng trong việc chọn lựa phác đồ điều trị cụ thể cũng như
phương pháp phẫu thuật phù hợp.
Kỹ thuật cắt toàn bộ mạc treo trực tràng được công bố bởi Heald vào
thập kỷ 80 của thế kỉ trước đã tạo thay đổi lớn trong phẫu thuật trực tràng. Kỹ
thuật cắt toàn bộ mạc treo trực tràng đã làm giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ, cải
thiện thời gian sống thêm. Đối với phẫu thuật trực tràng hiện nay đòi hỏi phải
phẫu tích giải phóng toàn bộ trực tràng và mạc treo trực tràng theo lớp giải
phẫu, trong quá trình phẫu tích cố gắng bảo tồn hệ thần kinh tự động vùng
tiểu khung nhằm giữ chức năng tiểu tiện và sinh dục. Với việc giải phóng đầy
đủ, sẽ tối ưu hóa diện cắt, tăng khả năng bảo tồn cơ thắt và giảm thiểu nguy

hiện cắt ngang đại tràng sigma lấy toàn bộ trực tràng, mạc treo trực tràng, tổ
chức mỡ quanh trực tràng, cơ nâng hậu môn, cơ thắt hậu môn, kèm theo nạo
vét hạch vùng. Thực hiện làm hậu môn nhân tạo đại tràng sigma ở hố chậu
trái. Phẫu thuật gồm hai thì: thì bụng và thì tầng sinh môn.
Phẫu thuật Hartzmann: cắt đoạn đoạn trực tràng làm hậu môn nhân tạo đại
tràng sigma đầu dưới đóng lại. Ngày nay, phẫu thuật Hartzmann ít được ứng
dụng, có thể thực hiện phẫu thuật trong những trường hợp cấp cứu hoặc cho
những bệnh nhân gặp khó khăn về gây mê hồi sức như bệnh nhân cao tuổi [10].
1.5.2. Xạ trị
Xạ trị trước được chỉ định trong các trường hợp ung thư trực tràng trung
bình và đoạn thấp, khi tổn thương T3-4/N(+) dựa trên chẩn đoán trước điều trị
(khám lâm sàng, cộng hưởng từ, siêu âm nội soi).


Xạ trị hậu phẫu được chỉ định cho các trường hợp khối u đã vượt qua
thanh mạc, di căn hạch [10].
1.5.3. Hóa trị
Hóa trị triệu chứng được sử dụng cho ung thư đại trực tràng di căn, tái
phát với mục đích làm giảm triệu chứng và kéo dài thời gian sống thêm cũng
như thời gian sống thêm không bệnh cho bệnh nhân.
1.5.3.1. Các thuốc hóa trị
Từ những năm của thập niên 1950 cho đến những năm gần đây, 5FU là
thuốc duy nhất được chấp thuận cho hóa trị bổ trợ UT biểu mô đại trực tràng.
Gần đây, một số thuốc mới chứng tỏ có hiệu quả và được chấp thuận sử dụng
đã làm phong phú thêm các thuốc hóa trị UT biểu mô đại trực tràng cũng như
-

cung cấp thêm nhiều chọn lựa điều trị cho bệnh nhân [13], [14].
5-FU với Leucovorin
Leucovorin (LV) là chất có tác dụng hiệp lực với 5FU trong hóa trị bổ