1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Sốc nhiễm khuẩn là diễn biến nặng nhất của tình trạng nhiễm khuẩn,
bệnh thường dẫn đến suy đa tạng và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu của
bệnh nhân tại các khoa Hồi sức tích cực [9], [21]. Nhiễm khuẩn và sốc nhiễm
khuẩn ngày càng gia tăng và khó kiểm soát do sự quá tải của các cơ sở y tế,
áp dụng nhiều biện pháp xâm lấn trong điều trị, sự kháng thuốc của vi khuẩn,
số người cao tuổi và suy giảm miễn dịch ngày càng tăng [12]. Trong bốn bệnh
lý nổi bật gây tử vong hàng đầu trên thế giới thì nhiễm khuẩn và sốc nhiễm
khuẩn có tỷ lệ tử vong cao nhất (29%) [39], xếp trên cả nhồi máu cơ tim
(25%) [105], đột quỵ não (23%) và chấn thương (1,5%).
Trong điều trị sốc nhiễm khuẩn, quan điểm mới hiện nay là điều trị
sớm, phối hợp nhiều biện pháp, như: điều chỉnh các rối loạn huyết động (bù
dịch, thuốc vận mạch), kiểm soát nhiễm khuẩn (kháng sinh, xử lý ổ nhiễm
khuẩn), hỗ trợ các tạng suy, điều chỉnh các rối loạn nước-điện giải và thăng
bằng toan-kiềm (lọc máu, thông khí nhân tạo) [41], [58], [103]. Lọc máu liên
tục trong hỗ trợ điều trị sốc nhiễm khuẩn nhằm đào thải các cytokine tiền
viêm trong quá trình đáp ứng viêm, điều chỉnh các mất cân bằng về nước-điện
giải, toan-kiềm và các rối loạn huyết động khác đã được đề cập đến trong một
số nghiên cứu [2], [8], [22], [31], [48], [65].
Việc tìm ra dấu ấn sinh học (Biomarker) nào giúp cho việc chẩn đoán
sớm, theo dõi trong quá trình điều trị và tiên lượng mức độ nặng có ý nghĩa
cực kỳ quan trọng trong điều trị sốc nhiễm khuẩn. Trong hơn 100 dấu ấn sinh
học được sử dụng trong chẩn đoán, tiên lượng nhiễm khuẩn được đưa ra tại
Hội nghị Quốc tế về nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn lần thứ 5 tại
Canada (tháng 10/2000), procalcitonin được đánh giá cao nhất trên cả ba tiêu
chí về chẩn đoán, tiên lượng và theo dõi đáp ứng điều trị. Procalcitonin xếp
trên Interleukin 6 (IL-6), CRP, số lượng bạch cầu và lactat máu [92], [107].
Procalcitonin được sản sinh bởi nhiễm trùng, không bị ảnh hưởng bởi virus



của bệnh nhân (BN) tại các khoa Hồi sức tích cực (HSTC) [14], [38]. Tỷ lệ tử
vong do SNK giao động từ 40%-60%.
1.1.1. Sinh lý bệnh của sốc nhiễm khuẩn

Hội chứng đáp ứng viêm
toàn thể
Vi khuẩn

Tổn thương tế bào nội mạc lan tỏa,
tổn thương vi tuần hoàn
Thiếu ôxy tổ
chức và suy các
cơ quan

Nhiễm khuẩn nặng

Sốc nhiễm khuẩn
Giảm chức năng nhiều cơ
quan, tụt huyết áp
Hội chứng đáp ứng viêm
toàn thể

Hình 1.1: Sinh lý bệnh của sốc nhiễm khuẩn [21], [41]
vi khuẩn

SNK là tiến triển nặng nhất của một quá trình diễn biến liên tục bắt đầu
từ nhiễm trùng tại chỗ, hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS), hội chứng
nhiễm khuẩn (SEPSIS), hội chứng nhiễmTổn
khuẩn
nặng

đồng thời các yếu tố kháng viêm và yếu tố tiền viêm, bệnh diễn biến nặng lên
hoặc giảm đi phụ thuộc vào sự cân bằng của 2 yếu tố này.
1.1.1.1. Tác nhân gây sốc nhiễm khuẩn
Trong thực tế, sốc nhiễm khuẩn thường là do vi khuẩn Gram âm, nhất
là trực khuẩn đường ruột, đứng đầu là Escherichia Coli, Streptococcus
Faecili và các vi khuẩn khuẩn khác như: Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter Baumannii, các Proteus, Klebsiella. Các vi khuẩn Gram âm
tiết nội độc tố gây các phản ứng bệnh lý và phụ trách trực tiếp tình trạng sốc.
Sự phát triển của sốc nhiễm khuẩn Gram âm thường có một số điều
kiện thuận lợi như: cơ địa xấu, người già, trẻ em, người có bệnh mạn tính.
Nhiễm khuẩn là hậu quả của tác động qua lại giữa các sản phẩm vi
khuẩn gây bệnh với các hệ trung gian của vật chủ.
Tác nhân ban đầu gây hội chứng đáp ứng viêm hệ thống trong nhiễm
trùng là thành phần lipopolysaccarit của vi khuẩn Gram âm, các
peptidoglycan dẫn chất từ các vi khuẩn Gram dương hoặc sản phẩm từ vỏ tế
bào nấm, một số polysaccarit và các enzym ngoài tế bào (ví dụ: streptokinase)
hoặc các độc tố (ví dụ: độc tố ruột của tụ cầu gây sốc nhiễm độc).
1.1.1.2. Giải phóng các chất trung gian gây viêm (cytokine) trong sốc nhiễm
khuẩn
Hoạt hóa các hệ thống tế bào, đại thực bào đóng vai trò trung tâm trong
quá trình này với khoảng 30 hoá chất trung gian đã được phát hiện: TNF-α
(tumor necrosis factor), IL-1(interleukin-1), NO, PAF, IL-6, IL-8, interferons,
các receptors hoà tan của TNF, IL-4, IL-10,...trong đó TNF-α và IL-1 là 2 hoá
chất trung gian được quan tâm nhiều và được giải phóng sớm nhất [41].
Dưới tác động của các trung gian gây viêm, hệ thống miễn dịch, hệ


5
thống đông máu, hệ thống tiêu sợi huyết, bổ thể được hoạt hoá. Cùng với đó
là sự hoạt hoá phopholipase A2 của màng tế bào tạo nên PAF (platelet

hóa kênh kali nhạy ATP bằng cách giảm nồng độ ATP trong tế bào và tăng
nồng độ H+ và lactate trong tế bào; hoạt hóa tổng hợp NO gây tăng NO; và
giảm nồng độ vasopressin tuần hoàn (là chất gây co mạch) [60].
- Do vai trò của vasopressin:
Vasopressin là hooc môn được giải phóng từ vùng hậu yên. Trong điều
kiện bình thường vasopressin tham gia điều hòa nước nội môi. Trong trường
hợp có hạ huyết áp, nồng độ vasopressin tăng trong máu gấp 10 lần bình
thường giúp duy trì tưới máu mô và cơ quan một cách thỏa đáng trong giai
đoạn đầu của sốc. Khi sốc kéo dài nồng độ vasopressin sẽ giảm về dưới
ngưỡng bình thường, mất chức năng hỗ trợ duy trì tưới máu mô và cơ quan.
- Do vai trò của hooc môn thượng thận:
Tác động của cortisol trên huyết động: Hooc môn này có tác dụng lên
sức co bóp cơ tim, trương lực mạch máu và huyết áp.
Vai trò glucocorticoids: Các glucocorticoids đảm bảo để duy trì trạng thái
tim mạch bình thường bởi angiotensin II, epinephrine, và noradrenalin [85].
b) Tăng tính thấm thành mạch
Tăng tính thấm thành mạch gây thoát dịch ra khoảng gian bào cũng
được coi là rối loạn chính trong cơ chế bệnh sinh SNK [56]. Trong điều kiện
bình thường, lớp tế bào nội mạch sẽ đóng vai trò như là một màng bán thấm
trong việc kiểm soát việc di chuyển dịch giữa hai khu vực trong và ngoài tế
bào. Nước có thể tự do khuếch tán thông qua các khe nằm giữa tế bào nội mô,
chẳng hạn để làm giảm áp lực thẩm thấu trong máu bằng cách truyền vào lòng
mạch dung dịch có áp lực thẩm thấu thấp gây thoát mạch và phù. Trong SNK,
một kích thích viêm có thể dẫn tới tăng tính thấm và tế bào nội mô bị mất
chức năng là hàng rào bảo vệ, kết quả nước và các chất phân tử lớn trong lòng


7
mạch thoát vào khoảng gian bào. Các chất trung gian sinh ra trong đáp ứng
viêm hệ thống như TNF, IL-1, IL-6, IL-8, interferon-δ, leptin, bổ thể, và yếu

ức chế cơ tim không liên quan đến giảm tưới máu do mạch vành mà chủ yếu
do ức chế cơ tim.
d) Rối loạn phân bố dòng máu
Cơ chế của co thắt mạch hay rối loạn phân bố dòng máu được cho là do
nhiều cơ chế chất trung gian gây viêm khác nhau (như TNF) và endothelin
(yếu tố do nội mô mạch máu giải phóng gây co thắt mạch). Tưới máu tổ chức
giảm xảy ra cũng có thể do tắc mạch. Các bạch cầu đa nhân có thể gắn bất
thường vào nội mô do sự tác động của nội độc tố và yếu tố trung gian gây
viêm, những bạch cầu này và hồng cầu gây nghẽn mạch máu vì chúng mất
khả năng biến hình.
Trong SNK, nội mô bị kích thích bởi các yếu tố tiền viêm như TNF ,
interleukin 1 và nội độc tố gây ra chuỗi hoạt hóa đông máu, tạo ra nút tắc
mạch máu, và rối loạn phân bố máu. Rối loạn phân bố máu góp phần gây
thiếu oxy tổ chức. Hiện thượng thoái hóa (down regulation) của các yếu tố
đông máu cũng có thể gây ra hiện tượng tăng đông. Một trong các yếu tố
được lưu ý trong chuỗi đông máu này là protein C hoạt hóa. Khoảng 85%
bệnh nhân SNK có lượng protein C giảm và giảm protein C cũng kèm theo
tăng tiên lượng tử vong. Protein C hoạt hóa có tác dụng chống viêm, chống
đông máu, tăng tiêu sợi huyết, ức chế giải phóng ra các yếu tố trung gian gây
viêm (IL-1, IL-6 và TNF) nhờ tác động qua monocyte, hạn chế dính bạch cầu
vào nội mô.
e) Hoạt hóa hệ thống đông máu dẫn đến hiện tượng đông máu nội mạch
rải rác (DIC)
+ Tổn thương trực tiếp tế bào nội mạc bởi các chất trung gian gây viêm
và nội độc tố của vi khuẩn.


9
+ Giảm phân hủy fibrin do tăng hoạt động của các yếu tố ức chế hoạt
hóa plasminogen typ I (PAI-1).

loạn đông máu, các cytokine (TNF-α, IL-1, chemokine) làm tổn thương chức


10
năng tế bào biểu mô và tế bạo nội mô mạch máu thận, hoạt hóa quá trình đông
máu sẽ làm lắng đọng fibrin cũng gây nên tình trạng thiếu máu thận.
1.1.2.3. Tổn thương gan
Gan là cơ quan khử độc tiếp xúc trực tiếp với các tác nhân gây bệnh,
độc tố, các chất trung gian gây viêm và các chất chuyển hóa khác. Trong
trường hợp nặng, các tế bào gan bị tổn thương dẫn đến suy gan cấp, thường
gặp ở giai đoạn muộn và là dấu hiệu nặng của sốc nhiễm khuẩn.
1.1.2.4. Tổn thương tim mạch
Thay đổi huyết động làm giảm sức cản mạch hệ thống, tăng cung lượng
tim, tăng tần số tim. Khi cung lượng tim không thể tăng thêm, huyết áp sẽ tụt
dẫn đến sốc nhiễm khuẩn.
Trong giai đoạn đầu của sốc (giai đoạn cường hoạt tính-hyperkinetique),
cung lượng tim còn tăng được, còn khối lượng tuần hoàn để duy trì huyết áp
nên trên lâm sàng biểu hiện sốc nóng. Ở giai đoạn sau, khối lượng tuần hoàn
giảm, cung lượng tim không tăng được và chuyển sang giai đoạn giảm hoạt
tính (hypokintique), trên lâm sàng biểu hiện sốc lạnh.
1.1.2.5. Tổn thương tiêu hóa
Gây chảy máu, hoại tử niêm mạc đường tiêu hóa do các chất trung gian
TNF, PAF, các gốc tự do và thiếu máu gây ra bởi co mạch hệ tiêu hóa.
Ruột là bộ phận chứa vi khuẩn Gram âm cùng với nội độc tố của nó,
trong đó có 109 vi khuẩn Gram âm có khả năng gây bệnh trong lòng ruột. Lớp
niêm mạc bình thường có chứa một lượng lớn IgA có tác dụng bảo vệ niêm
mạc ruột, nếu tổn thương lớp nhầy giúp cho vi khuẩn có cơ hội bám dính vào
tế bào biểu mô. Các vi khuẩn này và nội độc tố của nó sẽ thẩm lậu vào máu,
khởi động quá trình viêm hệ thống. Có những yếu tố thuận lợi cho quá trình
thẩm lậu: mất cân băng môi trường sinh thái ở ruột, làm phát triển mạnh vi

+ Nhiệt độ cơ thể > 380C hoặc < 360 C
+ Nhịp tim > 90l chu kỳ/phút
+ Thở nhanh > 20 chu kỳ/phút hoặc PaCO2< 32mmHg


12
+ Bạch cầu trong máu > 12.000/mm3 hoặc < 4.000/mm3 hoặc có sự
hiện diện > 10% bạch cầu non.
-

Hội chứng nhiễm khuẩn (Sepsis):
SIRS kèm theo bằng chứng về nhiễm khuẩn (vi khuẩn, virus, nấm, ký

sinh trùng) hoặc cấy máu dương tính. Hiện nay, SIRS không còn được sử
dụng để định nghĩa sepsis nữa vì không đặc hiệu. Chẩn đoán sepsis theo tiêu
chuẩn mới (sepsis 3) bao gồm: nhiễm trùng (infection) + qSOFA (nhịp thở
>22 chu kỳ/phút, huyết áp tâm thu
- Albumin được sử dụng để bù dịch cho bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn khi
bệnh nhân cần truyền một lượng lớn dịch tinh thể.
- Đưa CVP lên ≥ 8mmHg (≥ 12 mmHg ở bệnh nhân có thở máy).
- Làm test truyền dịch ở bệnh nhân SNK có tụt huyết áp: truyền nhanh
500-1000ml

dịch tinh thể (natriclorua 0,9% hoặc ringerlactat hoặc


14
ringerfundin) trong vòng 2 giờ đầu hay 250-500 ml dung dịch keo trong 30
phút, có thể truyền với tốc độ nhanh hơn với lượng dịch lớn hơn trong trường
hợp giảm tưới máu tổ chức do SNK.
- Nếu có dụng cụ thăm dò huyết động không xâm lấn (USCUM) thì cần
đánh giá các thông số tiền gánh như: thể tích nhát bóp (SV), biến thiên thể
tích nhát bóp (SVV), thời gian tống máu (FT), kết hợp với tư thế nâng chân
để quyết định thể tích dịch cần bù.
1.1.4.4. Thuốc vận mạch và thuốc tăng co bóp cơ tim
- Mục tiêu của việc sử dụng thuốc vận mạch là để nâng huyết áp trung
bình ≥ 65 mmHg.
- Thuốc lựa chọn đầu tiên là noradrenalin hoặc dopamin theo đường
truyền tĩnh mạch trung tâm. Epinephrine, phenylephrine hay vasopressin
không phải là các thuốc vận mạch đầu tay cho SNK.
- Có thể dùng epinephrine cho bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn khi mà huyết
áp không cải thiện khi đã dùng norepinephrine hay dopamine.
- Dùng dobutamin ở BN giảm giảm co bóp cơ tim để tăng co bóp và
tăng cung lượng tim.
- Không dùng dopamine liều thấp với mục đích bảo vệ thận.
- Đối với bệnh nhân dùng vận mạch, cần đặt đường tryền động mạch
càng sớm nếu có thể thực hiện được.


Thuốc vận mạch

≥ 65 mmHg
< 90 mmHg
ScvO2

< 70%

Truyền khối HC để HCT ≥ 30 g/l

≥ 70%
< 70%

≥ 70%

Thuốc tăng co bóp
cơ tim

Đạt mục tiêu
Không

Nước tiểu ≥ 0,5ml/kg/h
Có

Nhập ICU


16
Hình 1.2: Mục tiêu điều trị sớm trong sốc nhiễm khuẩn

cảnh trong, tĩnh mạch dưới đòn hoặc tĩnh mạch bẹn) qua một nòng của ống
thông tĩnh mạch (catheter) cỡ lớn (11.5 – 13.5 French) [19], rồi được dẫn
trong một hệ thống gọi là tuần hoàn ngoài cơ thể, bao gồm dây dẫn và quả lọc
(filter), được lọc bỏ các phân tử “độc chất” bằng màng bán thấm (semipermeable membrane), sau đó được đưa trả lại cho bệnh nhân qua nòng khác
của ống thông đó (ống thông hai nòng - Dual-lumen) [16].
c. Cơ chế của lọc máu liên tục
Nước và điện giải, các chất độc nội sinh và ngoại sinh, các chất hòa tan
có trọng lượng phân tử nhỏ hơn kích thước lỗ màng lọc được vận chuyển qua
màng bán thấm bằng một trong bốn cơ chếchủ yếu: khuếch tán-hẩm tách


18
(diffusion-dialysis), siêu lọc (ultrafiltration), đối lưu (convection) và hấp phụ
(adsorption) [16].
d. Chỉ định của LMLT [4], [16], [24]
- Nhiễm khuẩn nặng, SNK.
- Suy đa tạng.
- Hội chứng suy hô hấp cấp (ARDS).
- Viêm tụy cấp nặng.
- Suy tim thừa nước, shock tim.
- Bỏng nặng, chấn thương.
- Các nguyên nhân khác: sốt xuất huyết, ngộ độc cấp, suy gan cấp…
e. Vai trò của LMLT trong SNK

Hình 1.14: Nồng độ cytokine tăng cao “bão cytokine” trong SNK [126]
*Nguồn: theo Tracey (2007) [126]

 Đào thải các cytokine tiền viêm
Trong SNK, cơ thể sản sinh ra một lượng lớn cytokine tiền viêm và
cytokine kháng viêm “cơn bão cytokine” làm cho tình trạng sốc nặng nề hơn

1
2
3
4
5
6
7
8
9

Marker
Procalcitonin(PCT)
Interleukin 6(IL-6)
Số lượng bạch cầu
Endotoxin
C- Reactive Protein
HLA-DR
Protein C
Interleukin 10
HMG-1

Chẩn đoán
+++
++
++
++
++
+
+
+

giờ, trong khi đó CRP bắt đầu tăng sau 6 giờ. Các cytokine (như IL-6, IL-10
hoặc TNF-α) có thể tăng sớm hơn song thời gian bán hủy nhanh, kỹ thuật
định lượng phức tạp hơn nên ít được sử dụng hơn [15]. Vì vậy, diễn biến nồng
độ PCT có thể được sử dụng như một thông số để chẩn đoán phân biệt sự
nhiễm khuẩn cấp cũng như để theo dõi mức độ viêm do nhiễm khuẩn. Cũng
vì vậy, việc định lượng PCT cần phải được thực hiện hàng ngày và trong
những trường hợp đặc biệt cần định lượng trong những khoảng thời gian ngắn
từ 8 đến 12 giờ. Ở các bệnh viêm chưa rõ nguyên nhân, PCT có thể chỉ ra


21
nguyên nhân do vi khuẩn. Ở các bệnh viêm không do vi khuẩn, nồng độ PCT
là thấp so với mức độ nặng của bệnh cảnh lâm sàng.
1.3. Dấu ấn sinh học procalcitonin (PCT) trong nhiễm khuẩn
1.3.1. Nguồn gốc PCT
Năm 1970, phát hiện procalcitonin trong điều tra ung thư tuyến giáp [12].
Năm 1980, nhiều nghiên cứu cho thấy rằng PCT tăng đồng thời với
calcitonin trong bệnh ung thư tuyến giáp và ung thư biểu mô phổi [21].
Vào năm 1992, calcitonin và PCT đã được xác định rõ ở những bệnh nhân
bỏng, và giá trị PCT cao hơn ở những bệnh nhân bỏng nặng kèm NKH trong khi
đó giá trị calcitonin ở những bệnh nhân này vẫn ở mức bình thường. Đồng thời,
một vài nghiên cứu ở trẻ em cũng chỉ ra rằng PCT chỉ tăng cao ở những bệnh
nhân nhiễm khuẩn, trong khi calcitonin không tăng, ở những bệnh nhân này nồng
độ PCT giảm xuống khi được điều trị bằng kháng sinh [21].
Năm 2001 trên tờ “The Journal of Clinical Endocrinology và
Metabolism” Beat Muller và các cộng sự đã nghiên cứu và đưa ra một giả
thuyết về nguồn gốc của PCT khi nhiễm khuẩn [90]. Theo đó PCT không phải
là một hormone, cũng không phải là cytokine mà là một hormokine (nghĩa là
vừa giống hormone vừa giống cytokine) [86] và mô hình biến đổi sau khi
phiên mã của các tiền tố calcitonin gồm hai hướng:

Muller [90], đầu tiên các bạch cầu đơn nhân gắn kết được kích thích bởi
cytokine sẽ giải phóng PCT với lượng thấp (trong vòng 2 giờ). Tuy nhiên đây
là giai đoạn tổng hợp rất quan trọng và từ đó nhanh chóng tạo ra một lượng
lớn PCT trong tất cả các mô và được phóng thích vào hệ thống tuần hoàn. Vì
quá trình tổng hợp xảy ra ở tất cả các mô đặc biệt là mô liên kết (dạng mô phổ


23
biến nhất cơ thể người) nên có thể tạo ra một nồng độ rất lớn PCT (tăng gấp
100.000 lần so với nồng độ sinh lí). Quá trình tổng hợp PCT tiếp tục xảy ra

Đáp ứng viêm hệ thống

khi nào vẫn còn sự kích thích của nhiễm khuẩn.

Bài
tiết
liên
tục

Hình 1.5: Nguồn gốc procalcitonin trong điều kiện bệnh lý [83]
*Nguồn: theo Linscheid (2003) [83]
Các thử nghiệm cũng được tiến hành để giải thích tại sao PCT chỉ được
tổng hợp khi nhiễm khuẩn mà không phải do nhiễm virus. Theo đó các tế bào
được nuôi cấy trong môi trường hoặc chứa IL-1, hoặc chứa cả hai loại IL-1 và
INF- α. Kết quả cho thấy, các tế bào chỉ được xử lý với IL-1 vẫn tổng hợp
PCT. Ngược lại, tế bào được nuôi cấy với IL-1 và INF- α không thấy quá
trình tổng hợp PCT. Kết quả này cho thấy INF- α là tác nhân ức chế quá trình
tổng hợp PCT. Các tế bào bị nhiễm virus luôn giải phóng INF- α, đó chính cơ
sở cho việc sử dụng PCT như một công cụ hiệu quả để phân biệt nhiễm khuẩn

khác trong bệnh nhiễm khuẩn đã được nhiều tác giả đề cập đến. Trong số đó
nghiên cứu của Meisner M. và cộng sự cho thấy, PCT tăng muộn hơn so với
các IL-6, IL-10, TNF-, nhưng tăng sớm hơn so với CRP ở bệnh nhiễm
khuẩn. Hơn nữa, các interleukin đều giảm không tương xứng với các triệu
chứng lâm sàng, do vậy các interleukin có vai trò chẩn đoán nhiễm khuẩn
sớm hơn so với PCT nhưng vai trò theo dõi nhiễm khuẩn lại kém hơn [13],
[112].
PCT

IL-6

Nồng độ trong máu

CRP

PCT
CRP
IL-6
IL-10
TNF

TNF

IL-10

1

2

6