B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN VN CAO

ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị GEFITINIB BƯớC 1
TRÊN
BệNH NHÂN UNG THƯ PHổI KHÔNG Tế BàO NHỏ
GIAI ĐOạN IV Có ĐộT BIếN GEN EGFR TạI BệNH
VIệN K

Chuyờn ngnh: Ung th
Mó s: 8720108

CNG LUN VN THC S Y HC

NGI HNG DN KHOA HC:
TS NGUYN TH THI HềA


HÀ NỘI – 2019


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT


Chữ viết
tắt

Đáp ứng hoàn toàn
Chụp cắt lớp vi tính
Tiêu chuẩn đánh giá các

EGFR

Adverse Events
Epidermal growth factor receptor

biến cố bất lợi
Thụ thể yếu tố phát triển

FISH
GPB
MRI
NCCN
OR
OS
PD
PDL1
PET/CT

PFS
PR
PS
RECIST

Fluorescence in situ hybridization
Magnetic resonance imaging
National Comprehensive Cancer

Response Evaluation Criteria in

triển
Đáp ứng 1 phần
Chỉ số toàn trạng
Tiêu chuẩn đánh giá đáp

Solid Tumors

ứng khối u đặc

Chụp cắt lớp phát xạ


SD
TDMP
TDMT
TKIs
TX
UTP
UTPTBN
UTPKTBN

Stable Disease

Tyrosine Kinase Inhibitors

Bệnh ổn định
Tràn dịch màng phổi
Tràn dịch màng tim

1.7. Đột biến gen EGFR và thuốc kháng Tyrosin kinase ............................13
1.8. Các nghiên cứu về điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến gen
EGFR.................................................................................................... 15
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............19
2.1. Đối tượng nghiên cứu ...........................................................................19
2.2. Tiêu chuẩn lựa chọn .............................................................................19


2.3. Tiêu chuẩn loại trừ ...............................................................................19
2.4. Thiết kế nghiên cứu.............................................................................. 20
2.5. Sơ đồ nghiên cứu ..................................................................................20
2.6. Cỡ mẫu: Cỡ mẫu thuận tiện, dự kiến ~ 50 bệnh nhân ..........................20
2.7. Phương pháp thu thập số liệu: ..............................................................20
2.8. Biến số và các chỉ số nghiên cứu .........................................................21
2.8.1. Lâm sàng ........................................................................................21
2.8.2. Cận lâm sàng ..................................................................................21
2.8.3. Tỷ lệ đáp ứng ..................................................................................21
2.8.4. Thời gian sống thêm .......................................................................21
2.9. Các bước tiến hành ...............................................................................21
2.9.1. Điều trị: ..........................................................................................21
2.9.2. Đánh giá đáp ứng: ..........................................................................22
2.9.3. Đánh giá thời gian sống thêm .........................................................23
2.9.4. Đánh giá các tác dụng phụ và xử trí ...............................................23
2.10. Phương pháp phân tích và xử lý số liệu .............................................24
2.11. Đạo đức trong nghiên cứu ..................................................................24
Chương 3. DỰ KIẾN KẾT QUẢ .................................................................25
3.1 Một số đặc điểm lâm sàng chung của nhóm ung thư phổi tế bào nhỏ. 25
3.1.1 Đặc điểm về giới .............................................................................25
3.1.2 Đặc điểm về tuổi .............................................................................25
3.1.3 Tình trạng hút thuốc ........................................................................25

Bảng 3.6 Tính chất u khi nội soi PQ ..............................................................27
Bảng 3.7 Vị trí khối u .....................................................................................27
Bảng 3.8 Kích thước khối u ............................................................................28
Bảng 3.9 Tính chất xâm lấn ............................................................................28
Bảng 3.10 Hạch trung thất.............................................................................. 28
Bảng 3.11 Tràn dịch màng phổi, màng tim ....................................................29
Bảng 3.12 Tỷ lệ các vị trí di căn .....................................................................29
Bảng 3.13 Tỷ lệ các đột biến gen ...................................................................30
Bảng 3.14 Đáp ứng điều trị ............................................................................30
Bảng 3.15 Đáp ứng điều trị trên từng nhóm bệnh nhân .................................30
Bảng 3.16 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển ..................................31
Bảng 3.17 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo nhóm hút thuốc..31
Bảng 3.18 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo giới ...................31
Bảng 3.19 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo loại đột biến.......31
Bảng 3.20 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo nhóm có di căn não..32
Bảng 3.21 Tác dụng phụ của Gefitinib ...........................................................32


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới, theo
Globocan 2018 có khoảng hơn 2 triệu ca mới mắc, chiếm 11.6% các loại ung
thư nói chung với số ca mới mắc mỗi năm khoảng 2.093.876 ca, tăng trung
bình 0.5% [1].Tỷ lệ mắc ung thư phổi rất khác biệt ở các nước. Tại Việt Nam
theo ghi nhận tại Hà Nội trong giai đoạn 2006 – 2007 UTP chiếm vị trí thứ
nhất ở nam giới chiếm 21.4% và thứ 4 ở nữ giới chiếm 8.1% [2]. Ung thư
phổi là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở cả 2 giới, với tỷ lệ tử vong là hơn 1,7
triệu ca [1].

Tại Việt Nam hiện nay các thuốc điều trị đích tác động lên thụ thể
EGFR từ thế hệ I đến thế hệ III đã được chấp thuận để điều trị cho các bệnh
nhân UTPKTBN có đột biến gen EGFR. Đã có các nghiên cứu đánh giả hiệu
quả của các thuốc kháng EGFR này trên các bệnh nhân UTPKTBN, tuy nhiên
chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả và các tác dụng không mong muốn
của Gefitinib trong các bệnh nhân UTP giai đoạn IV có đột biến gen EGFR.
Do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm 2 mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả điều trị Gefitinib bước 1 trên bệnh nhân UTP
giai đoạn IV có đột biến gen EGFR.
2. Đánh giá các tác dụng không mong muốn của phương pháp điều


3
trị này.


4

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Dịch tễ học ung thư phổi
Ung thư phổi là một trong các loại ung thư phổ biến nhất và là nguyên
nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới ở nam giới và thứ hai
ở nữ giới. Trên toàn thế giới, ung thư phổi xảy ra ở khoảng 1,8 triệu bệnh
nhân vào năm 2012 và gây ra khoảng 1,6 triệu ca tử vong [1]. Tại Hoa Kỳ,
ung thư phổi xảy ra ở khoảng 230.000 bệnh nhân và gây ra khoảng 135.000
đến 160.000 ca tử vong hàng năm. Trong một nghiên cứu mô hình sử dụng dữ
liệu của Hoa Kỳ về tỷ lệ tử vong do ung thư và ung thư phổi từ những năm
1960 đến đầu những năm 2010, tỷ lệ tử vong do ung thư phổi hàng năm, điều

15 năm đã giảm 80 đến 90% nguy cơ mắc bệnh ung thư phổi so với những
người hút thuốc hiện tại.
Vì vậy, các khía cạnh quan trọng nhất của phòng chống ung thư phổi là
làm giảm được tỷ lệ hút thuốc và khiến những người đã hút thuốc thay đổi
quan điểm để có thể bỏ dần được thuốc lá [6].
1.2.2. Tia xạ
Tia xạ có thể làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi trên những bệnh nhân
có khối u ác tính khác đang được điều trị bằng xạ trị. Một phân tích hệ thống
cho thấy tia xạ ở những bệnh nhân U lympho làm tăng nguy cơ mắc ung thư


6
phổi từ 2,7 – 7 lần so với không điều trị tia xạ. Trong một nghiên cứu quan sát
khác trên các bệnh nhân ung thư vú, trong số 7408 bệnh nhân bị ung thư vú,
bao gồm khoảng 5700 bệnh nhân trải qua tia xạ và 1700 người không tia xạ,
những người trải qua xạ trị có tỷ lệ mắc ung thư phổi cao hơn so với những
người không mắc bệnh (tương ứng 2,3 so với 0,2%) , và sự khác biệt này là
có ý nghĩa thống kê [5], [6].

1.2.3. Viêm phổi và các bệnh phổi lành tính
Nguy cơ ung thư phổi tăng cao ở những bệnh nhân có tiền sử khí phế
thũng, viêm phế quản mãn tính, viêm phổi và bệnh lao. Nguy cơ gia tăng liên
quan đến tất cả các loại mô học của ung thư phổi (Carcinoma tuyến,
Carcinoma vảy, Carcinoma tế bào nhỏ) [6].
1.2.4. Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính
Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) chủ yếu là do hút thuốc. Tuy
nhiên, COPD liên quan độc lập với việc tăng nguy cơ phát triển ung thư phổi,
có thể liên quan đến tình trạng viêm và sẹo xơ là một phần của sự phát triển
của COPD. Đây là yếu tố nguy cơ độc lập phổ biến nhất, ngoài hút thuốc, đối
với ung thư phổi, làm tăng nguy cơ ung thư phổi từ 6 đến 13 lần [6].

- Phù áo khoác: do chèn ép tĩnh mạch chủ trên.
- Khó nuốt: khi u to chèn ép thực quản.


8
1.3.1.3. Triệu chứng do di căn
- Hạch thượng đòn
- Di căn xương: sưng, đau tại vị trí di căn, có thể có gãy xương do di căn.
- Di căn não: hội chứng tăng áp lực nội sọ, dấu hiệu liệt thần kinh
khu trú.
1.3.1.4. Các hội chứng cận u
- Hội chứng Pancoast – Tobias: do u chèn ép đám rối thần kinh cánh tay,
gây ra: đau vai, chi trên, ở mặt trong cánh tay, cẳng tay, teo cơ mô út [14],
[15].
- Hội chứng Claude – Bernard – Horner: do u chèn ép đám rối thần kinh
giao cảm cổ, gây ra: đồng tử co, sụp mi, hẹp khe mi, nửa mặt đỏ [14], [16].
- Hội chứng Pierre – Marrie: ngón tay ngón chân dùi trống.
- Hội chứng Cushing.
- Hội chứng tăng tiết hormone chống bài niệu.
1.3.2. Cận lâm sàng
1.3.2.1. XQ phổi thẳng nghiêng
Là phương pháp chẩn đoán ban đầu hiệu quả, đơn giản, rẻ tiền giúp phát
hiện sớm các tổn thương ung thư phổi. Một số hình ảnh nghi ngờ trên XQ
như: khối, nốt mờ trên nhu mô, hình ảnh tràn dịch màng phổi, xẹp phổi....
1.3.2.2. CT scanner lồng ngực
Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực giúp xác định được kích thước, số lượng
u, bờ khối u có tua, có múi hay không đều. Ngoài ra còn thấy khối u có di căn
vào hạch rốn phổi, trung thất, u có dính vào các động mạch lớn hoặc các bộ
phận khác, khối u làm tiêu xương sườn hoặc xương sống; tràn dịch khoang


1.3.2.8. Tế bào học
- Hạch thượng đòn
- Dịch màng phổi, màng tim
- Các vị trí di căn khác gần bề mặt da
1.3.2.9. PET/CT
Là phương pháp chẩn đoán hình ảnh toàn diện nhất để đánh giá ung thư
phổi. PET/CT giúp xác định khối u phổi nguyên phát, các tổn thương di căn
hạch trung thất, các tổn thương di căn xa tại các vị trí khác trên cơ thể chỉ với
1 lần chụp. Từ đó giúp cho việc chẩn đoán bệnh, chẩn đoán giai đoạn chính
xác để điều trị đúng và có hiệu quả hơn.
1.3.2.10. Các xét nghiệm máu
Các xét nghiệm công thức máu, sinh hóa máu, chức năng gan thận là
các xét nghiệm chức năng cơ bản giúp cho bác sỹ lâm sàng đánh giá bệnh
nhân có đủ điều kiện thực hiện các phương pháp điều trị hay không.
1.3.2.11. Các thăm dò chức năng
- Điện tâm đồ: đánh giá sơ bộ chức năng hệ tim mạch.
- Đo chức năng hô hấp: đánh giá sơ bộ chức năng hệ hô hấp, có bệnh lý
hô hấp phối hợp hay không như hen phế quản, COPD...
1.3.3. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định ung thư phổi dựa và các triệu chứng lâm sàng,
cận lâm sàng và tiêu chuẩn vàng khẳng định ung thư phổi là chẩn đoán
giải phẫu bệnh.
1.4. Chẩn đoán giai đoạn ung thư phổi theo AJCC 7, 2010 [18],[19]


11
Theo phân loại TNM phiên bản 7 của AJCC ( American Joint Committee
on Cancer) năm 2010 như sau:
T: U nguyên phát
Tx: Không xác định được u nguyên phát, hoặc có tế bào ung thư trong

N0: Không có di căn hạch vùng.
N1: Di căn hạch cạnh cạnh khí quản cùng bên và hoặc hạch rốn phổi
cùng bên và hạch trong phổi bao gồm cả những hạch di căn bằng con đường
xâm lấn trực tiếp.
N2: Hạch trung thất cùng bên và/hoặc hạch dưới Carina.
N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc
thang cùng hoặc đối bên hoặc hạch thượng đòn.
M: di căn xa
Mx: Không đánh giá được di căn xa
M0: Không có di căn xa.
M1: Di căn xa.
M1a: Các nhân di căn nằm ở thùy đối bên, màng phổi hoặc tràn dịch
màng phổi, màng tim ác tính.
M1b: Di căn xa.
IA
IB
IIA
IIB

T1a – T1b
T2a
T1a, T1b, T2a
T2b
T2b

N0
N0
N1
N0
N1

N3
Any N

M0
M0
M0
M0
M1a hoặc

T2b

IIIB
IV

M1b
1.5. Các phương pháp điều trị chung UTPKTBN [5],[7],[8],[9],[20].
1.5.1. Giai đoạn I, II, IIIA
Phẫu thuật là phương pháp được lựa chọn hàng đầu. Phẫu thuật cắt
phân thùy phổi + vét hạch là phương pháp phổ biến nhất hiện nay.
Sau phẫu thuật tùy vào diện cắt và tình trạng di căn hạch trung thất mà
có các chỉ định điều trị bổ trợ phía sau:
- Giai đoạn IA, diện cắt (-): không có chỉ định điều trị bổ trợ.
- Giai đoạn IA, diện cắt (+): xét khả năng PT lại hoặc TX bổ trợ
- Giai đoạn IB, diện cắt (-): chỉ điều trị hóa chất bổ trợ đối với các
trường hợp nguy cơ cao như: u >4 cm, u biệt hóa thấp, xâm lấn mạch, xâm
lấn lá tạng, cắt hình chêm, Nx.
- Giai đoạn IB, diện cắt (+):xét khả năng PT lại ± hóa chất bổ trợ hoặc
TX ± hóa chất bổ trợ.



Afatinib, Osimertinib
 Đột biến ALK (+): điều trị thuốc Crizotinib, Ceritinib, Brigatinib,
Alectinib
 Đột biến ROS1 (+): điều trị thuốc Crizotinib, Ceritinib
 BRAF V600E: điều trị Dabrafenib + Trametinib
 PDL1(+): điều trị các thuốc miễn dịch
 Hóa trị liệu
1.7. Đột biến gen EGFR và thuốc kháng Tyrosin kinase
EGFR thuộc họ erbB liên quan chặt chẽ với các thụ thể tyrosine kinases,
bao gồm erbB1 (còn được gọi là EGFR), erbB2 (HER2), erbB3 và erbB4.
Mặc dù cấu trúc cơ bản của chúng tương tự nhau, tuy nhiên mỗi loại có các
thuộc tính riêng biệt, bao gồm cả sự thay đổi trong hoạt động tyrosine kinase.
Nó có một phần liên kết phối tử ngoại bào, một phần xuyên màng và phần
tyrosine kinase nội bào và các miền điều hòa. Khi liên kết với một phối tử đặc
hiệu (ví dụ: yếu tố tăng trưởng biểu bì), EGFR hoạt động bình thường trải qua
sự thay đổi về hình dạng và sự phosphoryl hóa của phần nội bào xảy ra, dẫn


16
đến sự truyền tín hiệu xuôi dòng theo nhiều con đường khác nhau. Chúng bao
gồm các kinase được điều hòa tín hiệu ngoại bào, PI3K / Akt, bộ chuyển đổi
tín hiệu và bộ kích hoạt các yếu tố phiên mã (STAT). Tùy thuộc vào từng con
đường, kết quả cuối cùng là tăng sinh tế bào hoặc duy trì tế bào bằng cách ức
chế quá trình chết theo chương trình(apoptosis) [11],[23].
Đột biến DNA trong EGFR được phát hiện bằng phản ứng chuỗi
polymerase (PCR) có thể xảy ra ở các vùng tương ứng với các phần ngoại bào
hoặc nội bào của protein. Trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, sự biểu
hiện quá mức của EGFR hoặc đột biến ở EGFR nội bào đã được quan sát thấy
ở 43-89% trường hợp. Những người khác báo cáo rằng một phần tư
UTPKTBN có đột biến gen EGFR và những điều này có liên quan đến sự