1

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất,
đồng thời là loại ung thư gây tử vong hàng đầu trên thế giới. Theo Globocan
2012, trên thế giới có khoảng 1,83 triệu ca mới mắc và 1,59 triệu ca tử vong
do UTP [1]. Tỷ lệ mắc UTP là rất khác biệt giữa các quốc gia trên nhiều khu
vực. Tại Hoa Kỳ, ước tính năm 2015 có 221.200 ca mới mắc và 158.040 ca tử
vong do UTP [2]. Tại Việt Nam, UTP cũng đứng hàng đầu ở nam giới, đứng
thứ ba ở nữ với khoảng 21.865 ca mới mắc chiếm tỷ lệ 17,5% và 19.559 ca tử
vong, chiếm tỷ lệ 20,6% trong tổng số ca tử vong do ung thư [3].
Theo phân loại của tổ chức Y tế thế giới, UTP được chia thành 2 nhóm
chính là UTP tế bào nhỏ và UTP không tế bào nhỏ (UTPKTBN), trong đó
UTPKTBN chiếm khoảng 80 – 85% [4]. Biểu hiện lâm sàng ung thư phổi rất
đa dạng và phong phú, nhưng giai đoạn đầu ung thư phổi thường diễn biến âm
thầm, biểu hiện kín đáo. Đa phần bệnh nhân đến khám với biểu hiện lâm sàng
rõ rệt hoặc diễn biến rầm rộ đã ở giai đoạn muộn không còn khả năng điều trị
triệt căn.
Điều trị UTP là điều trị đa mô thức, kết hợp giữa các phương pháp điều
trị tùy thuộc vào giai đoạn bệnh. Ngoài chỉ định bổ trợ sau phẫu thuật, hóa chất
và xạ trị thường được áp dụng điều trị trong giai đoạn muộn không còn khả
năng phẫu thuật nhằm cải thiện triệu chứng, kéo dài thời gian sống thêm [3].
Với các bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV hoặc tái phát di căn không
có đột biến EGFR, các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh hiệu quả phác đồ
hóa chất có platium giúp cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian
sống thêm không bệnh [5]. Tuy Cisplatin là lựa chọn đầu tay cho các phác đồ
bộ đôi trong điều trị UTP giai đoạn muộn, cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn
carboplatin nhưng lại có nhiều tác dụng phụ trên thận, hệ tạo huyết, nôn, buồn




3

3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ
1.1.1. Dịch tễ học
Ung thư phổi là loại ung thư phổ biến nhất trong vài thập kỷ qua và có
xu hướng tăng nhanh trong những năm gần đây [1]. UTP là loại ung thư đứng
hàng đầu ở nam giới và đứng hàng thứ ba ở nữ giới. Năm 2002, trên thế giới
có khoảng 1.400.000 ca mới mắc UTP chiếm 12,5% tổng số ca mới mắc UT,
đến năm 2008 số người mới mắc UTP lên đến 1.608.800 người, trong đó có
1.378.400 người chết, nam nhiều hơn nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam
34/100.000 dân và ở nữ là 13,5/100.000 dân. Trên thế giới (2008), tỉ lệ mới
mắc UTP cao nhất là vùng Đông Á, Bắc Mỹ và Châu Âu đặc biệt là vùng
Trung Đông và một số nước như Nhật Bản, Singapore, Anh quốc, tỉ lệ thấp
nhất ở phía đông và giữa Châu Phi [8].
Ở Việt Nam ghi nhận thấy UTP có tỉ lệ mắc cao ở cả 2 giới. Tại thành
phố Hồ Chí Minh giai đoạn 1995 – 1998, tỷ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi ở
nam là 26,9/100.000 dân và ở nữ là 7,5/100.000 dân, tăng lên 29,5/100.000
dân ở nam và 12,4/100.000 dân ở nữ năm 2003. Tại Hà Nội, tỷ lệ mắc chuẩn
theo tuổi của UTP đã tăng từ 24,6/100.000 dân giai đoạn 1996 – 1999 lên
39,5/100.000 dân giai đoạn 2001 – 2004 ở nam và từ 8,6 năm 1998 lên
10,5/100.000 dân giai đoạn 2001 – 2004 ở nữ [9],[10]. Theo SEER
(Surveillance, Epidemiology, and End Results) 2010, tỉ lệ sống thêm 5 năm
của các bệnh nhân UTPKTBN giảm dần theo giai đoạn, các BN phát hiện
bệnh ở giai đoạn IV có thời gian sống thêm trung bình dưới 12 tháng.

- Giới: nam hay gặp nhiều hơn nữ, hiện nay tỷ lệ nam/nữ tại Việt Nam là 4/1
[2]
- Các chất gây UTP không liên quan tới thuốc lá
+ Do chất thải môi trường, chất thải từ động cơ, xe máy, ô tô, các chất phóng
xạ, arsen, hydrocacbon…
+ Các yếu tố hóa học:
 Khí Radon: những người thợ mỏ, người bị phơi nhiễm cao với khí Radon có khả
năng tăng nguy cơ bị UTP [2].
 Chất gây ung thư như amiăng, benryllium, ête, hydrocarbon thơm đa vòng,
crôm, nickel và những hợp chất asen vô cơ.
- Bệnh lý mãn tính ở phổi: các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao, các viêm
phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì [14].
- Yếu tố gen trong UTP: người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong
nhiều tế bào UTP, nổi bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21. Ngoài ra, đột
biến gen p53 gặp ở 60% BN UTKPTBN. Còn rất nhiều các biến đổi khác như


6

6
gen Kras, EGFR, Her2/neu... đang được nghiên cứu để áp dụng những
phương pháp điều trị mới trong UTPKTBN [3],[15].
1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng
Biểu hiện lâm sàng của UTP rất khác nhau. Ở giai đoạn sớm bệnh
thường không có triệu chứng. Các triệu chứng lâm sang đặc biệt ít ở các
trường hợp khối u xuât phát từ ngoại vi phổi. Có khoảng 5%-10% bệnh nhân
UTP không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán mà tình cờ khám
sức khỏe hoặc đến viện vì một bệnh khác và được chụp xquang phát hiện
bệnh. Tuy nhiên đại đa số UTP được phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu

- Khàn tiếng: khi khối u xâm lấn vào làm tổn thương dây thần kinh quặt ngược
trái dẫn đến liệt dây thanh âm trái, đó thường là dấu hiệu báo trước UTP
không thể cắt bỏ được
- Nấc: do tổn thương dây thần kinh hoành và dây thần kinh phế vị
- Khó nuốt hoặc nuốt đau: do khối u hoặc hạch to chèn ép thực quản
- Liệt dây thần kinh hoành : do dây thần kinh hoành đi dọc 2 bên màng ngoài
tim, dễ bị tổn thương do sự chèn ép của khối u nguyên phát lớn hoặc khối
hạch chèn ép.
- Thở rít: do tổn thương lòng khí quản chủ yếu là do khối u xâm lấn vào khí
quản hoặc ít gặp hơn là do liệt dây thanh hai bên
- Hội chứng tĩnh mạch chủ trên: là một biến chứng tương đối thường gặp của
UTP, chủ yếu là do các hạch cạnh khí quản ở bên phải to lên hoặc do khối u
nguyên phát ở thùy trên lan rộng về trung tâm, biểu hiện gây sưng nề mặt, đỏ
mặt, ho, các tĩnh mạch cổ và ngực giãn
- Hội chứng Pancoast – Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm vùng
da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh phổi gây
chèn ép đám rối thần kinh cánh tay
- Hội chứng Claude – Bernard – Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, nửa mặt
da khô đỏ do u phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh
vùng cổ
- Tràn dịch màng phổi, màng tim: thường biểu hiện đau tức ngực nhiều hay ít
tùy mức độ dịch, khó thở, lo âu, đặc biệt là khó thở tăng lên khi nằm
- Viêm bạch huyết lan tỏa: viêm bạch huyết lan tỏa từ khối u ra nhu mô là một
tiến triển đáng ngại. Thường biểu hiện khó thở, ho, thiếu oxy tăng dần theo
mức độ lan rộng của sự xâm nhập.


8

8


9

9
- Di căn xương: UTP có thể di căn tới bất kỳ xương nào, mặc dù các xương trục
(gồm xương sọ, cột sống) và các xương dài thường bị di căn nhất.
- Di căn gan: di căn gan khá thường gặp ở bệnh nhân UTP, thường gây mệt
mỏi, sút cân, khó chịu thượng vị, đau vùng hạ sườn phải, nôn và buồn nôn.
Biểu hiện suy chức năng gan chỉ có khi khối di căn lớn hoặc quá nhiều tổn
thương di căn.
- Di căn tuyến thượng thận và hạch trong ổ bụng: thường được phát hiện trên
CT thực hiện trong khi đánh giá UTP, hầu hết các tổn thương không có triệu
chứng.
- Các vị trí di căn khác có thể gặp trong UTP như: da, mô mềm, tụy, ruột,
buồng trứng và tuyến giáp.
1.2.1.5. Các biểu hiện toàn thân
- Chán ăn, gầy sút cân là biểu hiện phổ biến
- Thiếu máu, sốt
Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTPKTBN thường không đặc
hiệu nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [16].
1.2.2. Cận lâm sàng
1.2.2.1. Chẩn đoán hình ảnh
- Chụp X quang phổi thường thẳng – nghiêng: là phương pháp chụp thường quy
dễ áp dụng, chỉ định cho tất cả các trường hợp có dấu hiệu bệnh lý đường hô hấp
dưới. Chụp XQ phổi chuẩn cung cấp nhiều thông tin quan trọng như vị trí, kích
thước, ranh giới, sự xâm lấn của tổn thương. Tuy nhiên, khó xác định được khối
u nằm ở thuỳ sau giữa hay những hạch cạnh rốn phổi di căn. Phim X quang
thường cho phép phát hiện khối u có kích thước > 2cm [17].
- Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) có thể xác định được vị trí, mật độ, cấu trúc, sự
phát triển, xâm lấn, mức độ lan tràn của tế bào ung thư vào hạch trung thất, di

tháo đường và khi nghi ngờ có di căn não.


11

11
Hiện nay, trên 90 – 95 % số trường hợp chụp PET, PET/CT được sử
dụng trong chẩn đoán và điều trị ung thư và đã Cơ quan thuốc và thực phẩm
Hoa Kỳ phê chuẩn. Theo Hội Y học hạt nhân Hoa Kỳ, PET được chỉ định
trong ung thư nhằm [22],[23]:
+ Phân biệt tổn thương lành tính với ác tính
+ Tìm tổn thương ung thư nguyên phát ở các BN được phát hiện di căn xa hoặc
có hội chứng cận ung thư
+ Theo dõi hiệu quả điều trị của ung thư đã được chẩn đoán
+ Phân biệt những bất thường sau điều trị là tổn thương ung thư còn lại hay tổ
chức hoại tử, xơ hóa
+ Phát hiện ung thư tái phát, đặc biệt là ở các BN có tăng các dấu ấn ung thư
+ Lựa chọn vị trí thích hợp để sinh thiết chẩn đoán
+ Hướng dẫn xạ trị ung thư.
- Siêu âm ổ bụng: tìm di căn gan, hạch ổ bụng.
1.2.2.2. Nội soi phế quản
Nội soi phế quản ống mềm là phương pháp tương đối an toàn, hiệu quả
cao, cho phép quan sát tình trạng niêm mạc khí phế quản, vị trí u nguyên phát,
khoảng cách từ u tới carina, do đó giúp phân loại UTP chính xác hơn Tuy
nhiên, nội soi phế quản ống mềm chỉ soi được đến nhánh phế quản thứ 6
(vùng trung tâm và vùng giữa), không thấy được tổn thương ngoại vi [24].

1.2.2.3. Nội soi trung thất
Nội soi trung thất được chỉ định khi nội soi phế quản và tiến hành một


Carcinom tuyến với các thứ nhóm hỗn hợp
Biến thể: tuyến thai biệt hóa rõ, tuyến nhầy dạng keo, tuyến nang nhầy, tuyến
tế bào nhẫn, tế bào sáng
3. Carcinom tế bào lớn
Biến thể: carcinom thần kinh nội tiết + thần kinh nội tiết tổ hợp, dạng đáy,
dạng u lympho, tế bào sáng, tế bào lớn với phenotyp dạng vân
4. Carcinom tuyến vẩy
1.2.2.5. Tế bào học
Chẩn đoán tế bào học là một phương pháp đơn giản chẩn đoán UTP,
nhưng ít giá trị do không phân loại được mô bệnh học.
- Chọc hút tế bào hạch: là một phương pháp dễ thực hiện nhưng chỉ là phương
pháp định hướng cho chẩn đoán ban đầu
- Chọc dò dịch màng phổi, màng tim xét nghiệm tế bào: được chỉ định trong
UTP có xuất tiết dịch màng phổi, màng tim. Tỷ lệ dương tính thấp
- Xét nghiệm tìm tế bào ác tính trong dịch tiết phế quản: tỷ lệ dương tính thấp.
1.2.2.6. Xét nghiệm khác
- Chỉ điểm u như SCC, CEA, Cyfra 21-1: có giá trị trong tiên lượng và theo dõi
nhưng không đặc hiệu
- Kỹ thuật sinh học phân tử: FISH, PCR, giải trình tự gen giúp chúng ta hiểu rõ
hơn về đột biến gen trong UTP, đặc biệt mở ra kỷ nguyên mới về điều trị đích
như Gefitinib (Iressa), Erlotinib (Tarceva)…


14

14
- Các xét nghiệm đánh giá tình trạng toàn thân: công thức máu, sinh hóa máu.
1.2.3. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định dựa trên triệu chứng lâm sàng phối hợp với chẩn
đoán hình ảnh như chụp X quang, CLVT, nội soi phế quản. Kết hợp với kết

Khối u ≤ 2cm

T1b:

2cm < khối u ≤ 3cm

T2:

3cm < khối u ≤ 7cm hoặc u có bất kì một trong các dấu hiệu sau:


15

15
Xâm lấn phế quản gốc, cách xa carina ≥ 2cm
Xâm lấn lá tạng màng phổi
Phối hợp với xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn tới vùng
rốn phổi nhưng không bao gồm toàn bộ phổi.
T2a:

3cm < khối u ≤ 5cm

T2b:

5cm < khối u ≤ 7cm

T3:

Khối u > 7cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào một trong số bất cứ
thành phần sau: thành ngực (bao gồm các khối u nằm rãnh liên

Di căn hạch trung thất cùng bên và/hoặc hạch dưới carina


16

16
N3:

Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ
bậc thang cùng hoặc đối bên, hạch thượng đòn.

M: Di căn
Mx:

Không đánh giá được di căn

M1a: Các nhân di căn nằm ở thùy đối bên, màng phổi hoặc tràn dịch
màng phổi, màng tim ác tính.
M1b: Di căn xa


17

17

Bảng 1.2: Đánh giá giai đoạn bệnh
T/M
T1
T2


T2a

Ib

IIa

IIIa

IIIb

T2b

IIa

IIb

IIIa

IIIb

IIb

IIIa

IIIa

IIIb

IIb


IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

T3 > 7cm
T3 (xâm nhập)

T3

T4 (nốt cùng thuỳ)

đơn thuần liều cao.
- BN giai đoạn IA (T1ab, N0) có diện cắt dương tính có thể: cắt lại (ưa chuộng
hơn cả), hóa xạ trị hoặc xạ trị đơn thuần. Nếu diện cắt âm tính bệnh nhân
được theo dõi là đủ, không cần điều trị bổ trợ.
- BN giai đoạn IB (T2ab,N0) diện cắt âm tính cũng thường được theo dõi, hóa
chất bổ trợ được khuyên dùng cho những trường hợp có các nguy cơ cao
như : u biệt hóa thấp, xâm lấn mạch, bóc tách u, bờ gần, đường kính u > 4cm,
xâm lấn màng phổi lá tạng và Nx. Nếu diện cắt dương tính ở những BN giai
đoạn này thì BN nên được cắt bỏ lại sau đó hóa trị bổ trợ hoặc nếu không cắt
lại thì điều trị bằng hóa xạ trị đồng thời sau đó là hóa chất
- Đối với BN giai đoạn IIA, IIB (T1ab-2ab,N1), bờ âm tính thì nên hóa trị bổ
trợ. Còn nếu BN có những yếu tố không thuận lợi như vét hạch trung thất
không thỏa đáng, hạch phá vỡ vỏ, nhiều hạch rốn phổi và cắt sát bờ thì nên
hóa xạ trị đồng thời sau đó hóa trị bổ trợ tiếp. Đối với BN T1ab-2ab, N1 bờ
dương tính thì có hai quan điểm: cắt lại và hóa chất bổ trợ hoặc hóa xạ trị
đồng thời sau đó hóa chất bổ trợ.
* Giai đoạn IIB (T3, N0), IIIA


19

19
- Đối với IIB (T3N0) và IIIA (T3,4N1), quan điểm điều trị phụ thuộc vào
vị trí u ví dụ như u ở thùy trên, thành ngực, gần đường thở hay là trung thất.

+ Đối với những u cắt bỏ được T3 xâm nhập N0-1(giai đoạn IIB) ở
thùy trên sau phẫu thuật nếu bờ âm tính nên hóa xạ trị xen kẽ, nếu bờ dương
tính thì hóa xạ trị đồng thời sau đó có thể tiếp tục điều trị bằng hóa chất.
+ Đối với những BN có u thùy trên không cắt bỏ được (T4 xâm lấn,
N0-1) thì nên điều trị bằng xạ trị triệt căn và hóa chất.

hoặc bạch mạch, nhồi máu phổi. Việc điều trị triệu chứng là rất cần thiết, BN
có thể phải đặt cateter màng phổi, gây xơ dính màng phổi, mở cửa sổ tim.
Trường hợp di căn não đơn độc có thể phẫu thuật cắt bỏ nhân di căn sau
đó xạ trị toàn não, tỷ lệ sống thêm sau 5 năm là 10-20% và sống thêm trung
bình 40 tuần.
Di căn tuyến thượng thận khá hay gặp trong UTP. Tuy nhiên có rất
nhiều khối u thượng thận không phải là ác tính. Vì vậy khi UTP có khối u
tuyến thượng thận thì nên được sinh thiết để loại trừ u lành tính.
Nhìn chung ở giai đoạn IIIB - IV, hóa chất có vai trò cải thiện thời gian
sống thêm của bệnh nhân và giảm nhẹ triệu chứng.


21

21
1.5. Điều trị hóa chất giai đoạn muộn
1.5.1. Tổng quan điều trị hóa chất giai đoạn muộn
Các phác đồ hóa chất khác nhau bao gồm hóa chất đơn trị hay đa trị đã
được nghiên cứu ở rất nhiều thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên và được
tổng kết lại ở các phân tích gộp [8],[44],[45]. Một số kết luận được đưa ra:
- Phác đồ gồm ba loại hóa chất khác nhau không những không cải thiện thời gian
sống thêm mà còn có nhiều độc tính so với phác đồ gồm hai loại hóa chất.
- Phác đồ có platinum tỏ ra hiệu quả hơn so với phác đồ không có platinum
- Platium kết hợp với vinorelbine, paclitaxel, docetaxel, gemcitabine, hoặc
pemetrexed giúp cải thiện thời gian sống thêm tương tự nhau nhưng có tác
dụng phụ khác nhau. Riêng pemetrexed có tác dụng tốt hơn đối với UTP có
mô bệnh học không phải tế bào vảy so với các loại hóa chất khác.
1.5.2. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về kết quả điều trị hoá chất
với các phác đồ khác nhau cho UTPKTBN giai đoạn muộn:
Nhóm nghiên cứu Cochrane đã tổng kết các 6 thử nghiệm lâm sàng so

Điều trị kết hợp Pemetrexed với nhóm platinum đem lại hiệu quả sống
thêm cao hơn so với Pemetrexed đơn thuần. Trong một nghiên cứu pha III với
cỡ mẫu lớn, phác đồ bộ đôi Pemetrexed – cisplatin cho kết quả thời gian sống
thêm toàn bộ trung bình lên đến 10,3 tháng.
Tuy nhiên, do có nhiều độc tính trong quá trình điều trị mà trên thực


23

23
hành lâm sàng, cisplatin được thay thế bởi carboplatin trong nhiều trường
hợp. Từ năm 2005, đã có nhiều nghiên cứu pha II và pha III cho thấy hiệu
quả của carboplatin khi phối hợp pemetrexed cho bệnh nhân UTPKTBN
giai đoạn IIIB-IV.
Bảng 1.3: Một số thử nghiệm lâm sàng so sánh phác đồ PemetrexedCarboplatin với các phác đồ khác
Nghiên cứu
Scagliotti 2005 [54]
Zinner 2005 [50]
Rodrigues Pereira
(2011)
MauroZukin [53]
Bjǿrn H. Grǿnberg
[49]

N
80

50
260


5,8
7,3
7,0

13,5
14,9
14,7
5,3
9,3

43,9
56
21,9
40,1

P: pemetrexed; Cr: carboplatin; O: oxaliplatin; D: docetaxel ;Gem: gemcitabine
1.6. Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu
1.6.1. Pemetrexed


24

24

Công thức hóa học của pemetrexed
- Chỉ định:
+ Lựa chọn hàng đầu trong UTPKTBN giai đoạn muộn hoặc đã di căn, không
phải tế bào vảy (kết hợp cisplatin) hoặc dùng đơn độc như liệu pháp thay thế
(phác đồ bậc 2).
+ U trung biểu mô màng phổi ác tính không thể phẫu thuật và chưa hóa trị (kết

+ Viêm kết mạc
+ Tiêu chảy, nôn, viêm miệng, họng, buồn nôn, chán ăn, táo bón, khó tiêu, mệt
mỏi, mất nước