1

B GIO DC V O TO
B Y T
TRNG I HC Y H NI
-----***-----

TRN THANH H

ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị UNG THƯ PHổI KHÔNG
Tế BàO NHỏ
GIAI ĐOạN IV BằNG PHáC Đồ PEMETREXED
CARBOPLATIN
TạI BệNH VIệN K
Chuyờn ngnh : Ung th
Mó s

: 60720149

LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
PGS.TS. Lấ VN QUNG


2

HÀ NỘI - 2018
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học
Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình
học tập và nghiên cứu.

của PGS.TS. Lê Văn Quảng.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 05 tháng 9 năm 2018
Người viết cam đoan

Trần Thanh Hà


4

CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AJCC

: American Joint Committee on Cancer
(Ủy ban phối hợp ung thư Hoa Kỳ)

ECOG

: Eastern Cooperative Oncology Group
(Liên hiệp hội ung thư học phía đông)

MRI

: Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ)

RECIST


: Ung thư

UTBM

: Ung thư biểu mô

UTP

: Ung thư phổi

UTPKTBN

: Ung thư phổi không tế bào nhỏ

UTPTBN

: Ung thư phổi tế bào nhỏ

PFS

: Progressive-free survival
(thời gian sống thêm bệnh không tiến triển)

OS

: Overall survival (thời gian sống thêm toàn bộ)


5

rõ rệt hoặc diễn biến rầm rộ đã ở giai đoạn muộn không còn khả năng điều trị
triệt căn.
Điều trị UTP là điều trị đa mô thức, kết hợp giữa các phương pháp điều
trị tùy thuộc vào giai đoạn bệnh. Ngoài chỉ định bổ trợ sau phẫu thuật, hóa chất
và xạ trị thường được áp dụng điều trị trong giai đoạn muộn không còn khả
năng phẫu thuật nhằm cải thiện triệu chứng, kéo dài thời gian sống thêm [3].
Với các bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV hoặc tái phát di căn không
có đột biến EGFR, các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh hiệu quả phác đồ
hóa chất có platium giúp cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian
sống thêm không bệnh [5]. Tuy Cisplatin là lựa chọn đầu tay cho các phác đồ
bộ đôi trong điều trị UTP giai đoạn muộn, cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn
carboplatin nhưng lại có nhiều tác dụng phụ trên thận, hệ tạo huyết, nôn, buồn


9
nôn nhiều hơn, trong khi Carboplatin cùng nhóm ít tác dụng phụ hơn, phù hợp
với các bệnh nhân thể trạng yếu hoặc dung nạp kém cisplatin [6].
Pemetrexed là một thuốc kháng folate được áp dụng trong điều trị
UTPKTBN giai đoạn muộn. So với các thuốc khác, pemetrexed có hiệu lực
mạnh hơn và hoạt tính chống khối u mạnh hơn 5-FU, metrotrexate hoặc
raltitrexed [7].
Vào những năm gần đây, các nghiên cứu pha III với cỡ mẫu lớn đã cho
thấy vai trò của dạng mô học như là một yếu tố dự đoán hiệu quả điều trị. Ở
nhóm mô bệnh học dạng tuyến và tế bào lớn, bệnh nhân được điều trị kết hợp
nhóm platinum và pemetrexed có thời gian sống thêm toàn bộ cao hơn nhóm
được điều trị bằng platinum và gemcitabine, còn ở nhóm có mô bệnh học là tế
bào vảy, phác đồ kết hợp platinum và gemcitabine cho kết quả tốt hơn [7].
Cho tới nay chưa có một nghiên cứu nào trong nước đánh giá về hiệu quả
cũng như mức độ an toàn của phác đồ pemetrexed – carboplatin trong điều trị
UTPKTBN giai đoạn muộn. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Đánh giá kết

phố Hồ Chí Minh giai đoạn 1995 – 1998, tỷ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi ở
nam là 26,9/100.000 dân và ở nữ là 7,5/100.000 dân, tăng lên 29,5/100.000
dân ở nam và 12,4/100.000 dân ở nữ năm 2003. Tại Hà Nội, tỷ lệ mắc chuẩn
theo tuổi của UTP đã tăng từ 24,6/100.000 dân giai đoạn 1996 – 1999 lên
39,5/100.000 dân giai đoạn 2001 – 2004 ở nam và từ 8,6 năm 1998 lên
10,5/100.000 dân giai đoạn 2001 – 2004 ở nữ [9],[10]. Theo SEER
(Surveillance, Epidemiology, and End Results) 2010, tỉ lệ sống thêm 5 năm
của các bệnh nhân UTPKTBN giảm dần theo giai đoạn, các BN phát hiện
bệnh ở giai đoạn IV có thời gian sống thêm trung bình dưới 12 tháng.


11

Biểu đồ 1.1: Tỷ lệ mắc và tử vong do UTP (Globocan 2012) [1]
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ
- Thuốc lá: hút thuốc là nguyên nhân chính gây UTP. 90% trường hợp UTP có
liên quan đến hút thuốc lá. Những người hút trên 1 bao thuốc/ngày thì nguy
cơ tăng lên 10- 20 lần [11]. Mức độ tăng nguy cơ tùy theo loại tế bào ung thư,
nguy cơ ung thư biểu mô tế bào vảy và ung thư biểu mô tế bào nhỏ ở những
người hút thuốc tăng 5- 20 lần, còn nguy cơ bị ung thư biểu mô tuyến
(UTBMT) và ung thư biểu mô tế bào lớn tăng 2- 5 lần so với những người


12
không hút thuốc. Trong khói thuốc lá được xác định là có khoảng trên 4.700
chất hóa học và theo Tổ chức nghiên cứu Ung thư quốc tế có 78 chất gây ung
thư khác nhau. Những chất gây ung thư chính là: N - Nitrosonornicotine, 4(N-methyl - N - nitrosamin) -1- (3- pyridiyl - butanone) và các polycylic
aromatic hydrocacbon như Benzopyrene. Nguy cơ mắc tăng theo số lượng
thuốc hút trong mỗi ngày, số năm hút thuốc, tuổi bắt đầu hút, độ sâu khi hút.
Nguy cơ bắt đầu giảm trong vòng 2- 3 năm đầu sau khi bỏ thuốc và giảm đều

UTP không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán mà tình cờ khám
sức khỏe hoặc đến viện vì một bệnh khác và được chụp xquang phát hiện
bệnh. Tuy nhiên đại đa số UTP được phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu
hiện lâm sàng phong phú:
-

Các biểu hiện tại chỗ của bệnh
Các biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ
Các hội chứng cận u
Các biểu hiện di căn xa
Các triệu chứng toàn thân
1.2.1.1. Các biểu hiện tại chỗ của bệnh

- Ho: là triệu chứng hay gặp nhất ở bệnh nhân UTP chiếm khoảng 50% số bệnh
nhân. Ho trong UTP do nhiều yếu tố, có thể do khối u ở trung tâm, viêm phổi
tắc nghẽn, đa di căn nhu mô hoặc tràn dịch màng phổi
- Ho máu: có nhiều mức độ khác nhau, thường số lượng ít, lẫn với đờm thành
dạng dây máu đỏ hoặc hơi đen, đôi khi chỉ khạc máu đơn thuần
- Đau ngực: là triệu chứng thường gặp, có thể xảy ra ở bệnh nhân UTP giai đoạn
rất sớm mà không có xâm lấn màng phổi, thành ngực hoặc trung thất
- Khó thở: là triệu chứng khá thường gặp ở bệnh nhân UTP và thường tăng dần.
Các nguyên nhân gây khó thở ở bệnh nhân UTP bao gồm: khối u gây tắc
nghẽn khí quản, phế quản gốc, tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng ngoài tim
hoặc ở bệnh nhân có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính kèm theo...


14
- Viêm phổi, áp xe phổi: có thể xuất hiện sau chỗ hẹp phế quản do khối u chèn ép
gây ứ đọng đờm làm tăng khả năng nhiễm trùng. Các bệnh nhân bị áp xe phổi nên
được soi phế quản ống mềm để xem có chít hẹp phế quản hay không.

căn xuất hiện ở các bệnh ác tính. Tỷ lệ hội chứng cận u gặp ở 19,5% các
bệnh nhân UTP.
- Hội chứng tăng canxi huyết: là hội chứng cận u thường gặp nhất. Những triệu
chứng sớm của tăng canxi huyết bao gồm: khát nước, đau đầu, sốt, cảm giác
gai rét, đa niệu, co giật, buồn nôn và nôn. Khi canxi máu tăng cao có thể xuất
hiện co giật, lú lẫn, hôn mê và có thể tử vong.
- Hội chứng hạ natri máu ác tính: còn gọi là hội chứng tiết hormon chống bài
niệu không phù hợp (SIADH): là biến chứng hay gặp ở những bệnh nhân UT.
Triệu chứng lâm sàng của hạ natri máu thường không điển hình và được chẩn
đoán nhờ các kết quả xét nghiệm.
- Hội chứng tăng tiết ACTH: tăng cân thường là triệu chứng sớm, sau thấy mặt
tròn như mặt trăng, da mặt đỏ, bụng béo phệ. Da toàn thân teo mỏng, dễ bị
tím khi va chạm, huyết áp tăng cao, rối loạn sinh dục, mệt và yếu cơ
- Các hội chứng cơ xương khớp cận u: bệnh xương khớp phì đại liên quan với
UTP có đặc trưng là ngón hình chùy và dày màng xương ở các xương ống.
Viêm da cơ và viêm đa cơ là các tình trạng viêm có đặc điểm yếu cơ và đau,
thay đổi da trong trường hợp viêm da cơ.
- Các hội chứng thần kinh: hội chứng Lambert-Eaton, bệnh thần kinh cảm giác
bán cấp tính.
- Các biểu hiện về da: viêm cơ da, dày lớp gai, bàn tay dày sừng hóa.
- Hội chứng huyết học: các hội chứng huyết học liên quan đến UTP đều không
đặc trưng và ít có biểu hiện lâm sàng như: tăng hồng cầu, thiếu máu, tăng tiểu
cầu, tăng bạch cầu đa nhân.
1.2.1.4. Các biểu hiện di căn xa
- Di căn não: di căn thường gặp nhất của UTP là di căn não. Các biểu hiện của
di căn não đa dạng tùy thuộc vị trí tổn thương và mức độ phù não và chảy
máu. Bệnh nhân có thể biểu hiện đau đầu, nôn/buồn nôn, kém tập trung, co
giật, lú lẫn, liệt các dây thần kinh sọ…



17
giả khác nhờ CLVT, những khối u dưới 1 cm, hạch rốn phổi, trung thất có thể
được phát hiện với độ nhậy 80- 90%, độ đặc hiệu 63- 94% [18],[19].
- Chụp cộng hưởng từ: cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging- MRI)
được chỉ định khi có di căn xa, tổn thương ở đỉnh phổi hay ống sống, thành
ngực hay mạch máu lớn có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn chụp CLVT ngực.
Một số nghiên cứu cho thấy MRI không tỏ ra vượt trội hơn CLVT trong việc
đánh giá đường kính khối u trung tâm và thua kém chụp CLVT khi xác định
những khối u ngoại vi. Tuy nhiên, 3 vùng mà MRI tỏ ra vượt trội chụp CLVT
đó là:
+ Đánh giá khối u vùng đỉnh phổi: xác định tình trạng xâm lấn thành
ngực, xương sườn, các mạch máu lớn, đám rối cánh tay, ống tủy với
độ nhạy 94% so với 63% trong chụp CLVT;
+ Đánh giá xâm lấn thành ngực: vượt trội chụp CLVT trong việc xác
định mô mỡ ngoài màng phổi với những thâm nhiễm khó thấy.
+ Đánh giá xâm lấn màng ngoài tim biểu hiện là hình ảnh tín hiệu thấp
trên cổng điện tim không cản quang của MRI [17].
+ Ngoài ra, MRI chủ yếu được dùng trong việc chẩn đoán di căn não
khi đã xác định được u nguyên phát.
- Chụp PET – CT: PET rất có giá trị trong đánh giá di căn hạch [20],[21]. Độ
nhạy và độ đặc hiệu của PET trong chẩn đoán hạch rốn phổi và trung thất vào
khoảng 83% (77 – 87%) và 92% (89 – 95%) so với các tỷ lệ tương ứng của
CT là 59 % (50 – 67%) và 78 % (70 – 84%). Các nghiên cứu cho thấy PET
phát hiện 10 – 20% các di căn xa không được phát hiện bằng các phương
pháp chẩn đoán hình ảnh qui ước. PET bị hạn chế trong trường hợp BN có đái
tháo đường và khi nghi ngờ có di căn não.


18
Hiện nay, trên 90 – 95 % số trường hợp chụp PET, PET/CT được sử

phát hiện khi nội soi trung thất mặc dù kết quả chụp CLVT là bình thường.
1.2.2.4. Xét nghiệm mô bệnh học
Phân loại mô bệnh học UTPKTBN theo phân loại WHO 1999 [25]:
Bảng 1.1: Phân loại mô bệnh học

1. Carcinom tế bào vẩy
Biến thể: nhú, tế bào sáng, tế bào nhỏ, dạng đáy
2. Carcinom tuyến
Tuyến chùm nang
Tuyến nhú
Carcinom tiểu phế quản – phế nang
Không nhầy
Nhầy
Typ hỗn hợp nhầy và không nhầy hay typ tế bào trung gian
Tuyến dạng đặc có chế nhầy


20

Carcinom tuyến với các thứ nhóm hỗn hợp
Biến thể: tuyến thai biệt hóa rõ, tuyến nhầy dạng keo, tuyến nang nhầy, tuyến
tế bào nhẫn, tế bào sáng
3. Carcinom tế bào lớn
Biến thể: carcinom thần kinh nội tiết + thần kinh nội tiết tổ hợp, dạng đáy,
dạng u lympho, tế bào sáng, tế bào lớn với phenotyp dạng vân
4. Carcinom tuyến vẩy
1.2.2.5. Tế bào học
Chẩn đoán tế bào học là một phương pháp đơn giản chẩn đoán UTP,
nhưng ít giá trị do không phân loại được mô bệnh học.
- Chọc hút tế bào hạch: là một phương pháp dễ thực hiện nhưng chỉ là phương


T0:

Không có dấu hiệu của u nguyên phát

Tis

Ung thư tại chỗ

T1:

Khối u ≤ 3cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc lá tạng màng
phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phế
quản thùy khi thăm khám bằng nội soi.

T1a:

Khối u ≤ 2cm

T1b:

2cm < khối u ≤ 3cm

T2:

3cm < khối u ≤ 7cm hoặc u có bất kì một trong các dấu hiệu sau:


22
Xâm lấn phế quản gốc, cách xa carina ≥ 2cm


Hạch vùng không xác định được

N0:

Không có di căn hạch vùng

N1:

Di căn hạch cạnh khí quản cùng bên và/hoặc hạch rốn phổi cùng
bên, hạch trong phổi, bao gồm cả những hạch di căn bằng con
đường xâm lấn trực tiếp.

N2:

Di căn hạch trung thất cùng bên và/hoặc hạch dưới carina


23
N3:

Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ
bậc thang cùng hoặc đối bên, hạch thượng đòn.

M: Di căn
Mx:

Không đánh giá được di căn

M1a: Các nhân di căn nằm ở thùy đối bên, màng phổi hoặc tràn dịch


T1b

Ia

IIa

IIIa

IIIb

T2a

Ib

IIa

IIIa

IIIb

T2b

IIa

IIb

IIIa

IIIb


IIIb

IIIa

IIIa

IIIb

IIIb

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV



25
* Giai đoạn I, IIA, IIB (T1-2, N0-1)
Nhìn chung những bệnh nhân ở giai đoạn này đều là ứng viên cho điều
trị bằng phẫu thuật.
- Ở giai đoạn I phẫu thuật cắt thùy phổi có thể cứu chữa được 60-80% số bệnh
nhân. Khoảng 20% trong nhóm này có chống chỉ định điều trị phẫu thuật
nhưng nếu chức năng phổi tốt bệnh nhân có thể điều trị triệt căn bằng xạ trị
đơn thuần liều cao.
- BN giai đoạn IA (T1ab, N0) có diện cắt dương tính có thể: cắt lại (ưa chuộng
hơn cả), hóa xạ trị hoặc xạ trị đơn thuần. Nếu diện cắt âm tính bệnh nhân
được theo dõi là đủ, không cần điều trị bổ trợ.
- BN giai đoạn IB (T2ab,N0) diện cắt âm tính cũng thường được theo dõi, hóa
chất bổ trợ được khuyên dùng cho những trường hợp có các nguy cơ cao
như : u biệt hóa thấp, xâm lấn mạch, bóc tách u, bờ gần, đường kính u > 4cm,
xâm lấn màng phổi lá tạng và Nx. Nếu diện cắt dương tính ở những BN giai
đoạn này thì BN nên được cắt bỏ lại sau đó hóa trị bổ trợ hoặc nếu không cắt
lại thì điều trị bằng hóa xạ trị đồng thời sau đó là hóa chất
- Đối với BN giai đoạn IIA, IIB (T1ab-2ab,N1), bờ âm tính thì nên hóa trị bổ
trợ. Còn nếu BN có những yếu tố không thuận lợi như vét hạch trung thất
không thỏa đáng, hạch phá vỡ vỏ, nhiều hạch rốn phổi và cắt sát bờ thì nên
hóa xạ trị đồng thời sau đó hóa trị bổ trợ tiếp. Đối với BN T1ab-2ab, N1 bờ
dương tính thì có hai quan điểm: cắt lại và hóa chất bổ trợ hoặc hóa xạ trị
đồng thời sau đó hóa chất bổ trợ.
* Giai đoạn IIB (T3, N0), IIIA