B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN NGC PHC

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng
và các yếu tố tiên lợng tử vong do suy gan
cấp
ở bệnh nhân viêm gan vi rút b mạn tính

CNG LUN VN CHUYấN KHOA CP II


H NI 2019
B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN NGC PHC

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng
và các yếu tố tiên lợng tử vong do suy gan
cấp
ở bệnh nhân viêm gan vi rút b mạn tính

ALF

:

Suy gan trên nền viêm gan cấp
(Acute on liver failure)

APASL
DIC
FDP
HMWK

:

Hiệp hội Gan mật Châu Á – Thái Bình Dương

:

(Asian Pacific Association for the Study of the liver)
Đông máu rải rác trong lòng mạch

:

(Dissmeminated Intravascular Coagoulasion)
Các sản phẩm thoái hóa của fibrinogen

:

(Fibrinogen Degradasion Products)
Kininogen trọng lượng phân tử cao

:

Ung thư tế bào gan nguyên phát

:

(Hepatocellular carcinoma)a
Chỉ số bình thường hóa quốc tế

IRN

(Internasional Normalixed Ratio)


PT
TC
TF
TFPI
THBH
TT
WHO

:
:
:
:
:
:
:


1.2.3. Sinh lý bệnh......................................................................................6
1.2.4. Biến đổi mô học trong suy gan gan cấp ở bệnh nhân viêm gan mạn.....8
1.2.5. Đặc điểm tổn thương các cơ quan..................................................10
1.3. Điều trị suy gan cấp trên bệnh nhân viêm gan B..................................15
1.3.1. Điều trị nội khoa.............................................................................15
1.3.2. Ghép gan.........................................................................................17
1.4. Các nghiên cứu về suy gan cấp ở bệnh nhân viêm gan B mạn trên thế giới 17
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........19
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU..............................................................19
2.2. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU......................................19
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................................................20
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu........................................................................20
2.3.2. Thu thập số liệu..............................................................................20
2.4. BIẾN SỐ, CHỈ SỐ NGHIÊN CỨU......................................................21
2.4.1. Các thông tin chung........................................................................21
2.4.2. Các biến số về lâm sàng.................................................................21
2.4.3. Các biến số cận lâm sàng...............................................................21
2.4.4. Phương tiện, dụng cụ nghiên cứu...................................................21
2.5. KỸ THUẬT THU THẬP SỐ LIỆU......................................................22
2.5.1. Hỏi bệnh.........................................................................................22


2.5.2. Khám lâm sàng...............................................................................22
2.5.3. Xét nghiệm.....................................................................................22
2.5.4. Các thang điểm khảo sát yếu tố tiên lượng....................................24
2.6. XỬ LÝ SỐ LIỆU..................................................................................26
2.7. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU...................................26
Chương 3. DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU......................................27
3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân..................27
3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu.......................27

Bảng 3.6.

Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân sống và
tử vong.........................................................................................30

Bảng 3.7

Mối liên quan tuổi và giới với tỷ lệ tử vong................................31

Bảng 3.8.

Mối liên quan thời gian xuất hiện vàng da và bênh não gan của
hai nhóm......................................................................................31

Bảng 3.9

Mối liên quan giữa triệu chứng bệnh não gan với tỷ lệ tử vong....32

Bảng 3.10 Mối liên quan giữa biểu hiện giãn TMTQ với tỷ lệ tử vong.......32
Bảng 3.11 Liên quan điểm SOFA với tỷ lệ tử vong......................................32
Bảng 3.12 Liên quan điểm CLIF-EASL với tỷ lệ tử vong...........................33
Bảng 3.13 Liên quan số tạng suy với tỷ lệ tử vong......................................33
Bảng 3.14 Liên quan điểm MELD và MELD-Na với tỷ lệ tử vong.............33
Bảng 3.15 Phân tích hồi quy tương quan logistic các biến số lâm sàng trong
tiên đoán tử vong.........................................................................33
Bảng 3.16 Liên quan chỉ số Prothrombin tại thời điểm vào viện với tỷ lệ tử
vong.............................................................................................34
Bảng 3.17 Liên quan chỉ số Billirubin tại thời điểm vào viện với tỷ lệ tử vong. .34
Bảng 3.18 Diện tích dưới đường cong của các biến số trong tiên lượng tử
vong của nhóm bệnh nhân...........................................................34

HBsAg vào năm 2012, và có khoảng 240 triệu người nhiễm HBV mạn tính
vào năm 2014 [1]. Năm 2015, ước tính có khoảng 257 triệu người nhiễm vi
rút viêm gan B mạn tính và 1,34 triệu ca tử vong do viêm gan vi rút gây ra.
Hầu hết các trường hợp tử vong này là do xơ gan (720 000 ca) và ung thư gan
(470 000 ca), và đều liên quan đến vi rút viêm gan B và C. Như vậy, số lượng
người nhiễm HBV là rất lớn trên toàn cầu, cao hơn nhiều so với nhiễm vi rút
viêm gan C và nhiễm HIV. Nhiễm HBV một trong những bệnh truyền nhiễm
quan trọng nhất trên toàn thế giới [2].
Viêm gan B có nhiều biến chứng nguy hiểm như xơ gan, ung thư gan,
tuy nhiên biến chứng dẫn tới tử vong nhanh nhất là tình trạng suy gan cấp có
thể tử vong sau 2-4 tháng hoặc thậm chí là suy gan tối cấp thường xuất hiện
hôn mê gan và tử vong sau 7-10 ngày xuất hiện triệu chứng nếu không được
can thiệp thay gan. Mặt khác cùng là tình trạng suy gan nhưng suy gan do căn
nguyên viêm gan B thường cho kết quả xấu và tiên lượng tử vong cao hơn các
căn nguyên khác như viêm gan C hoặc rượu [3].
Vì vậy hiện nay các tổ chức gan mật trên Thế giới cũng rất quan tâm
nghiên cứu về tình trạng suy gan cấp trên nền bệnh nhân nhiễm viêm gan B từ
đặc điểm và diễn biến của bệnh có thể đưa ra các yếu tố tiên lượng sớm nguy
cơ tử vong cũng như có định hướng ghép gan sớm cho người bệnh. Tuy nhiên
hiện ở Việt Nam chưa có nghiên cứu vào về tình trạng suy gan cấp tính trên
bệnh nhân có viêm gan vi rút B. Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung ương là
bệnh viện trung ương đầu ngành về điều trị các bệnh gan mật trong đó đặc
biệt các xét nghiệm chuyên sâu về vi rút học luôn được cập nhật và áp dụng


2
sớm trên bệnh nhân đáp ứng được yêu cầu nghiên cứu. Do đó tôi xin thực
hiện đề tài: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố tiên lượng tử
vong do suy gan cấp ở bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn tính”.
Mục tiêu nghiên cứu:

của người dân ở khu vực này là lớn hơn 60% [1], [4].
1.1.1.2. Vùng lưu hành dịch trung bình:
Gồm những vùng có tỷ lệ nhiễm HBsAg mạn tính từ 2-7% và khoảng
10-60% dân số có bằng chứng đã từng bị nhiễm HBV như các nước Địa
Trung Hải, Nhật Bản, Trung Á, Trung Đông, Mỹ Latin và Nam Mỹ (chiếm


4
khoảng 43% của dân số toàn cầu). Nguy cơ lây nhiễm suốt đời của người dân
là 20-60%. Phương thức lây truyền đa dạng, lây truyền qua đường tình dục
chiếm vai trò quan trọng [1].
1.1.1.3. Vùng lưu hành dịch thấp:
Sự lưu hành HBV thấp thường ở các khu vực phát triển nhất, như Bắc
Mỹ, Bắc Âu, Tây Âu và Úc. Trong các khu vực này, chỉ 0,5-2% dân số là
người nhiễm HBV mạn tính, khoảng 5-7% dân số có bằng chứng đã từng bị
nhiễm HBV. Hầu hết nhiễm HBV xảy ra trong thanh thiếu niên và thanh niên
ở nhóm nguy cơ cao, bao gồm cả người sử dụng ma túy tĩnh mạch, nam giới
đồng tính, nhân viên y tế, người bệnh cần truyền máu thường xuyên hoặc
chạy thận nhân tạo; hoặc thường xảy ra ở người trưởng thành lây qua đường
quan hệ tình dục hoặc đường máu, hiếm gặp ở trẻ em. Do việc thực hiện các
chiến lược tiêm phòng mà tỉ lệ nhiễm mới HBV đã giảm ở các nước phát
triển. Chiến lược tiêm vắc xin phòng HBV phổ cập cho trẻ sơ sinh đã làm
thay đổi đáng kể dịch tễ học nhiễm HBV mạn. Một báo cáo hệ thống bởi các
chuyên gia của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2012 đã cho thấy giảm tỷ lệ nhiễm
HBV mạn từ năm 1990 đến năm 2005 ở các vùng trên thế giới. Ví dụ, tỷ lệ
mang HBsAg ở trẻ dưới 15 tuổi tại Đài Loan là 0,5% vào năm 2004. Tại
Trung Quốc, tỷ lệ mang HBsAg ở trẻ dưới 5 tuổi là 0,96% vào năm 2006. Tại
Hàn Quốc, tỷ lệ người mang HBsAg ở độ tuổi 10-19 là 0,12% vào năm 2010
[1], [4], [2].
1.2. Lâm sàng và cận lâm sàng suy gan cấp trên bệnh nhân viêm gan B mạn

nền gan tốt thì sau một đợt suy gan cấp tình trạng có thể đảo ngược, cơ thể sẽ
hồi phục và sức khỏe về bình thường. Ngược lại nếu bệnh nhân có hội chứng
ACLF với nền gan xơ thì tình trạng đảo ngược rất hiếm khi xảy ra và hầu như
tỷ lệ tử vong là rất cao [11], [12], [13].
1.2.3. Sinh lý bệnh
Quá trình tiến triển thành ACLF là một diến biến bệnh lý phức tạp, hiện
vẫn đang còn nhiều tranh cãi. Nhưng đa số nghiên cứu đều đồng thuận về sự
hiện diện của quá trình đáp ứng viêm hệ thống (SIRS – systemic
inflammatory response syndrome) kèm theo phóng thích các cytokine, nội
độc tố (endotoxemia), rối loạn chức năng bạch cầu và tăng nitric oxide. Các
cytokine tiền viêm đã thúc đẩy làm tăng hiện tượng hoại tử và quá trình chết
tế bào gan gây ứ mật và xơ hóa nhanh chóng. Theo Wasmuth và cs: sự “suy
thoái” miễn dịch xảy ra trong ACLF tương tự như trong bệnh cảnh nhiễm
trùng máu [14]. Ngoài ra suy chức năng trầm trọng bạch cầu đa nhân dẫn đến
tăng nguy cơ nhiễm trùng, suy đa tạng và gia tăng tỷ lệ tử vong. Phản ứng
oxide trong quá trình viêm làm tăng nitric oxide nội sinh dẫn đến giãn mạch
và rối loạn tuần hoàn gan và thận, đây là bước tiền đề giải thích các trường
hợp cổ trướng kháng trị, rối loạn điện giải và hội chứng gan thận trên bệnh
nhân [15], [16], [5].


7

Hình 1.2. Cơ chế tổn thương tạng trong bệnh lý ACLF [17]
Gan có vai trờ quan trọng trong sự chuyển hóa chất asymmetric
dimethyl-l-arginin (ADMA) và chất ức chế men nitric oxide (NO) synthase.
Trong nghiên cứu của Mookerjee và CS đã chỉ ra tăng ADMA và dấu ấn dự
báo xấu trên bệnh nhân ACLF, điểm dimethyl arginine > 1,23 xác định tỷ lệ tử
vong cao. Trên bệnh nhân có nhiễm trùng máu thì tỷ lệ tử vong cao hơn tuy
nhiên việc đây được coi là yếu tố thúc đẩy bệnh thì còn nhiều tranh cãi [16],


9

Hình 1.3. Hình ảnh mô học ứ mật typ II

Hình 1.4. Hình ảnh mô học ứ mật typ I


10
1.2.5. Đặc điểm tổn thương các cơ quan
1.2.5.1 Gan và hệ mạch máu trong gan
Tổn thương gan trong ACLF là tình trạng tăng billirubin máu và rối
loạn đông máu nhưng cơ chế bệnh sinh hiện còn chưa rõ ràng. Nhiều khả
năng cơ chế bệnh sinh này phụ thuộc vào bệnh nền của gan trước đó như xơ
gan hoặc có biến cố đột ngột trong hiện tại. Sự xuất hiện ACLF do các căn
nguyên không đặc hiệu như nhiễm trùng hoặc xuất huyết do giãn vỡ tĩnh
mạch thực quản có cơ chế khác với tác động trực tiếp của độc chất lên gan
như thuốc hoặc sự tái hoạt của viêm gan vi rút. Các nghiên cứu gần đây trên
bệnh nhân đợt cấp xơ gan do rượu đã chỉ ra sự xuất hiện sớm của hội chứng
đáp ứng viêm hệ thống (SIRS) và tăng billirubin là các marker xuất hiện sớm
chỉ ra yếu tố nguy cơ cao trên bệnh nhân [20]. Các nhà nghiên cứu thực hiện
nghiên cứu quan sát và thấy rằng nguy cơ nhiễm trùng tăng trên bệnh nhân có
vàng da. Trong một nghiên cứu khác, trong một quần thể tương tự, sự ứ đọng
bilirubin có liên quan tới kích hoạt K8/18 làm mất cấu trúc thành tế bào vi
quản mật. Tuy nhiên hiện nay cơ chế gây chết tế bào và khả năng tái tạo tế
bào gan trong ACLF còn chưa được biết rõ, việc sinh thiết gan sớm góp phần
quản lý điều trị cũng như hiểu sâu hơn về cơ chế bệnh sinh, nghiên cứu về các
thuốc mới như thuốc ức chế men pancaspase hoặc tăng tái tạo tế bào gan cũng
đang được quan tâm [17], [18].
Viêm gan là yếu tố quan trọng làm gia tăng áp lực tĩnh mạch và xơ hóa

truyền dung dịch có natri). Một biểu hiện khác là giảm khả năng
thải natri niệu khi thay đổi tư thế: bài tiết natri niệu giảm khi đứng thẳng và
tăng hơn khi nằm so với người bình thường. Ngoài ra, bệnh nhân xơ gan giai
đoạn này còn có tình trạng tăng thể tích plasma, gợi ý tình trạng giữ natri.
Những bất thường này xuất hiện ở bệnh nhân có tăng áp lực tĩnh mạch cửa và
sức kháng tuần hoàn ngoại vi thấp, điều này cho thấy có sự liên quan với tình
trạng suy giảm chức năng tuần hoàn. Cụm từ xơ gan tiền cổ trướng (preascitic


12
cirrhosis) được dùng cho giai đoạn này của bệnh, mặc dù không có nghiên
cứu nào chỉ ra tình trạng sắp hình thành dịch cổ trướng. Khả năng đào thải
natri của thận ở bệnh nhân xơ gan còn bù đang ở mức giới hạn và những bệnh
nhân này có thể hình thành cổ trướng khi có yếu tố thúc đẩy tăng lượng natri
vào hoặc suy giảm đào thải natri niệu.
Giai đoạn 2: giữ natri không có hoạt hóa hệ rennin – angiotensin –
aldosterone và hệ thần kinh giao cảm.
Cùng với sự tiến triển của bệnh, bệnh nhân không thể đào thải lượng
natri nhập vào cơ thể hàng ngày. Natri bị giữ lại sẽ gây giữ nước ở mô kẽ và
tích lũy dịch ở trong khoang bụng, hình thành cổ trướng. Bài tiết natri niệu
mặc dù giảm, nhưng thường cao hơn mức 10mEq/ ngày, và ở một số bệnh
nhân là khoảng 50 – 90mEq / ngày. Do nguyên nhân chính là mất cân bằng
natri vào – ra nên điều trị dịch cổ trướng ở giai đoạn này có thể chỉ bằng hạn
chế natri trong chế độ ăn. Trong giai đoạn này, tưới máu thận, mức lọc cầu
thận, khả năng đào thải nước tự do, hoạt độ renin huyết thanh và nồng độ
hormon kháng bài niệu huyết thanh vẫn ở mức bình thường và có sự tăng
nồng độ các peptid natriuretic (ANP và BNP) và hormon natriuretic trong
huyết thanh. Điều này cho thấy có tình trạng suy giảm chức năng tuần hoàn,
mặc dù ở mức độ lớn hơn so với giai đoạn xơ gan còn bù không cổ trướng,
nhưng vẫn chưa đủ đủ để kích thích hệ thần kinh giao cảm và hệ thống

chức năng thận ở giai đoạn này là nitric oxide và các peptid natriuretic. Khả
năng bài tiết nước tự do của thận ở giai đoạn này giảm, do nồng độ cao
hormon kháng bài niệu trong huyết thanh. Tuy nhiên, chỉ có vài bệnh nhân có
giảm nồng độ natri máu nặng do hiệu quả của hormon kháng bài niệu bị đối
kháng bởi prostaglandin E2 do thận sản xuất.


14
Giai đoạn 4: sự xuất hiện của hội chứng gan thận týp 2
HRS týp 2 xuất hiện ở giai đoạn tiến triển của ACLF, khi có sự suy
giảm chức năng tuần hoàn nặng. Bệnh nhân HRS týp 2 có nồng độ renin,
aldosterine, norepinephrine và hormon kháng bài niệu trong huyết thanh rất
cao; huyết áp động mạch giảm đáng kể và nhịp tim tăng. Sức kháng động
mạch tăng không chỉ ở thận mà còn ở các cơ quan khác như não, cơ và da,
điều này chỉ ra có tình trạng co mạch hệ thống để bù lại sự giãn động mạch
nội tạng. HRS týp 2 thường do hoạt động quá mức của hệ thống co mạch nội
sinh, hoạt động này vượt quá cơ chế giãn mạch tại thận [27], [24].
1.2.5.3. Bệnh lý não gan
Hội chứng não - gan, là tình trạng rối loạn rối loạn ý thức, hành vi và
hôn mê do rối loạn chức năng gan gây ra. Sinh bệnh học là rối loạn trao đổi
chất của hệ thống thần kinh trung ương do các độc tố không được gan chuyển
hóa và đào thải vì suy chức năng gan [27].
Hội chứng não - gan thường xảy ra do shunt cửa-chủ (Portosystemic
shunt) là tình trạng nối thông giữa tĩnh mạch cửa và tĩnh mạch chủ của tuần
hoàn bàng hệ hoặc do phẫu thuật tạo shunt cửa – chủ để làm giảm áp lực tĩnh
mạch cửa. Do đó, một lưu lượng lớn máu từ hệ tiêu hóa vào thẳng hệ tuần
hoàn bỏ qua gan là cơ chế chủ yếu của bệnh não. Hội chứng não - gan tiềm
tàng là chỉ có bất thường về sinh hóa mà không có biểu hiện lâm sàng rõ ràng,
việc chẩn đoán hội chứng não - gan trong giai đoạn này cần một test kiểm tra
trí thông minh và (hoặc) thử nghiệm điện sinh lý có rối loạn.

1.3. Điều trị suy gan cấp trên bệnh nhân viêm gan B
1.3.1. Điều trị nội khoa
Trong điều trị bệnh nhân cần được phát hiện và xử trí sớm. Đối với
trường hợp có viêm gan B tái hoạt động (14-50%) cần được sử dụng thuốc


16
kháng vi rút sớm. Nếu trên nền bệnh nhân có chỉ định hóa trị liệu tỷ lệ tử
vong 5-12% cần điều trị kháng vi rút ngay từ đầu (không cần dựa trên xét
nghiệm HBVDNA và ALT). Các dữ liệu hiện nay cho thấy Lamivudine và
Adefovir đã kháng hầu hết, khuyến cáo điều trị entecavir, tenofovir, TAF cho
bệnh nhân [7].
Vai trò của MARS (molecular adsorbent recirculating system – điều trị
bắc cầu) trong ACLF vẫn còn nhiều tranh cãi về hiệu quả, chủ yếu là kéo dài
thời gian sống để chờ ghép gan, chứ không có ý nghĩa cải thiện tỷ lệ sống
còn. Về mặt lý thuyết màng lọc Albumin có khả năng lọc các độc tố như:
Aromatic amino acids, billirubin, bile acids, endogenous benzodiazepines,
indols, mercaptans, các acid béo chuỗi ngắn và trung bình, NO, phenols,
prostacyclins, Tryptophan..., làm giảm các cytokine: TNF anpha, IL-10 và IL6... Sự thay đổi được đánh giá qua sử dụng MARS: giảm billirubin máu, cải
thiện tình trạng não-gan, thang điểm Child-Pugh, huyết áp động mạch trung
bình, giảm kháng lực mạch hệ thống, giảm cung lượng tim, cải thiện lưu
lượng tuần hoàn não và chức năng thận [21], [12], [8].


17
1.3.2. Ghép gan
Ghép gan là phương pháp cuối trong điều trị ACLF. Ghép gan thường
nên chỉ định trong trường hợp bệnh nhân chỉ có thể sống trong 3 tháng, chỉ
định ghép sớm hơn nếu bệnh nhân có hội chứng gan thận, kết quả ghép gan
tốt hơn khi hội chứng gan thận được kiểm soát bằng Terlipressin. Trong một