B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI
.***.

Lấ TH TRANG

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM MÔ BệNH HọC
Và KHảO SáT MộT Số DấU ấN HóA MÔ MIễN
DịCH
U TƯƠNG BàO
Chuyờn ngnh

: Gii phu bnh

Mó s

: NT 62720105

LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
TS. Bựi Th M Hnh


HÀ NỘI - 2017
LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành được luận văn tốt nghiệp này tôi xin được bày tỏ lòng
biết ơn sâu sắc tới:
Ban Giám Hiệu, phòng Đào tạo sau đại học, phòng Quản lý sau đại học

2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, 19 tháng 9 năm 2017

Lê Thị Trang


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
CD
CT
DCTB
EMP
Ig
IL
H&E
HMMD
MGUS
MRI
NST
POEMS
SBP
TCYTTC
UTB
UTBX
UTBNX


1.5.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán.....................................................................11
1.6. Đặc điểm giải phẫu bệnh.....................................................................12
1.7. Điều trị..................................................................................................17
1.8. Theo dõi và tiên lượng.........................................................................19
1.8.1. Theo dõi.........................................................................................19
1.8.2. Tiên lượng.....................................................................................19
1.9. Tình hình nghiên cứu trên thế giới.......................................................20
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........22
2.1 Đối tượng nghiên cứu............................................................................22
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn.......................................................................22
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................22
2.1.3. Cỡ mẫu..........................................................................................22
2.2 Phương pháp nghiên cứu.......................................................................22
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu........................................................................22
2.2.2 Kỹ thuật thu thập số liệu................................................................23
2.2.3 Quy trình nghiên cứu......................................................................24
2.2.4 Chỉ số và biến số nghiên cứu.........................................................26
2.2.5 Thiết bị, dụng cụ, hóa chất, vật liệu nghiên cứu............................27


2.3 Xử lý số liệu..........................................................................................27
2.4 Hạn chế sai số của nghiên cứu..............................................................28
2.5 Thời gian và địa điểm nghiên cứu.........................................................28
2.6 Đạo đức nghiên cứu..............................................................................28
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................30
3.1. Đặc điểm tuổi giới................................................................................30
3.1.1 Đặc điểm giới.................................................................................30
3.1.2 Đặc điểm tuổi.................................................................................30
3.1.3. Mối liên quan giữa nhóm tuổi và giới...........................................31
3.2 Đặc điểm vị trí tổn thương....................................................................31

Bảng 3.8: Tỉ lệ % bộc lộ các dấu ấn hóa mô miễn dịch..................................43
Bảng 3.9 : Tỉ lệ bộc lộ CD138 với các yếu tố liên quan.................................43
Bảng 3.10: Tỉ lệ bộc lộ CD38 với các yếu tố liên quan..................................44
Bảng 3.11: Tỉ lệ bộc lộ CD20 với các yếu tố liên quan...................................44
Bảng 3.12: Tỉ lệ bộc lộ Kappa với một số yếu tố liên quan............................45
Bảng 3.13: Tỉ lệ bộc lộ Lambda với một số yếu tố liên quan.........................45


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Phân bố u tương bào theo giới tính.............................................30
Biểu đồ 3.2: Phân bố UTB theo nhóm tuổi.....................................................30
Biểu đồ 3.3: Phân bố vị trí tổn thương UTB ở xương.....................................32
Biểu đồ 3.4: Phân bố vị trí tổn thương ngoài xương.......................................32


DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1: Sơ đồ biệt hóa tương bào...................................................................4
Hình 1.2. U tương bào mất biệt hóa................................................................16
Hình 1.3. Thể Russel, thể Dutcher .................................................................17
Hình 1.4. U tương bào với dấu ấn CD138.......................................................17
Hình 3.1: Các tế bào u sắp xếp dạng lan tỏa...................................................34
Hình 3.2: Các tế bào u sắp xếp dạng ổ............................................................34
Hình 3.3: Các tế bào u típ tương bào trưởng thành ........................................35
Hình 3.4: Típ hỗn hợp tế bào...........................................................................35
Hình 3.5: Tế bào u típ hỗn hợp........................................................................36
Hình 3.6: Mô đệm u........................................................................................36
Hình 3.7: Dấu ấn CD138 dương tính (+++)....................................................38
Hình 3.8: CD138 dương tính yếu(+)..............................................................38
Hình 3.9: Dấu ấn CD38 Mã BN......................................................................39
Hình 3.10: Dấu ấn Kappa dương tính.............................................................39

khối u, phổ biến nhất là đau xương nếu tổn thương ở xương hoặc có thể gặp
chảy máu cam, cháy nước nũi, khó thở nếu tổn thương ngoài xương. Đây là
những triệu chứng hay gặp với bệnh lý thông thường như thoái hóa, thoát vị
cột sống hay bệnh lý viêm nhiễm đường hô hấp. Chính vì vậy, người bệnh dễ
chủ quan bỏ qua các triệu chứng không đi khám khi bệnh còn ở giai đoạn


2

sớm. U tương bào ở xương nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời,
bệnh kéo dài dễ gây ra hội chứng chèn ép tủy, rễ thần kinh biểu hiện liệt hai
chân, rối loạn chức năng đại tiểu tiện… làm ảnh hưởng đến chất lượng cuộc
sống cũng như kéo dài tuổi thọ cho bệnh nhân.
Mặc dù là một u hiếm gặp nhưng vẫn đề chẩn đoán chính xác lại vô cùng
gian nan. Nguyên nhân là do biểu hiện lâm sàng đôi khi không rõ ràng, hình
thái tổn thương không điển hình đặc biệt trên những mô sinh thiết nhỏ. Trong
khi việc phối hợp chẩn đoán giữa hai chuyên ngành Giải phẫu bệnh và Chẩn
đoán hình ảnh chưa được tiến hành đồng bộ. Ngoài ra, ở Việt Nam chưa có
nhiều nghiên cứu về u tương bào đợn độc mà chủ yếu biết đến trên bệnh cảnh
đa u tủy xương.
Chính vì những lý do trên, tôi muốn tiến hành đề tài nghiên cứu:
“Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học và khảo sát một số dấu ấn hóa mô
miễn dịch của u tương bào” với hai mục tiêu đó là:
1.

Mô tả một số đặc điểm mô bệnh học và một số dấu ấn hóa mô miễn

dịch của u tương bào
2. Đánh giá sự bộc lộ dấu ấn hóa mô miễn dịch và một
số yếu tố liên quan



4

các phân tử globulin miễn dịch chưa hoàn chỉnh trong một hay nhiều túi lưới
nội bào.
Chức năng của tương bào là tổng hợp và tiết ra kháng thể. Kháng thể do
tương bào sản xuất được tiết vào khoảng gian bào, sau đó theo đường bạch
huyết nhập vào tuần hoàn máu. Kháng thể do các tương bào ở trong lách tổng
hợp được trực tiếp đưa vào máu thường ở mức độ cao [4].

`
Hình 1.1: Sơ đồ biệt hóa tương bào
1.2. Cấu tạo và chức năng của kháng thể
Kháng thể có 5 isotype là IgM, IgG, IgA, IgD và IgE được phân loại bởi
sự khác nhau trong cấu trúc hóa học của chuỗi nặng có chức năng miễn dịch
khác nhau.


5

IgM: Được sinh ra trong đáp ứng miễn dịch bẩm sinh với kháng nguyên
hoặc các vi sinh vật. Sau khi được kích hoạt bởi kháng nguyên, tương bào di
cư từ hạch bạch huyết về tủy xương và sau đó trưởng thành. Kể từ lúc nhận
kích thích, cần 5-10 ngày để IgM hiện diện trong máu và đạt đỉnh vào khoảng
ngày thứ 21. Trong suốt quá trình đáp ứng, tế bào B nhớ cũng được tạo ra và
giữ ở trung tâm mầm của hạch bạch huyết hoặc tuần hoàn ở phạm vi giữa
hạch bạch huyết và lách. IgM có cấu trúc là một kháng thể gồm một chuỗi
nặng và một chuỗi nhẹ căn bản, nhưng có thể tồn tại ở dạng pentamer, dạng
tiết hay dạng monomer. IgM có vai trò rất quan trọng vì nó hoạt hóa bổ thể

hô hấp tiêu hóa.
IgD: Được cấu thành từ 2 chuỗi nặng σ và 2 chuỗi nhẹ. Nó hoặc gắn với
tế bào B thông qua thụ thể Fc hoặc tồn tại tự do trong huyết tương. Do thời
gian bán hủy chỉ từ 2-3 ngày, nồng độ tròn huyết tương của IgD luôn bé hơn
1% so với các loại khác. Cho đến nay chức năng chính của IgD vẫn chưa
được xác định rõ. Người ta thường thấy nó tăng trong các bệnh nhiễm khuẩn
mạn, nhưng không đặc hiệu cho loại nào. Cũng như IgM, IgD là lớp globulin
miễn dịch xuất hiện sớm trên màng lympho B và cũng là một receptor nhận
diện kháng nguyên như IgM.
IgE: Đóng vai trò trung gian trong hen phế quản, nổi mề đay và viêm
mũi dị ứng… Do vậy còn được biết đến với cái tên chất trung gian gây dị
ứng. IgE có cấu trúc gần giống với IgG nhưng IgE có thể gắn ái lực cao với
thụ thể Fc của bạch cầu ưa baso và tế bào mast. Khi được hoạt hóa bởi IgE,
các tế bào này giải phóng histamine và heparin làm tăng tính thấm thành
mạch và gây co cơ trơn. IgE còn đóng vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn
dịch với kí sinh trùng như Schistosoma mansoni và Trichinella spirillu [5].


7

1.3. Dịch tễ
Ở Mỹ, u tương bào đơn độc ở xương chiếm dưới 5% số bệnh nhân có rối
loạn dòng tương bào [6], [7]. Theo một đánh giá của Pasqualetti và cộng sự,
trong 263 bệnh nhân với MGUS thì có 2 bệnh nhân tiến tiển thành u tương
bào đơn độc ở xương ( 0,8%) [8]. U tương bào ngoài xương chiếm khoảng
3% trong tổng số các tân sản dòng tương bào.
U tương bào đơn độc ở xương tiến triển thành đa u tủy xương trong 5060% số bệnh nhân [3]. Thời gian sống trung bình toàn bộ là 10 năm [9]. U
tương bào ngoài xương phát triển thành đa u tủy xương ở 11-30% bệnh nhân
trong 10 năm. Tỷ lệ sống thêm 10 năm là 70%.
Tỷ lệ mắc nam/nữ là 2/1 ở u tương bào đơn độc ở xương. 3/4 số trường

U tương bào là bệnh lý tổn thương ở xương hoặc ở ngoài xương hoặc có
thể đa vị trí. Vì vậy tùy vào thể bệnh mà biểu hiện lâm sàng khác nhau.
1.5.1 Lâm sàng
 U tương bào đơn độc ở xương
Triệu chứng phổ biến nhất của u tương bao đơn độc ở xương là đau tại vị
trí xương bị tổn thương do sự xâm lấn của khối u tương bào gây phá hủy
xương [7], [17].
Sự chèn ép gây gãy đốt sống ngực và thắt lưng dẫn đến đau lưng và co
thắt dữ dội. Bệnh nhân có tổn thương các đốt sống quan trọng có thể có biểu
hiện của chèn ép rễ dây thần kinh hoặc tủy sống [7]. Chèn ép tủy sống là một
trường hợp cấp cứu đòi hỏi phải chẩn đoán và điều trị ngay để tránh tổn
thương thần kinh vĩnh viễn ( như liệt hai chân, rối loạn chức năng ruột và
bàng quang, đau mạn tính kéo dài …).
Vị trí tổn thương: U tương bào đơn độc ở xương có thể gặp ở bất cứ
xương nào nhưng có xu hướng ở các xương trục chứa tủy đỏ. Bệnh lý xương
cột sống được quan sát thấy trong 34-72% trường hợp. Đốt sống ngực cũng là


9

vị trí hay gặp, tiếp theo là thắt lưng, xương cùng cụt [6]. Xương sườn, xương
ức, xương đòn, xương bả vai gặp trong 20% trường hợp [18]. Triệu chứng
thực thể liên quan đến vị trí khối u như khối sưng đau, gãy xương bệnh lý, hội
chứng chèn ép rễ hoặc tủy sống. Tổn thương xương dài hay gặp gãy xương
bệnh lý [6].
Đôi khi, bệnh nhân u tương bào ở xương có thể có biểu hiện bệnh lý đa dây
thần kinh ngoại vi [19], [20] hoặc các đặc điểm của hội chứng POEMS ( bệnh lý
đa dây thần kinh, bệnh lý các tạng, nội tiết, protein M, thay đổi da) [21]
 U tương bào ngoài xương
U tương bào ngoài xương được mô tả như khối phát triển trong đường

Chuẩn đoán hình ảnh
U tương bào đơn độc ở xương
X- quang, u tương bào đơn độc cổ điển có tổn thương tiêu xương với
viền sáng và vùng hẹp lên xương lành xung quanh [7]. Sự xuất hiện hiếm của
tổn thương nang, tổn thương bè giống như u tế bào khổng lồ hoặc u nang
xương phình mạch, tổn thương xơ cứng cũng được mô tả [35]. Tổn thương xơ
cứng thường liên quan đến hội chứng POEMS [36].
MRI, u tương bào đơn độc giảm tín hiệu thì T1, tăng tín hiệu thì T2 [38].
U tương bào ngoài xương
X- quang: tổn thương phá hủy xương liên quan đến vùng khoang mũi,
xoang hàm [11].
CT, MRI, nội soi đương hô hấp, tiêu hóa được dùng để xác định vị trí
khối u, các mô xung quanh [10]. Tổn thương có thể đi kèm với sự xâm nhập,
phá hủy cấu trước xương, cơ, mô mỡ, mạch máu xung quanh [38].
 Tế bào học
SBP: Trên sinh thiết tổn thương cho thấy thâm nhiễm xương bởi tương
bào đơn dòng.


11

EMP: Sinh thiết tổn thương mô mềm cho thấy thâm nhiễm bởi tương bào
đơn dòng [40].
1.5.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán
Các tiêu chuẩn để xác định u tương bào đơn độc ở xương khác nhau giữa
các tác giả [40], [41], [42]. Một số tác giả cho rằng bao gồm cả những bệnh
nhân có nhiều hơn một vị trí tổn thương và nồng độ protein cao trong u tủy
và loại trừ những bệnh nhân có bệnh tiến triển trong vòng 2 năm hoặc có
những bất thường protein sau điều trị xạ trị. Cùng với sử dụng phương pháp
chẩn đoán hình ảnh MRI, phương pháp PCR, hiện nay các tiêu chuẩn được

độc ở xương
X-quang xương bình thường và MRI xương cột sống và
xương chậu nếu làm
Không có suy tạng hoặc mô liên quan
Không có protein M trong huyết thanh hoặc nước tiểu.
Khối u ngoài tủy của dòng tương bào
U tương bào
Tủy xương bình thường
ngoài xương
X- quang xương bình thường.
Không co suy tạng hoặc mô liên quan.
Không có protein M trong huyết thanh hoặc nước tiểu.
U tương bào đơn
Nhiểu hơn một vị trí xương bị phá hủy hoặc khối u ngoài
độc đa vị trí
xương của dòng tương bào, có thể tái phát.
1.6. Đặc điểm giải phẫu bệnh
Theo TCYTTG năm 2008, các tế bào u là các tương bào sắp xếp dạng
nốt, mô kẽ, lan tỏa hoặc phối hợp. Có nhiều hình thái tương bào trong các
trường hợp khác nhau từ tương bào chưa trưởng thành tới các tế bào đa hình.
Tương bào trưởng thành giống với tương bào bình thường. Tương bào trưởng
thành có hình tròn hoặc bầu dục với bào tương rộng ưa basơ, viền sáng bào
tương xung quanh nhân, chất nhiễm sắc cô đặc; hai nhân hoặc nhiều nhân có
thể gặp. Tương bào không trưởng thành chất nhiễm sắc phân tán, tỷ lệ
nhân/bào tương cao, có thể thấy hạt nhân. Tương bào mất biệt hóa có kích
thước nhân đa dạng, chất nhiễm sắc từ thô đến mịn, hạt nhân lớn, có thể đa
nhân. 10% trường hợp có hình thái nguyên tương bào (tương bào mất biệt
hóa). Các tế bào đa hình, nhiều nhân, nhiều thùy có thể thấy trong một số
trường hợp. Vì nhân chưa trưởng thành và đa hình hiếm xảy ra ở tương bào
phản ứng nên chúng là dấu hiệu của u tương bào. Bào tương của tương bào

cùng với thể vùi trong nhân chiếm 11%. Tỷ lệ bào tương/ nhân thấp nhưng
khoảng quanh nhân thương có. Nốt dạng lympho không có. Hình thái tủy


14

xương khép kín thường gặp với mô đệm xơ. Thời gian sống trung bình là 21
tháng từ khi có triệu chứng đầu tiên và 18 tháng từ lần sinh thiết đầu. Bệnh
nhân với típ tế bào nhỏ nhân khía sống lâu hơn bệnh nhân típ tế bào lớn nhân
khía (26 và 15 tháng).
(4) Típ đa hình thái chiếm 9%:
Đặc điểm chiếm ưu thế là tế bào đa hình và đa nhân, một vài tế bào
plasma khổng lồ có thể thấy và nhiều tế bào có thể vùi ở bào tương và thể
Russell. Hạt nhân nổi rõ có mặt trong khoảng 25% tương bào. Không có dạng
biệt hóa nào chiếm ưu thế, mô xơ hóa rõ ở ¼ ca bệnh. Thời gian sống trung
bình là 27 tháng khi có triệu chứng đầu tiên và 20 tháng sau lần sinh thiết đầu.
(5) Típ hỗn hợp tế bào ( asynchronous) chiếm 10%:
Ở típ này đặc trưng chủ yếu bởi sự trưởng thành không đồng bộ của bào
tương và nhân. Hơn 50% tế bào có nhân lớn, lệch tâm có hạt nhân rõ và bào
tương rộng ưa baso với khoảng sáng xung quanh nhân. Tương bào
Marschalko, lympho bào và nguyên bào miễn dịch nằm xen kẽ giữa các tế
bào plasma không đồng bộ , chúng thường tạo thành dạng nốt, trong đó phần
lớn tế bào có nhân và nhân chia được tìm thấy. Bệnh tiến triển nhanh thường
cùng với giảm số lượng tế bào máu. Ở nhóm này có tỉ lệ nam/nữ cao nhất.
Thời gian sống trung bình 21 tháng khi có triệu chứng đầu tiên và 19 tháng từ
ngày sinh thiết đầu.
(6) Típ nguyên tương bào chiếm 2%:
Sự thâm nhiễm bao gồm các nguyên tương bào với nhân lớn, hạt nhân
nổi bật ở trung tâm ( giống nguyên bào miễn dịch), màng bào tương ưa baso
và khoảng sáng quanh nhân không rõ. Một vài tương bào Marschalko,

luôn luôn dương tính với CD19; CD56 dương tính trong 67-79% số trường


16

hợp. Ngoài CD56, tương bào trong u tủy còn biểu hiện với CD117, CD20,
CD52 và CD10 theo thứ tự giảm dần.
Đặc điểm mô học u tương bào ngoài xương giống với u tương bào đơn
độc ở xương nhưng ở vị trí ngoài xương sự phân biệt u lympho cùng biểu
hiện biệt hóa tương bào quá mức với u tương bào thực sự có thể khó khăn.
Vùng viền hạch bạch huyết niêm mạc, u lympho lympho dạng tương bào và
đôi khi nguyên bào miễn dịch, u lympho tế bào lớn dạng nguyên tương bào có
thể chẩn đoán nhầm là u tương bào. Vì vậy, sự phân biệt vùng viền hạch bạch
huyết với sự biệt hóa tương bào rõ rệt còn mơ hồ, đặc biệt ở da và đường tiêu
hóa và có thể không làm được trong một vài trường hợp.

Hình 1.2. U tương bào mất biệt hóa

Hình 1.3. Thể Russel (B), thể Dutcher (C)