B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

Lấ VN T

GIá TRị NGƯỡNG CủA AMH Và AFC TRONG TIÊN
LƯợNG
QUá KíCH BUồNG TRứNG ở BệNH NHÂN Có Và
KHÔNG
Có HộI CHứNG BUồNG TRứNG ĐA NANG
TRONG Hỗ TRợ SINH SảN
Chuyờn ngnh : Sn ph khoa
Mó s

: 62721301

CNG LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
PGS. TS. H S Hựng

H NI - 2019



DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AFC

: Antral follicle count (đếm số nang noãn thứ cấp)

IVF

: In vitro fertilization (thụ tinh trong ống nghiệm)

KTBT

: Kích thích buồng trứng

LH

: Luteinizing hormone (hormone hoàng thể hóa)

POR

: Poor ovarian response (buồng trứng đáp ứng kém)

QKBT

: Quá kích buồng trứng

WHO

: World heath organization (Tổ chức y tế thế giới)


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG




8

các nguyên nhân vô sinh thì hội chứng buồng trứng đa nang (polycystic ovary
syndrome – PCOS) là một nguyên nhân thường gặp, vì vậy với mong muốn
làm rõ và xác giá trị ngưỡng trong tiên lượng QKBT của các yếu tố tiên lượng
này ở nhóm bệnh nhân có và không có buồng trứng đa nang chúng tôi tiến
hành nghiên cứu đề tài: “Giá trị ngưỡng của AMH và AFC trong tiên
lượng quá kích buồng trứng ở bệnh nhân có và không có hội chứng
buồng trứng đa nang trong hỗ trợ sinh sản” với hai mục tiêu sau:
1.

Xác định tỷ lệ quá kích buồng trứng ở mỗi nhóm bệnh nhân có và không
có hội chứng buồng trứng đa nang trong hỗ trợ sinh sản.

2.

Xác định giá trị ngưỡng chỉ số AMH và AFC trong tiên đoán hội chứng
quá kích buồng trứng của bệnh nhân có và không có hội chứng buồng
trứng đa nang điều trị hỗ trợ sinh sản.


9

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ VÔ SINH
1.1.1 Định nghĩa vô sinh

nghiên cứu ở 14000 cặp vợ chồng tuổi sinh đẻ 15 – 49 tại tám tỉnh đại diện
cho 8 vùng sinh thái trên toàn quốc năm 2009 đã chỉ ra tỷ lệ vô sinh là 7,7%
các cặp vợ chồng [1].
1.1.4 Nguyên nhân vô sinh nữ
+ Bất thường phóng noãn (35%)
- Thiếu gonadotropin: rối loạn chức năng hạ đồi, tuyến yên
- Tăng gonadotropin: suy sớm buồng trứng, buồng trứng kém đáp ứng
với gonadotropin
- Gonadotropin bình thường: hội chứng buồng trứng đa nang, hội
chứng cường androgen, cường prolactin, thiểu năng hoàng thể
- Bệnh tuyến giáp, u thượng thận, béo phì
+ Do vòi tử cung (chiếm 35%), do phúc mạc:
- Tắc vòi tử cung
- Nhiễm trùng, viêm phúc mạc tiểu khung
- Lạc nội mạc tử cung ở vòi tử cung
- Bất thường bẩm sinh, triệt sản
- Tiền sử phẫu thuật vùng chậu và vòi tử cung


11

+ Do tử cung:
- Bất thường bẩm sinh: tử cung hai sừng, một sừng, có vách ngăn,
không có tử cung và cổ tử cung
- U xơ tử cung, lạc nội mạc tử cung trong cơ tử cung
- Dính buồng tử cung (hội chứng Asherman)
- Nội mạc tử cung không phát triển (
tạo thành lớp vỏ ngoài. Kích thước nang và lượng dịch nang tăng dần, đẩy noãn
cùng một số tế bào hạt về một cực của nang – gọi là gò trứng.
+ Nang trưởng thành (Graafian follicle): hang lúc này đã chứa đầy dịch.
Nang gồm có noãn bào, các lớp tế bào hạt quanh noãn, hang chưa dịch nang, các
lớp tế bào hạt, màng đáy, hệ thống lưới mao mạch, lớp vỏ trong và lớp vỏ ngoài.
Mỗi chu kỳ có 6 hiện tượng chính xảy ra đó là:
+ Sự chiêu mộ các nang noãn
+ Sự chọn lọc các nang noãn
+ Xuất hiện một nang trội
+ Sự thoái hóa của các nang còn lại
+ Sự trưởng thành của noãn
+ Sự phóng noãn
1.2.2 Hiện tượng phóng nõan
Sau 7 – 8 ngày phát triển, có một nang phát triển nhanh, kích thước và
lượng estrogen được bài tiết tăng nhanh gọi là nang trội, các nang còn lại
thoái triển dần.


13

Cuối giai đoạn tăng sinh estrogen tăng cao gây ra feedback dương tính
lên tuyến yên làm tăng tiết cả FSH và LH. Dưới tác dụng của LH và FSH, tế
bào hạt và lớp áo trong tăng sinh mạnh và bài tiết dịch nang chưa estrogen, do
đó làm cho nang phát triển đến cực đại. Ở thời điểm phóng noãn, đường kính
nang noãn đạt tới 22 – 24mm với đầy đủ lớp áo trong, áo ngoài, dịch nang và
noãn đã trường thành và được gọi là nang noãn chín.
Thời gian phóng noãn thay đổi nhiều ở từng người và từng kỳ kinh.
Khoảng 2 ngày trước phóng noãn, tuyến yên tiết LH đột ngột và đạt cực đại
vào thời điểm 16h trước phóng noãn. Lượng FSH cũng tăng lên. Cả 2 hormon
này phối hớp làm noãn căng phồng. Trước khi phóng noãn một ngày, estrogen

triển ống Muller, tạo điều kiện choviệc hình thành cơ quan sinh dục đực.
Ngược lại ở bé gái, giai đoạn phôi thai sớm không có AMH nên ống Muller
tiếp tục phát triển thành tử cung, vòi trứng và phần trên âm đạo [8]. AMH
được sản xuất từ khi thai nhi được 36 tuần cho đến khi mãn kinh. AMH được
sản xuất từ tế bào hạt của nang noãn nhỏ đang phát triển, kể từ khi nang noãn
nguyên thủy được chiêu mộ và tiết ra nhiểu nhất ở nang tiền hốc (preantral)
và nang có hốc nhỏ (antral) có đường kính 4 -8mm [9], sau đó AMH giảm dần
khi nang trứng phát triển và bước vào giai đoạn phụ thuộc FSH cũng như
không còn chế tiết ở các nang thoái triển, khi có nang trội AMH gần như biến
mất [10, 11]. Sự giảm nhanh của AMH tương ứng với sự chọn lọc nang trội,
khi đó nồng độ Estradiol cũng tăng nhanh. AMH gây ức chế việc chiêu mộ
các nang sơ cấp và AMH giảm là yếu tố quan trọng trong sự chọn lọc nang
trội và sự phóng noãn bởi vì AMH có vai trò ức chế buồng trứng do ức chế
aromatase [12]. Tế bào hạt của nang noãn tiết ra AMH nên nồng độ AMH
phản ánh số lượng các nang noãn đang phát triển trong buồng trứng. Vì vậy
AMH được xem là yếu tố thể hiện độ tuổi hay dự trữ của buồng trứng [13].
Trong hội chứng buồng trứng đa nang nồng độ AMH có thể tăng lên gấp
đôi, điều đó làm ức chế quá trình tạo nang và phóng noãn ở bệnh nhân có BTĐN
[14, 15]. AMH không bị tác động bởi các nang trội hay nang thoái triển nên có
thê xét nghiệm vào bất kỳ ngày nào trong chu kỳ kinh nguyệt [16].
1.3.1.2 Xét nghiệm AMH
AMH Gen II Elisa là một xét nghiệm miễn dịch 2 vị trí được khuếch đại
gắn với enzyme, trong xét nghiệm này, mẫu chuẩn (carlibrator), mẫu kiểm tra


15

chất lượng (control) và mẫu bệnh nhân được ủ trong các giếng vi chuẩn độ
(microtitration well) đã được phủ kháng thể anti – AMH. Sau lần ủ và rửa thứ
nhất, thêm kháng thể phát hiện kháng thể anti – AMH được đánh dấu bằng

• Đánh giá tổn thương buồng trứng do điều trị bằng phẫu thuật, hóa trị và xạ
trị:
Sau phẫu thuật tại buồng trứng ví dụ như phẫu thuật u lạc nội mạc ở
buồng trứng làm giảm AMH đáng kể, tức là có ảnh hưởng đến dự trữ buồng
trứng [24-26].
1.3.2 Đếm nang noãn thứ cấp (Antral Follicle Count – AFC)
Nang noãn nguyên thủy có kích thước khoảng 30µm nên không thể phát
hiện qua siêu âm được mà chỉ có thể phát hiện được khi nang chứa đầy dịch
nang và có đường kính từ 2mm trở lên. Nang có hốc nhỏ (antral follicle) hay
còn gọi là nang noãn thứ cấp (secondary follicle) được xác định trên lâm sàng
là nang có đường kính từ 2 – 10mm [27]. Xác định AFC là đếm số nang noãn
thứ cấp trên lâm sàng bằng siêu âm. Tuy nhiên một số nang cũng có đường
kính nằm trong giới hạn này có thể đang trong giai đoạn đầu của sự thoái triển
vì vậy việc đánh giá AFC thường cao hơn so với thực tế số nang trứng nhạy
cảm với FSH và số noãn thu được [28]. Có mối tương quan giữa số lượng
nang noãn thứ cấp từ 2 – 10mm với số lượng noãn thu được sau khi kích thích
bằng FSH [29, 30].
Việc sử dụng phác đồ ngắn GnRH agonist hoặc thuốc tránh thai kết hợp
không làm ảnh hưởng đến AFC. Và AFC hầu như không bị ảnh hưởng bởi
chu kỳ kinh nguyệt [27], tuy nhiên nhiêu nghiên cứu chỉ ra rằng AFC có thể
giảm rõ rệt [31]. Các khuyến cáo chỉ ra rằng nên đánh giá AFC trong giai


17

đoạn nang noãn sớm của chu kỳ kinh để giảm thiểu sự dao động và giảm sự
nhầm lẫn với nang hoàng thể [48]. Hơn nữa trong thực hành lâm sàng ngày
các bác sĩ còn chỉ định xét nghiệm các hormon như FSH và E2 trong giai đoạn
nang trứng sớm vì vậy sẽ có lợi trong việc sắp xếp thời gian với bệnh nhân để
đánh giá trước khi điều trị [27]. Thực tế được quy ước đo AFC từ ngày 2 cho

và loại bỏ các nang > 10mm.
Sự thay đổi AFC là do đo không chính xác hơn là sự biến đổi sinh học vì
vậy đo lại AFC là không cần thiết và không có giá trị hơn về lâm sàng [32].
1.4 KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG
KTBT đóng vai trò quan trọng trong các kỹ thuật HTSS. Mục đích là để
tăng số nang noãn trưởng thành, đặc biệt với những bệnh nhân có rối loạn
phóng noãn, từ đó thu được nhiều noãn để có nhiều phôi. Số noãn và phôi này
có thể được sử dụng luôn trong chu kỳ KTBT đó hoặc được trữ lạnh khi chưa
có sự thuận lợi để chuyển phôi (QKBT, niêm mạc chưa tốt, chưa có tinh
trùng…). Hơn nữa nhờ KTBT và theo dõi nang trứng trên siêu âm giúp bác sĩ
lâm sàng kiểm soát được tốc độ phát triển nang trứng, ngăn trứng rụng sớm tự
nhiên (trứng chưa trưởng thành) và chọn thời điểm chọc hút trứng phù hợp [2].
1.4.1 Cơ sở lý thuyết và nguyên lý của KTBT
Cơ sở lý thuyết: dựa trên sinh lý phát triển của nang trứng và hiện tượng
phóng noãn.
Nguyên lý của KTBT gồm 3 yếu tố:
1. Gonadotropin ngoại sinh: kích thích sự phát triển của nang trứng
2. Dùng đồng thời GnRH agonist hoặc antagonist để ức chế tuyến yên và


19

ngăn phóng noãn sớm
3. Kích thích cho noãn trưởng thành 36 – 38 h trước khi lấy noãn [4]
1.4.2 Các phác đồ KTBT trong IVF
- Phác đồ dài (phác đồ down - regulation):
+ Tiêm GnRH đồng vận bắt đầu từ ngày 21 chu kì kinh (tiêm liên tục
trong 12 – 14 ngày).
+ Sau đó xét nghiệm LH, Estradiol máu và siêu âm nếu down –
regulation đạt yêu cầu thì bắt đầu sử dụng gonadotropin. Gonadotropin được

Chẩn đoán khi có từ 2 triệu chứng trở lên trong 3 triệu chứng sau:
1. Ít hoặc không phóng noãn:
Không phóng noãn có thể biểu hiện khi kinh nguyệt đều và ngắn dưới 21
ngày hoặc kinh nguyệt không đều kéo dài trên 35 ngày. Đôi khi có thể không
phóng noãn với cả chu kỳ kinh nguyệt bình thường (25 – 35 ngày). Bệnh nhân
có thể vô kinh trên 6 tháng.
2. Hội chứng cường androgen:
Biểu hiện lâm sàng:
Biểu hiện lâm sàng của hội chứng cường androgen gồm: chứng rậm lông
(được định nghĩa là phát triển quá mức của lông ở các vùng ngoại vi giống
như kiểu hình nam), mụn trứng cá và dấu hiệu hói đầu kiểu nam giới.
Trong đó chứng rậm lông là một dấu hiệu chỉ điểm chính và phần lớn
các nhà thực hành lâm sàng sử dụng thang điểm Ferriman – Gallwey cải tiến
để đánh giá tình trạng rậm lông của bệnh nhân. Phương pháp này được tính
điểm trên 9 vùng của cơ thể, gồm có: môi trên, cằm, ngực, bụng trên, bụng
dưới, đùi, lưng, tay và mông. Mỗi vị trí được đánh giá với 4 mức độ tương
ứng với điểm từ 0 đến 4 tăng dần theo độ nặng. Và chứng rậm lông được xác
định khi điểm Ferriman – Gallwey cải tiến (modified Ferriman – Gallway –
mFG) ≥8 [34, 35].


21

Biểu hiện hóa sinh:
Về cận lâm sàng cần định lượng nội tiết testosterone trong máu, gồm có
testosterone toàn phần, testosterone sinh khả dụng và testosterone tự do.
Trong đó testosterone toàn phần có độ nhạy kém trong chẩn đoán cường
androgen và testosterone tự do có giá trị chẩn đoán cao hơn, tuy nhiên phương
pháp định lượng testosterone tự do còn nhiều khó khăn nên hiện nay các nhà
lâm sàng thường sử dụng chỉ số testosterone tự do FTI (free testosterone

QKBT là một biến chứng điều trị của kỹ thuật HTSS. Hội chứng có đặc
trưng là sự to lên của các nang buồng trứng kèm theo sự sản xuất quá mức
của hormone buồng trứng và một loạt các chất vận mạch khác làm tăng tính
thấm thành mạch và gây nên sự di chuyển của dịch từ trong lòng mạch. Nó
xuất hiện phụ thuộc vào điều trị bằng hCG trong các kỹ thuật HTSS [38, 39].
Tỷ lệ QKBT khác nhau giữa các kỹ thuật HTSS, trong IVF tỷ lệ QKBT
nhẹ được ước tính chiếm khoảng 1/3 số chu kỳ, trong khi cả QKBT trung
bình và QKBT nặng chiếm từ 3,1% đến 8 % [40]. QKBT hiếm khi xảy ra với
phác đồ cảm ứng rụng trứng bằng clomifen citrat hoặc cảm ứng rụng trứng
đơn noãn (monofollicular ovulation induction) với gonadotropin. Rất hiếm
khi QKBT xảy ra tự phát trong khi có thai.
1.6.2 Cơ chế sinh bệnh học và triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng
 Sinh lý bệnh của QKBT chưa được biết rõ. Nhưng tiến triển liên quan đến
tăng tính thấm thành mạch ở vùng xung quanh buồng trứng và mạch máu của
buồng trứng. Điểm mấu chốt là sự cân bằng giữa các yếu tố proangiogen và
antiangiogen có trong của dịch nang. β-hCG và các chất tương tự, estrogen,
estradiol, prolactin, histamine và prostaglandin đều liên quan trong hội chứng
KTBT và ngày nay càng có sự hiểu biết hơn về vai trò các chất vận mạch như
interleukin, TNF – α, endothelin – 1 và yếu tổ phát triển thành mạch (VEGF)


23

được tiết ra bởi buồng trứng, người ta thấy rằng chúng cũng liên quan đến
việc tăng tính thấm thành mạch [38].
 Lâm sàng:
- Tăng cân nhanh do giữ nước, có thể tăng từ 5 – 20kg. Đa số bệnh nhân
có phù.
- Đau bụng, buồn nôn, nôn: do buồng trứng to lên, đôi khi buồng trứng to tới
25cm [6]. Nguyên nhân khác là do cổ chướng gây tăng áp lực trong ổ bụng.

Nhẹ

Kích thước
buồng trứng
5 – 10 cm

Triệu chứng
Độ 1: căng bụng, khó chịu
Độ 2: buồn nôn, nôn, ± ỉa chảy

Trung bình

10 – 12 cm

Độ 3: có dịch cổ chướng trên siêu âm

Nặng

> 12 cm

Độ 4: có dịch cổ trướng ± dịch màng phổi
hoặc khó thở
Độ 5: cô đặc máu (Hct > 45%), bạch cầu >
15G/L, giảm tưới máu thận và chức năng
thận (thiểu niệu, tăng creatinine máu, ClCr
< 50ml/phút), rối loạn đông máu.

1.6.6 Biến chứng
Xoắn buồng trứng, vỡ nang. Tăng tỷ lệ biến chứng thai nghén 26%
(thai lưu, trẻ nhẹ cân, sinh non) [42]

tiểu. Nếu lượng nước tiểu được phục hồi, tiếp tục duy trì phác đồ. Nếu lượng
nước tiểu không đủ cần chỉ định dịch cao phân tử bằng truyền 200mL
albumin người 25%. Dùng lợi tiểu khi bệnh nhân tiểu ít và giảm thể tích tuần
hoàn là phản tác dụng và gây nguy hiểm. Bệnh nhân cần được theo dõi sát các
dấu hiệu lâm sàng của quá tải dịch.