1
GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
1. Đặt vấn đề
Ung thư phổi (UTP) là ung thư phổ biến nhất và là nguyên nhân hàng
đầu dẫn đến tử vong trên toàn thế giới trong những năm gần đây.
Liên quan giữa UTP với viêm và đáp ứng viêm ngày càng được
quan tâm và có liên quan chặt chẽ với nhau. Viêm đóng vai trò quan
trọng trong tạo vi môi trường u, thúc đẩy tăng sinh và tăng trưởng
khối u, xâm lấn tế bào u, tăng sinh mạch, tăng tốc di căn và thời gian
sống thêm của bệnh nhân. Bởi vậy, dấu ấn viêm có thể trở thành yếu
tố phù hợp trong tiên lượng UTP. Việc xác định các dấu ấn viêm và
đáp ứng miễn dịch dễ thực hiện, với chi phí thấp và được sử dụng
rộng rãi trong thực hành lâm sàng như số lượng tiểu cầu (SLTC), số
lượng bạch cầu (SLBC), lymphô, mônô, bạch cầu trung tính (BCTT),
tỷ lệ bạch cầu trung tính/lymphô (NLR), tỷ lệ số lượng tiểu
cầu/lymphô (PLR).
Bên cạnh việc phát hiện mối liên quan giữa những dấu ấn viên với
phát triển ung thư, thì gần đây cũng có một số nghiên cứu về những
bất thường đông cầm máu trên bệnh nhân UTP đã được ghi nhận.
Thay đổi đông cầm máu thường được phát hiện trong ung thư phổi và
mức độ hoạt hóa hệ thống đông cầm máu và tiêu sợi huyết có liên
quan đến tiến triển lâm sàng của bệnh.
Hoạt hóa hệ thống đông cầm máu và tiêu sợi huyết (TSH) ở bệnh
nhân UTP có thể biểu hiện ở mức độ lâm sàng và cận lâm sàng. Đó là
một phản ứng phức tạp, có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh
của huyết khối và triệu chứng bệnh. Bệnh nhân (BN) có biểu hiện
huyết khối tĩnh mạch sâu hoặc tăng đông mức độ cận lâm sàng luôn
liên quan đến tăng trưởng khối u, di căn, điều hòa đáp ứng viêm, tăng
sinh mạch, và có tiên lượng xấu.
Trên thế giới đã có một số nghiên cứu về thay đổi huyết học, đông
cầm máu và hệ thống tiêu sợi huyết trên bệnh nhân UTP. Song ở Việt

vấn đề (2 trang), kết luận và kiến nghị (3 trang), luận án có 4 chương.
Chương 1: Tổng quan (35 trang); Chương 2: Đối tượng và phương
pháp nghiên cứu (18 trang); Chương 3: Kết quả nghiên cứu (37
trang); Chương 4: Bàn luận (51 trang). Luận án có 47 bảng, 16 biểu
đồ, 2 hình minh họa và 4 sơ đồ. Luận án có 203 tài liệu tham khảo,
trong đó có 19 tài liệu tiếng Việt và 172 tài liệu tiếng Anh.
CHƯƠNG 1:TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đặc điểm dịch tễ, yếu tố nguy cơ và cơ chê gây ung thư phổi
1.1.1. Đặc điểm dịch tễ học ung thư phổi nguyên phát
UTP cũng là ung thư có tỷ lệ tử vong cao nhất trên toàn cầu. Theo
thống kê của TCYTTG (2018) ước có khoảng 1,8 triệu trường hợp tử
vong do UTP và chiếm 18,4% tổng số trường hợp tử vong do ung
thư. Ở Việt Nam, năm 2012, có trên 19.000 trường hợp tử vong do
UTP, chiếm tổng số 20,6%. Tỷ lệ tử vong ở nam giới là 37,2/100.000
dân, ở nữ giới là 10,9/100.000 dân. Đến năm 2018 số ca tử vong do


3
UTP là 20.710 trường hợp (chiếm 19,14%) tổng số trường hợp tử
vong do ung thư (đứng hàng thứ 2 sau ung thư gan).
1.1.2. Yếu tố nguy cơ và cơ chế bệnh sinh ung thư phổi
1.1.2.1. Các yếu tố nguy cơ
Theo Tổ chức Y tế Thế giới, hút thuốc lá, thuốc lào, xì gà, tẩu
hoặc các tác dụng của hút thuốc khác có đốt sợi thuốc lá (gọi chung
là thuốc lá) đã gây chết 100 triệu người trên toàn thế giới.
1.1.2.2. Cơ chế bệnh sinh ung thư phổi
Ở mức độ tế bào và phân tử cho thấy các tế bào ung thư có nhiều sự
thay đổi cả về số lượng và cấu trúc NST không hồi phục là những chỉ
điểm quan trọng của sự xuất hiện UTP.
Cùng với bất thường NST là các bất thường về gen như: gen P53

máu có TGST trung vị là 11,8 tháng và tỷ lệ sống thêm sau 1 năm là
49,6%, sự khác biệt giữa các nhóm với p
chế chính có thể giải thích huyết khối liên quan đến ung thư.
CHƯƠNG 2:ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Gồm 137 BN được chẩn đoán xác định là UTP được điều trị bằng
phác đồ PC và IP tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu Bệnh
viện Bạch Mai trong thời gian từ tháng 3 năm 2014 đến tháng 12 năm
2017 và 34 người trưởng thành khỏe mạnh là nhóm tham chiếu.
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
- Các BN được chẩn đoán xác định UTP nguyên phát.
- Mới điều trị lần đầu.
- Từ 16 tuổi trở lên.
- Tự nguyện tham gia vào nghiên cứu.
- Chức năng gan, thận, bình thường.


6
- Không dùng thuốc ảnh hưởng đến tế bào máu và hệ thống đông
máu như: heparin, kháng đông đường uống và thuốc chống kết dính
tiểu cầu.
- Bệnh nhân được điều trị theo phác đồ PC và IP
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu
Các BN không đáp ứng các tiêu chuẩn lựa chọn trên và:
- Có chẩn đoán ung thư phổi thứ phát do di căn từ ung thư khác
đến phổi.
- Có chống chỉ định điều trị hóa chất: suy gan, suy thận, mắc một
số bệnh cấp và mạn tính trầm trọng và có nguy cơ tử vong gần.
- Phụ nữ có thai hoặc đang nuôi con bú.
- Có kết hợp với bệnh ung thư khác.
- Không đồng ý tham gia vào nghiên cứu.
2.1.3. Tiêu chuẩn chọn nhóm tham chiếu

2.2.3. Nội dung nghiên cứu cụ thể
2.2.3.1. Nghiên cứu sự thay đổi một số chỉ số tế bào máu ngoại vi
và đông máu trên bệnh nhân ung thư phổi nguyên phát.
* Các thông số đánh giá thay đổi tế bào máu ngoại vi
- Hồng cầu: SLHC, HST, MCV, MCh, MCHC, RDW-CV%
- Bạch cầu: SLBC, BCTT, lymphô, mônô, NLR, NWR, LWR,
LMR, MWR, PLR
- Số lượng tiểu cầu (G/L).
* Các thông số đánh giá thay đổi đông máu.
- PT (INR, tỷ lệ %), APTTr, fibrinogen, D-dimer, anti thrombin
III, protein C, protein S
- ROTEM: INTEM, EXTEM, FIBTEM (các chỉ số CT, A5, MCF, TPI)
* Thời điểm lấy máu làm xét nghiệm trong nghiên cứu
Mẫu máu làm xét nghiệm được lấy sau khi có chẩn đoán xác định
và trước khi tiến hành điều trị lần đầu.
* Các thông số lâm sàng và cận lâm sàng khác sử dụng trong
nghiên cứu như: thể mô bệnh học, giai đoạn bệnh, kích thước khối
u, tình trạng huyết khối và thời gian sống thêm toàn bộ.
2.2.4. Thu thập và phương pháp xử lý thống kê
- Số liệu của từng bệnh nhân nghiên cứu được ghi theo một mẫu
bệnh án nghiên cứu thống nhất
- Các số liệu thu thập sẽ được mã hóa và xử lý, phân tích trên
chương trình SPSS 16.0.
2.2.5. Khía cạnh đạo đức của đề tài
Nghiên cứu này tiến hành ở đối tượng là bệnh nhân được chẩn
đoán và điều trị thường quy tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung
bướu Bệnh viện Bạch Mai.
Thực hiện nghiên cứu khi được sự đồng ý của bệnh nhân và gia
đình bệnh nhân, không can thiệp điều trị, không yêu cầu bệnh nhân
chi phí, chỉ nhằm bảo vệ và nâng cao sức khoẻ cho bệnh nhân, không

(46,7%)
13
(38,2%)
>0,05
tuổi
>75
3 (2,2%)
1 (2,9%)
>0,05
Nam
112 (81,8%)
26 (76,5%)
>0,05
Giới
Nữ
25 (18,2%)
8 (23,5%)
>0,05
Tỷ lệ nam/nữ
4,5
3,3
Nhận xét:
+ Tuổi trung bình và nhóm tuổi giữa nhóm bệnh nhân và nhóm tham
chiếu không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (với p>0,05).
+ Trong nhóm UTP, bệnh nhân nam (chiếm 81,8%), gặp nhiều hơn
bệnh nhân nữ (chiếm 18,2%) và tỷ lệ nam:nữ là 4,5.
3.2. Một số thay đổi về tế bào máu ngoại vi và xét nghiệm đông máu
3.2.1. Một số đặc điểm tế bào máu ngoại vi
Bảng 3.2. Đặc điểm các chỉ số hồng cầu ở bệnh nhân UTP và
nhóm tham chiếu

29,5±2,5
>0,05
MCHC (g/L)
137 330,1±28,1 34
333,1±13,5
>0,05
RDW-CV%
137
13,7±1,3
34
12,7±0,9

7
1
13
3,97±3,26
34
1,78±0,70

Nhóm
n
±SD
n
±SD
SLTC (G/L) 13 330,1±122,7 34
259,3±42,6


chiếm 15,38%. Huyết khối động mạch phổi chiếm 11,54%.
Bảng 3.8. Biểu hiện huyết khối theo giai đoạn bệnh
GPB

UTP KTBN
UTP TBN
Tổng số

GĐ
II
III
IV
Khu trú
Lan tràn

n
4
28
89
5
11
137

HK
0
3
21
0
2
26

>0,05
10,1±3,2
10,5±3,8

UTP TBN
GĐ khu
GĐ lan
trú
tràn (n=11)
(n=5)
134,8±11,1
136,0±13,4
>0,05
11,3±4,5
12,3±8,0

p

>0,05

>0,05

GĐ bệnh
Chỉ số TBMNV
HST
(g/L)
SLB
C
(G/L)
SLT

±SD
p
±SD
p

3,6±1,7

4,1±3,6
>0,05
188,7±108,
156,1±82,2
0
>0,05

3,4±1,6

4,5±4,1
>0,05
231,9±144,
157,1±51,5
6
>0,05

Nhận xét:
- Lượng HST trung bình ở giai đoạn IV là thấp nhất, cao nhất ở
giai đoạn lan tràn. Tuy nhiên, lượng HST trung bình giữa các giai
đoạn ở nhóm UTP KTBN cũng như ở nhóm UTP TBN là như nhau
(với p>0,05).
- SLBC trung bình ở giai đoạn II-IIIb là thấp nhất, cao nhất ở giai
đoạn lan tràn. Tuy nhiên, SLBC trung bình giữa các giai đoạn ở nhóm


GĐ IV
(n=89)

95,46±12,74

93,50±14,04

>0,05
1,10±0,20

1,03±0,12
>0,05

3,74±1,23

4,58±1,52

Kích thước u phổi

p


13

315
≤7,3
>7,3
≤3,24
>3,24
≤170
>170

HST
(g/L)
SLTC
(G/L)
SLBC
(G/L)
NLR
PLR

28
109
73

14 (70,0)
11 (55,0)
9 (45,0)

>0,05
>0,05
>0,05
0,05

Nhận xét: ở nhóm bệnh nhân có kích thước khối u phổi >7cm có chỉ
số NLR>3,24 là 70% cao hơn so với ở nhóm NLR ≤3,24 là 30% và
sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p92,55
≤1,14
>1,14

11 (55,0)
69 (59,0)
6 (30,0)
48 (41,0)
14 (70,0)

p
0,05
4,8g/L và nồng độ Ddimer>0,78mg/L cao hơn so với ở nhóm bệnh nhân UTP có kích thước
khối u phổi ≤7cm, và sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p
LWR

≥120
≤315
>315
≤7,3
>7,3
≤5,5
>5,5
≤0,8
>0,8
≤3,24
>3,24
≤2,26
>2,26
≤170
>170
≤0,19
>0,19

109
73
64
21
116
46
91
78
59
70

92,1
93,2
92,2
92,1
93,0
94,1
90,8
88,5
95,1
96,0
88,1
88,5
95,1

72,5
73,0
68,7
89,4
68,1
78,8
67,3
70,9
71,2
76,9
65,1
66,5
73,8
70,5
71,8
70,5

NLR và LMR cao trong phân tích đơn biến đều có TGSTTB ngắn
hơn có ý nghĩa so với những bệnh nhân không thiếu máu, SLTC,
SLBC, BCTT, mônô, NLR và LMR thấp (với p92,55 76
22
91,9 77,9 36,3
≤0,78 75
20
95,9 76,3 38,1
D-dimer
0,010
(mg/L)



15
A5FIBTEM
(mm)
MCFFIBTEM
(mm)

≤28,5
>28,5
≤32,5
>32,5

109
28
109
28

19
14
19
14

92,4
92,6
93,4
88,9

73,5
59,5


Tỷ xuất
nguy
cơ
(HR)
2,81
0,51
0,61

1,119-7,030
0,330-0,799
0,393-0,960

0,006

2,03

1,223-3,370

Hệ
số β

Sai số
chuẩn

p

1,03
-0,67
-0,49

16
nam (81,8%) nhiều hơn BN nữ (18,2%) với tỷ lệ nam/nữ là 4,5 (bảng
3.1). Tỷ lệ này trong nghiên cứu của Vũ Văn Thịnh (2014) là 2,0. Phạm
Văn Thái (2015) là 2,4. Nguyễn Thị Lan Anh (2017) là 2,53. Vũ Hữu
Khiêm (2017) là 4,98.
4.2. Một số thay đổi về tế bào máu ngoại vi, xét nghiệm đông máu
trong ung thư phổi
4.2.1. Một số đặc điểm về tế bào máu ngoại vi
4.2.1.1. Thay đổi về số lượng hồng cầu và các chỉ số hồng cầu
Kết quả bảng 3.2 cho thấy SLHC trung bình là 4,5T/L và lượng
HST trung bình là 133,6g/L thấp hơn rõ rệt so với SLHC cũng như là
lượng HST trung bình của nhóm tham chiếu với p
dài hơn so với nhóm tham chiếu (n=25) là 11,6±1,2 giây với p>0,05.
Chỉ số INR ở nhóm bệnh là 1,15±0,17 cao hơn so với nhóm tham
chiếu là 0,98±0,11 với p>0,05. Tas F và CS(2013) nghiên cứu 110
BN UTP thời gian PT trung vị của nhóm bệnh là 14,6giây dài hơn so
với nhóm chứng là 14,2 với p
nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự một số tác giả như Taguchi
O và CS (1997) nghiên cứu trên 70 bệnh nhân UTP nồng độ D-dimer
trong nhóm bệnh là 276,7±34,2 ng/ml cao hơn nhóm tham chiếu là
52,8± 3,9 ng/ml với p
erythropoietin. Những bệnh nhân ung thư bị thiếu máu và hậu quả là
giảm một phần áp lực oxy máu trong khối u từ đó có thể gây biến đổi
gen và tăng cường phát triển khối u, thúc đẩy tăng sinh mạch và tăng
cường di căn. Ngoài ra, giảm oxy máu có thể làm giảm đáp ứng với
hóa, xạ trị thông qua cơ chế phát triển kháng đa thuốc và chống lại
chết theo chương trình.
 Thay đổi về số lượng bạch cầu theo, giai đoạn bệnh và kích
thước khối u
SLBC trung bình ở giai đoạn lan tràn là cao nhất là 12,3G/L và
thấp nhất ở giai đoạn II-IIIb. Tuy nhiên, chúng tôi cũng chưa thấy có
sự khác biệt về SLBC giữa các nhóm giai đoạn bệnh ở bệnh nhân
UTP với p>0,05 (bảng 3.9).Tăng SLBC trong ung thư có thể do tế
bào u tăng tổng hợp cytokin kích thích sinh máu như G-CSF
(Granulocyte conlony stimulating factor). Tương tự như vậy, thiếu
máu và tăng tiểu cầu trong ung thư được coi như hiện tượng cận u,
mặc dù cơ chế phát sinh bất thường tế bào máu trong UTP chưa được
hiểu biết đầy đủ, nhưng những phân tử hòa tan liên quan đến tế bào u


21
là một trong những cơ chế có thể. Những phân tử này được tiết ra từ
tế bào u và kích thích cơ thể người bệnh gây tăng bạch cầu, thiếu
máu và tăng tiểu cầu.
 Thay đổi về số lượng tiểu cầu theo, giai đoạn bệnh và kích
thước khối u.
SLTC theo giai đoạn bệnh (bảng 3.9) cho thấy, SLTC trung bình ở
giai đoạn IV cao hơn có ý nghĩa thống kê so với giai đoạn II-IIIb
(p
TGST ở bệnh nhân UTPKTBN có di căn não cho thấy có liên quan
giữa lượng fibrinogen với tình trạng hạch (N), kích thước khối u (T)
với p0,05.
Chen YS (2014) nghiên cứu 370 bệnh nhân UTP thấy có liên quan
giữa fibrinogen với thể mô bệnh học của UTP với p0,78mg/L ở nhóm kích thước khối u phổi >7cm
là 70% cao hơn ở nhóm có kích thước khối u phổi ≤7cm là 41%, và
sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p3 cm với p= 0,023.
Thay đổi hệ thống đông máu và TSH ở mức độ xét nghiệm được phát
hiện thường xuyên ở bệnh nhân UTP theo Ferrigno D (2001) nghiên
cứu 343 bệnh nhân UTP thấy bất thường D-dimer là 55%, AT-III là
28%, yếu tố VII là 27%, yếu tố X là 20% và yếu tố II là 16%. Theo
Lima L.G (2013) trên 50% BN ung thư và trên 90% BN đã có di căn
đều có bất thường đông máu như kéo dài và rút ngắn PT, APTT, tăng

dài hơn so với nhóm LMR≤2,26 có TGSTTB là 15 tháng, với p=0,003
(bảng 3.13). Trong phân tích đa biến thấy LMR là yếu tố tiên lượng độc
lập ở nhóm UTP với HR=0,513 (p=0,003) (bảng 3.15). Điều đó chứng
tỏ LMR là yếu tố tiên lượng có ý nghĩa với TGSTTB ở bệnh nhân UTP.
Kết quả nghiên cứu của một số tác giả về vấn đề này như Li W
(2017) phân tích gộp trên 3.954 bệnh nhân UTP thấy ở nhóm BN có
LMR thấp có TGSTKTT ngắn hơn so với nhóm BN có LMR cao với
HR 1,431 với p13,5 giây là
10,4 tháng với p
UTP nguyên phát
4 yếu tố SLBC, LMR, PT(%), CTINTEM có giá trị tiên lượng về
TGSTTB ở bệnh nhân UTP nguyên phát.
KIẾN NGHỊ
1. Bác sỹ lâm sàng có thể tiến hành các xét nghiệm định lượng
nồng độ D-dimer, và xét nghiệm ROTEM cho bệnh nhân UTP để có
thể phát hiện một tình trạng tăng hoạt hóa đông máu huyết tương ở
những bệnh nhân này.