BỘ Y TẾ
BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

ĐỀ CƯƠNG ĐỀ TÀI CẤP CƠ SỞ

NGHIÊN CỨU TỈ LỆ MẮC VÀ CÁC YẾU TỐ
LIÊN QUAN ĐẾN HỘI CHỨNG CUSHING DO
THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG THẬN HƯ
TIÊN PHÁT KHÁNG CORTICOSTEROID
Mã số:

Nghiên cứu viên chính:

Nguyễn Thu Hương

Thành viên nhóm nghiên cứu: Trương Mạnh Tú,
Nguyễn Thị Linh, Nguyễn Phú Đạt


2

HÀ NỘI - 2018

BỘ Y TẾ
BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

ĐỀ CƯƠNG ĐỀ TÀI CẤP CƠ SỞ

NGHIÊN CỨU TỈ LỆ MẮC VÀ CÁC YẾU TỐ
LIÊN QUAN ĐẾN HỘI CHỨNG CUSHING DO
THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG THẬN HƯ


Hội chứng thận hư tiên phát

ISKDC

International Study of Kidney Disease in Children

(Tổ

chức nghiên cứu quốc tế về bệnh thận trẻ em)
KDIGO

Kidney Disease Improving Global Outcomes (Tổ chức cải
thiện kết quả điều trị bệnh thận toàn cầu)

RLĐG

Rối loạn điện giải

MỤC LỤC


5

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng thận hư tiên phát (HCTHTP) là một bệnh cầu thận thường
gặp nhất trong các bệnh cầu thận ở trẻ em.
Trong điều trị HCTHTP corticoid vẫn là thuốc điều trị chính và đa số
đáp ứng tốt với steroid nhưng khoảng 10% - 20% không đáp ứng với
corticoid đơn thuần tùy theo từng nghiên cứu [5],[6].

- HCTH sau điều trị 4 tuần bằng prednisone với liều 60mg/m2/ngày và tiếp
tục 4 tuần với liều prednisone 40mg/m2/ngày mà không đạt lui bệnh (protein niệu
vẫn ≥ 50mg/kg/24h hoặc protein/creatinin niệu > 200mg/mmol) [3].
Ngoài ra tiêu chuẩn chẩn đoán HCTH kháng thuốc được khối các
nước nói tiếng Pháp áp dụng là sau khi điều trị hết 4 tuần liều tấn công bằng
bằng prednisone với liều 60mg/m 2 /24 giờ (tương đương 2mg/kg/24giờ) và 3
liều Methylprednisolon bolus 1000 mg/ 1,73m2 cơ thể/48h mà không đạt lui
bệnh [10].
1.1.2. Lịch sử và tần suất mắc bệnh hội chứng thận hư kháng thuốc
1.1.2.1 Trên thế giới
Những triệu chứng đầu tiên của HCTH được một nhà y học người Bỉ
tên là Cornelius Roelan trong sách “Liber de aegritudinibus infantium”.
Năm 1950, tế bào học của HCTHđược công bố sau một cái chết của bệnh
nhân suy thận doHCTH [9].
Bệnh cảnh lâm sàng gợi ý HCTH tiên phát kháng thuốc khi: Tuổi xuất
hiện bệnh < 2 tuổi hoặc sau dậy thì, tăng huyết áp và đái máu[14]. Hoặc sau


7

điều trị thấy thuyên giảm một phần: albumin máu tăng > 35 g/l nhưng liên tục
có protein niệu > 50 mg/kg/ngày và /hoặc tiền sử thường xuyên tái phát và có
vài đợt đã dùng thuốc ức chế miễn dịch khác ngoài corticoid [10].
Với bệnh nhân HCTHTP kháng thuốc thì khi điều trị corticoid kéo dài
hơn thường gặp tác dụng: hội chứng Cushing, tăng huyết áp, đục thuỷ tinh
thể, glaucoma, loãng xương, chậm phát triển thể chất,...[10],[15],[16].
1.1.2.1. Tại Việt Nam
- Theo thống kê của Lê Nam Trà và cộng sự tại bệnh viện Nhi Trung
ương, trong thời gian 10 năm từ 1981 đến 1990 thấy có 1414 bệnh nhân bị
HCTH, chiếm 1,7% số bệnh nhân nội trú và chiếm 46,6% tổng số bệnh nhân

- Xét nghiệm nước tiểu: Protein niệu > 100mg/kg/24 giờ.
- Xét nghiệm máu:
+ Protid toàn phần < 40g/l
+ Điện di protid máu thấy: Albumin máu giảm nhiều (< 25g/l)
+ Điện di miễn dịch: IgM tăng cao và IgG giảm nhiều nhất là khi bệnh nặng.
+ Lipid máu tăng.
+ Công thức máu: Hồng cầu giảm, bạch cầu và tiểu cầu có thể tăng.
+ Tốc độ máu lắng thường tăng trong giờ đầu > 50mm
+ Điện giải đồ: Natri, Kali, Calci thường giảm
+ Ure, Creatinin trong giới hạn bình thường [2].
1.1.4. Điều trị hội chứng thận hư tiên phát kháng corticoid
1.1.4.1. Điều trị đặc hiệu: Corticoid liều cao hoặc phối hợp với các thuốc ức


9

chế miễn dịch khác:
•

Điều trị liều cao Methylprednisolon đường tĩnh mạch theo phác đồ của
B.M.Tune và S.A.Mendozza [22]
Liều methylprednisolon tối đa 1000mg/1,73m2/ngày. Hiện nay phác đồ

này không còn được sử dụng do có nhiều tác dụng không mong muốn.
•

Sử dụng thuốc ức chế miễn dịch: Các thuốc này có thể được sử dụng đơn độc
hoặc phối hợp với corticoid trong điều trị HCTH kháng steroid [15],[16],[23].
+ Cyclophosphamide (biệt dược Endoxan, Cytosan)
Liều dùng 2mg/kg/ngày trong 2-3 tháng.

kẽm…), vitamin D và Canxi [2].
1.2. Hội chứng Cushing do thuốc:
1.2.1. Các tác dụng không mong muốn khi dùng corticoid kéo dài
GC có ảnh hưởng đến mọi cơ quan trong cơ thể và gây ức chế trục dưới
đồi yên thượng thận là vấn đề đe doạ tính mạng người bệnh [27].
Danowski thấy sự thay đổi nhân cách, trứng cá, thâm tím da, béo phì,
tăng huyết áp, phù, tăng glucose máu có thể biến mất sau khi ngừng GC [28].
Hollister nêu ra hai loại tác dụng không mong muốn của GC:
+ Loại thứ nhất là những tác dụng không mong muốn thường gặp, đặc
biệt khi sử dụng kéo dài, đó là những thay đổi hình thể, rạn da., loãng xương,
bệnh cơ do steroid, đục thuỷ tinh thể, chậm phát triển ở trẻ em.
+ Loại thứ 2: là tác dụng không mong muốn có thể có ở bệnh nhân này
mà không có ở bệnh nhân khác như: loét dạ dày-tá tràng, tăng huyết áp, giảm
dung nạp Glucose, bội nhiễm, rối loạn tâm thần [29].
1.2.2. Khái niệm hội chứng Cushing
Hội chứng Cushing là một bệnh gây nên bởi sản xuất quá nhiều
Cortisol hoặc dùng quá nhiều Cortisol hay các GC tương tự hormone [30].
1.2.3. Nghiên cứu về hội chứng Cushing do thuốc:
Một nghiên cứu tại Đài Loan vào năm 1989 đã phân tích 188 bệnh nhân
mắc HC Cushing từ năm 1962 đến 1988 chỉ ra có tới 65% nguyên nhân của
HC này là do thuốc[31].
- Năm 1995Weisman đã nhận xét về tác dụng không mong muốn của


11

việc điều trị corticoid kéo dài trên những bệnh nhân viêm khớp mô tả những
đặc điểm thay đổi hình thể của nhóm bệnh nhân trên [32].
- Tác giả Calvo Romero JM và cộng sự đăng trên 1 tạp chí Tây Ba Nha
mô tả dịch tễ và đặc điểm lâm sàng của 15 bệnh nhân có Hc Cushing do thuốc

- Tác dụng lên chuyển hóa glucid:
+ Tăng tạo đường mới ở gan:
+ Giảm tiêu thụ glucose ở tế bào
- Tác dụng lên chuyển hóa protein
+ Giảm protein của tế bào:
+ Tăng vận chuyển acid amin vào tế bào gan đồng thời làm tăng hàm
lượng của các men tham gia vào quá trình sinh tổng hợp protein ở gan.
+ Tăng nồng độ acid amin huyết tương đồng thời làm giảm vận chuyển
acid amin vào tế bào trừ gan.
- Tác dụng lên chuyển hóa lipid
+ Tăng thoái hóa lipid ở các mô mỡ do đó làm tăng nồng độ acid béo tự
do trong huyết tương.
+ Tăng oxy hóa acid béo tự do ở tế bào để tạo năng lượng.
- Tác dụng chống stress: trong tình trạng strees, ngay lập tức nồng độ ACTH
tăng trong máu, sau đó vài phút sự bài tiết cortisol cũng tăng lên nhờ đó mà
có thể chống lại được các strees.
- Tác dụng chống viêm
- Tác dụng chống dị ứng:
- Tác dụng lên các tế bào máu và hệ thống miễn dịch
+ Làm giảm bạch cầu ưa toan và bạch cầu lympho chủ yếu do tăng di
chuyển các tế bào này ra khỏi mạch máu
+ Làm giảm sự di chuyển các tế bào viêm đến vùng bị thương


13

+ Làm giảm kích thước các mô lympho trong cơ thể như giảm kích
thước hạch tuyến ức.
+ Làm giảm sản xuất lymphoT và các kháng thể.
+ Làm tăng sản sinh hồng cầu.Trong Addison thường có thiếu máu.


Hình 1.1: Cấu trúc phân tử của Corticotesoid tự nhiên và tổng hợp [44]
1.2.7. Chẩn đoán hội chứng Cushing do thuốc
* Lâm sàng hội chứng Cushing do thuốc
Hội chứng Cushing do thuốc gây ra nói chung có các biểu hiện trên lâm
sàng giống HC Cushing tự phát
Biểu hiện ở trẻ:
- Dấu hiệu ban đầu là tăng cân nhanh thường > 90 bách phân vị.
- Có sự phân bố mỡ vào vùng trung tâm, thượng đòn, sau cổ.
- Chậm tăng trưởng
- Tăng huyết áp
- Thay đổi về da:
•
•

Da mặt đỏ hồng, mỏng, mịn
Nếp rạn da tím đỏ, dài ở bụng, đùi, lưng, vú, có khi ở cả ngực,


15

•

nách, vai, bẹn.
Dễ bị chảy máu dưới da ngay cả khi chấn thương nhẹ hay ở vị trí

•

tiêm tĩnh mạch.
Vết thương ngoài da thường khó lành và hay bị nhiễm khuẩn.


U vỏ thượng thận và quá sản tuyến thượng thận: siêu âm tuyến thượng thận
hoặc MRI tuyến thượng thận để phát hiện.
- Ngoài ra:
+

Glucose máu lúc đói tăng.

+

Kali máu có thể thấp


16

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu gồm toàn bộ những bệnh nhân được chẩn đoán
HCTH tiên phát kháng corticosteroidđiều trị tạiKhoaThận - Lọc máu Bệnh
viện Nhi Trung ương trong thời gian từ tháng 7/2018 đến tháng 6/2019.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
2.1.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn cho mục tiêu 1
Đủ tiêu chuẩn chẩn đoán HCTH theo KDIGO 2012 [3],[46]
Và đủ tiêu chuẩn HCTH kháng thuốc theo 1 trong các tiêu chuẩn sau [46]:
- Không đạt lui bệnh sau 6 tuần prednisone 2 mg/kg/ngày mỗi ngày liên tục
- Không đạt lui bệnh sau 4 tuần điều trị tấn công prednisone 2 mg/kg/ngày
và vẫn còn protein niệu 1 tuần sau dùng 3 liều Methylprednisolone 1g/1.73 m2 da
truyền tĩnh mạch cách ngày.
- Không đạt lui bệnh sau 4 tuần prednisone 2 mg/kg/ngày mỗi không

Thận - Lọc máu Bệnh viện Nhi Trung ương trong thời gian từ tháng 7/2018
đến tháng 6/2019.


18

- Sơ đồ nghiên cứu

Bệnh nhân bị HCTH kháng thuốc

Thu thập số liệu về HC Cushing:
Lâm sàng, Cận lâm sàng

Chẩn đoán: HC Cushing

MT 2:nhân
Xác định
lệ mắcthận
và một
yếuphát
tố liênkháng
quan đến
hội chứng Cushing
do thuốc
hội. chứ
octisol trên bệnh
hội tỉchúng
hưsốtiên
cocticosteroid
tại bệnh

- Thời gian từ khi chẩn đoán HCTH kháng thuốc đến khi có biểu hiện
HC Cushing:
- Liều lượng corticoid đang dùng: tính theo mg/kg/ngày:
- Thời gian dùng corticoid:
- Tuân thủ thời gian dùng thuốc trong ngày theo hướng dẫn: Đúng/ sai
2.4.3. Biến số cho mục tiêu 2: Xác định tỉ lệ mắc và một số yếu tố liên quan
đến hội chứng Cushing do thuốc trên bệnh nhân hội chứng thận hư tiên
phát kháng corticosteroid
2.4.3.1. Đặc điểm lâm sàng hội chứng Cushing:
-

Chiều cao:
- Cân nặng:

-

BMI:

- Tăng huyết áp:
- Mặt tròn
-

Tăng cân

-

Béo trung tâm

-


+ Kích thước tế bào hồng cầu
2.5. Thu thập số liệu
- Phỏng

vấn và khám trực tiếp sử dụng bệnh án nghiên cứu theo mẫu

( phụ lục 1).
2.6. Xử lý kết quả
-

Nhập và phân tích số liệu bằng phần mềm SPSS.


22

Chương 3
DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Đặc điểm của nhóm nghiên cứu
3.1.1. Đặc điểm về tuổi của nhóm nghiên cứu:
3.1.2. Đặc điểm về giới của nhóm nghiên cứu
3.2. Tỷ lệ hội chứng Cushing trên bệnh nhân hội chứng thận hư kháng
corticoid
3.2.1. Tỷ lệ HC Cushing trên bệnh nhân HCTH kháng thuốc
3.2.2. Tỷ lệ HC Cushing theo tuổi
3.2.3. Tỷ lệ HC Cushing theo giới
3.2.4. Tỷ lệ HC Cushing theo thời gian măc HCTH kháng thuốc
3.2.5 Tỷ lệ HC Cushing theo thời gian sử dụng corticoid
3.2.6. Tỷ lệ HC Cushing theo liều corticoid sử dụng
3.3. Đặc điểm lâm sàng HC Cushing trên bệnh nhân HCTH kháng corticoid:
3.3.1. Đặc điểm về cân nặng

4.1.2. Bàn luận đặc điểm về giới của nhóm nghiên cứu
4.1.3. Bàn luận vềtỷ lệ mắc HC Cushing trên bệnh nhân HCTH kháng thuốc
4.1.4. Bàn luận về tỷ lệ HC Cushing theo thời gian mắc HCTH kháng thuốc.
4.1.5. Bàn luận về tỷ lệ HC Cushing theo thời gian sử dụng corticoid.
4.1.6. Bàn luận về tỷ lệ HC Cushing theo liều corticoid sử dụng.
4.2. Bàn luận về đặc điểm lâm sàng HC Cushing trên bệnh nhân HCTH
kháng corticoid
4.2.1. Đặc điểm về cân nặng
4.2.2. Đặc điểm về chiều cao
4.2.3. Bàn luận về chỉ số BMI
4.2.4. Bàn luận về biểu hiện hình thể
4.2.5. Bàn luận về biểu hiện trên hệ cơ xương
4.2.6. Bàn luận về biểu hiện tâm thần kinh
4.2.7. Bàn luận về đặc điểm huyết áp
4.3. Bàn luận về đặc điểm cận lâm sàng của nhóm nghiên cứu
4.3.1. Bàn luận về nồng độ cortisol máu buổi sáng.
4.3.2. Bàn luận về đặc điểm glucose máu
4.3.3. Bàn luận về đặc điểm các thành phần lipid máu
4.3.4. Bàn luận về đặc điểm Natri máu
4.3.5. Bàn luận về đặc điểm Kali máu
4.3.6. Bàn luận về đặc điểm thiếu máu


25

DỰ KIẾN KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu ….. bệnh nhân HCTH kháng steroid có biểu hiện HC
Cushing được theo dõi tại Khoa Thận- Tiết niệu bệnh viện Nhi Trung ương từ
tháng 7/2018 đến tháng 6/2019 chúng tôi rút ra kết luận về:
1.