1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh lý phức tạp do nhiều yếu tố và nhiều gen
gây nên. Theo thông báo của Liên đoàn ĐTĐ quốc tế IDF (International
Diabetes Federation) hiện nay có khoảng 415 triệu người mắc ĐTĐ type 2 và
con số này sẽ tăng lên tới 642 triệu người vào năm 2020 nếu không có hành
động can thiệp kịp thời. IDF cũng ước tính là 183 triệu người không biết rằng
họ mắc ĐTĐ [1]. Tại Việt Nam tỷ lệ mắc ĐTĐ rất cao và cũng đang gia tăng
nhanh chóng. Theo điều tra năm 1990 điều tra tại Hà Nội, Huế, thành phố Hồ
Chí Minh tỷ lệ mắc ĐTĐ type 2 tương ứng là 1,20%, 0,96% và 2,52% [2].
Thống kê năm 2008, tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ trong cả nước là trên 5,0% (khoảng
4,5 triệu người), tại các thành phố lớn và khu công nghiệp có tỷ lệ từ 7,0%
đến 10,0% [3]. Như vậy chỉ sau 10 năm tỷ lệ ĐTĐ đã gia tăng 300% [4]. Tỷ
lệ mắc bệnh ĐTĐ đang gia tăng nhanh chóng trên toàn thế giới kéo
theo những hậu quả nghiêm trọng về sức khỏe và kinh tế đối với toàn xã hội.
ĐTĐ là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 4 trên thế giới, gây giảm tuổi
thọ trung bình từ 5 đến 10 năm, là nguyên nhân hàng đầu gây mù loà và suy
thận giai đoạn cuối [5].
Có rất nhiều nguyên nhân làm gia tăng biến chứng của ĐTĐ như chế độ
ăn uống không hợp lý, ít vận động, không tuân thủ chế độ chăm sóc và điều
trị, cũng như dùng thuốc không đúng,... Ngoài ra còn một số yếu tố khác cũng
góp phần làm gia tăng biến chứng trên như là đa hình gen, trong đó có gen
MTHFR C677T. Gen MTHFR C677T làm tăng nồng độ homocystein (Hcy)
máu do làm giảm hoạt tính enzyme methyl tetrahydrofolat reductase
(MTHFR), giảm chuyển hóa Hcy thành methionine. Do đó ức chế phát triển
nội mạc, giảm đáp ứng vận mạch, giảm tác dụng heparin làm gia tăng biến
chứng ĐTĐ đặc biệt biến chứng tim mạch [6], [7], [8]. Những người mang


2

người năm 2000 lên 194 triệu người năm 2003, đã tăng vọt lên 246 triệu
người năm 2006 và được dự báo tăng lên 380 - 399 triệu người vào 2025.
ĐTĐ là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 4 trên thế giới, gây giảm tuổi
thọ trung bình từ 5 đến 10 năm, là nguyên nhân hàng đầu gây mù loà và suy
thận giai đoạn cuối. Cứ 10 giây lại có một người chết do nguyên nhân ĐTĐ
và các biến chứng. Chi phí cho điều trị ĐTĐ của toàn thế giới năm 2007 ước
tính khoảng 232 nghìn tỷ đô la Mỹ, dự báo tăng lên khoảng 302 nghìn tỷ đô la
Mỹ vào năm 2025 [17], [18].
Tỷ lệ ĐTĐ tại các nước thuộc khu vực Đông Nam Á cũng tương đối cao.
Tại Philippine, kết quả điều tra quốc gia năm 2008 cho thấy tỷ lệ ĐTĐ là 7,2%,
trong đó tỷ lệ ĐTĐ khu vực thành thị là 8,3% và khu vực nông thôn là 5,8%
[19]. Theo kết quả điều tra năm 2008, tỷ lệ ĐTĐ tại Indonesia là 5,7% [20].
Ở Việt Nam, ĐTĐ đang gia tăng theo thời gian và theo mức
độ phát triển kinh tế cũng như đô thị hóa. Năm 2001, điều tra
dịch tễ học bệnh ĐTĐ theo chuẩn quốc tế với sự giúp đỡ của


4

các chuyên gia hàng đầu của WHO, được tiến hành ở 4 thành
phố: Hà Nội, Hải Phòng, Đà Nẵng, Hồ Chí Minh. Kết quả tỷ lệ
mắc bệnh ĐTĐ tại 4 thành phố ở đối tượng lứa tuổi 30 - 64
tuổi là 4,9%, rối loạn dung nạp glucose máu là 5,9%, tỷ lệ rối
loạn glucose máu lúc đói là 2,8%, tỷ lệ đối tượng có yếu tố
nguy cơ bệnh ĐTĐ là 38,5%, đáng lo ngại là trên 44% số
người mắc bệnh ĐTĐ không được phát hiện và không được
hướng dẫn điều trị [21].
1.1.3. Sinh lý bệnh đái tháo đường type 2 [16]
Hiện nay cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ type 2 chưa thực sự rõ ràng. Tuy
nhiên người ta nhận thấy đặc điểm nổi bật nhất trong ĐTĐ type 2 là những rối

 Đo BMI, mạch, HA.
 Urê, creatinin.
 Cholesterol, LDL, HDL, TG.
 Soi đáy mắt.
 Điện tâm đồ.
 Siêu âm Doppler mạch máu.
1.1.6. Chẩn đoán xác định ĐTĐ
Chẩn đoán xác định ĐTĐ khi có một trong các tiêu chuẩn theo Hiệp hội
đái tháo đường Mỹ (ADA - American Diabetes Association) 2014 [22]:
 Đường máu huyết tương lúc đói (bệnh nhân nhịn đói ít nhất 8 giờ) ≥
1,26 g/l hoặc 7,0 mmol/l (ít nhất 2 lần vào 2 ngày khác nhau).
 Đường máu huyết tương làm bất kỳ thời điểm nào ≥ 2 g/l hoặc 11,1
mmol/l kèm theo các triệu chứng của tăng đường huyết (ăn nhiều, uống nhiều,
đái nhiều, gầy nhiều).
 Đường huyết 2 giờ sau uống 75 g glucose > 11,1 mmol/l (nghiệm pháp
tăng đường huyết).


6

 HbA1c > 6,5% bằng phương pháp sắc lỏng ký cao áp.
1.1.7. Biến chứng
Đường huyết cao là yếu tố rất quan trọng đối với biến chứng của bệnh
nhân ĐTĐ. Có 4 cơ chế khác nhau phối hợp gây nên các biến chứng của ĐTĐ
[23]. Thứ nhất, tăng AGEs (Advances glycation end products): Sự tăng
glucose máu kéo dài gây ra hiện tượng glycosyl hóa protein thông qua con
đường không enzym. Các sản phẩm chuyển hóa glycosyl hóa bậc cuối này là
những tác nhân tiền viêm mạnh. Nó gây biến đổi cấu trúc protein dẫn đến
biến đổi chức năng tế bào, đồng thời kích thích gia tăng sản xuất các cytokin
và yếu tố tăng trưởng, làm xơ vữa mạch máu, giảm chức năng cầu thận, biến

năng thần kinh

Hoạt hóa
PKC

AGEs

Con đường
Polyol

Rối loạn chức năng mạch
máu và thần kinh

Thẩm thấu
thành mạch

Bệnh thận
ĐTĐ

Thiếu oxy võng mạc

Tân tạo vi mạch

Mất thị lực

Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ type 2
(Nguồn http://dmm.biologists.org/content/5/4/444)
(PKC: Protein kinase C; AGE: Advanced glycagon end production)
1.1.6.1. Biến chứng cấp tính [16]
a.

Là biến chứng nguy hiểm gặp ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 điều trị bằng
sulfonylureas. Nếu bệnh nhân ĐTĐ có biến chứng thần kinh tự động làm mất đáp
ứng tiết catecholamine có thể che giấu đi các triệu chứng của hạ đường huyết.
1.1.6.2. Các biến chứng mạn tính [16]
a.

Biến chứng vi mạch

Cơ chế tổn thương thành các vi mạch, dày màng đáy vi mạch và dễ vỡ thành
mạch, biến đổi trong mạch máu làm tăng kết dính tiểu cầu, tăng độ nhớt máu.
 Bệnh lý võng mạc ĐTĐ: Nguyên nhân chính gây mù. Gồm hai giai
đoạn: Bệnh võng mạc không tăng sinh và bệnh võng mạc tăng sinh.
 Đục thuỷ tinh thể: Do tăng glucose máu làm tăng tạo sorbitol thay đổi
tính thẩm thấu của thủy tinh thể, xơ hóa thủy tinh thể gây đục thủy tinh thể.
Có 2 thể hay gặp là thể dưới vỏ và thể lão hóa.

 Tăng nhãn áp: Xảy ra ở 6% bệnh nhân ĐTĐ, thường là tăng nhãn áp
góc mở, tăng nhãn áp góc đóng ít gặp, gặp trong trường hợp có tân mạch ở
mống mắt.
b.

Biến chứng thận

Cơ chế tổn thương thận trong bệnh ĐTĐ phức tạp, có sự tham gia của rất
nhiều yếu tố, trong đó hai yếu tố quan trọng là tăng glucose máu mạn tính và
vấn đề huyết động của thận (tăng áp lực cầu thận) đóng vai trò chính gây nên
một loạt biến đổi trong cấu trúc thận, ngoài ra có thể chịu ảnh hưởng mạnh
bởi yếu tố gen.



Dày màng đáy cầu thận
Xơ hóa cầu thận
Tổn thương tổ chức ống kẽ thận
Tổn thương mạch thận

Bệnh thận ĐTĐ
Hình 1.2. Cơ chế sinh lý bệnh trong bệnh thận ĐTĐ [24]
(AGE: Advanced glycation end products; PCK: Protein kinase C; IL: Interleukin; RAAS: Renin–
angiotensin–aldosterone system; ROS: Reactive oxygen species; TGF - β: Transforming growth
factor beta; TNF - α: tumor necrosis factor alpha; VEGF: Vascular endothelial growth factor)

 Bệnh cầu thận ĐTĐ: Nguyên nhân do dày màng đáy mao mạch cầu thận
và lắng đọng glycoprotein ở trung mạc. Có 3 dạng tổn thương cầu thận đó là xơ
hóa ổ hoặc lan tỏa hoặc phối hợp cả hai. Bệnh tiến triển qua các giai đoạn:
 Giai đoạn 1: Im lặng, tăng mức lọc cầu thận.
 Giai đoạn 2: Albumin niệu vi thể 30 - 300 mg/ngày.
 Giai đoạn 3: Albumin niệu đại thể > 500 mg/ngày, có thể kèm theo HCTH.


10

 Giai đoạn 4 : Suy thận tiến triển giai đoạn cuối.
c.

Các biến chứng thận khác

 Viêm hoại tử đài bể thận: Ít gặp. Biểu hiện gồm: Sốt, đau thắt lưng, đái mủ.
 Tổn thương thận mất bù sau khi tiêm thuốc cản quang trong chụp đường
tiết niệu, chụp mạch, nong động mạch vành có thể gây suy thận cấp.
d.

Bệnh lý bàn chân ĐTĐ là biến chứng hay gặp và là nguyên nhân dẫn tới
cắt cụt chi và tử vong cao ở người ĐTĐ. Trong bệnh lý bàn chân vai trò của
biến chứng thần kinh ngoại vi, bệnh lý mạch máu ngoại vi và nhiễm trùng
luôn gắn bó mật thiết với nhau. Tổn thương bàn chân bắt đầu ở những ngón
chân, ô mô bị mất cảm giác, đặc biệt những nơi ngón bị biến dạng và hoặc


11

thiếu máu. Những ngón chân dễ bị chấn thương, dễ hình thành cục chai, ổ
loét, nhiễm trùng và hoại tử. Tổn thương thần kinh gây giảm tiết mồ hôi và
khô da, làm da người bệnh dễ nứt nẻ, loét và hoại tử.
h.

Các biến chứng nhiễm khuẩn

Biến chứng này rất hay gặp, bệnh nhân thường mắc các bệnh như: Lao,
nhiễm khuẩn tiết niệu dai dẳng và tái phát nhiều lần, viêm thận bể thận ngược
dòng và suy thận. Nhiễm trùng da và niêm mạc: Nhọt tụ cầu vàng, viêm âm hộ,
viêm bao quy đầu,... đôi khi chính nhiễm trùng này làm khởi phát ĐTĐ có sẵn.
i.

Các biến chứng khác

 Tăng huyết áp: Thường phối hợp với ĐTĐ, đôi khi có trước khi ĐTĐ
xuất hiện, hoặc thông thường do bệnh lý cầu thận, xơ vữa, tần suất gặp nhiều
ở ĐTĐ type 2 nhất là béo phì.
 Biến chứng da: Ngoài tổn thương nhọt nhiễm trùng, ở da còn có những
biểu hiệu sau: viêm teo dạng mỡ, biểu hiệu bằng những nốt mà phần trung
tâm teo lại, vùng viền xung quanh tím dần, định vị ở ngón tay hay chi dưới, dị


1.1.1. Tổng quan gen MTHFR
Methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR; EC 1.5.1.20) là một trong
những enzyme quan trọng nhất chu trình chuyển hóa folate. MTHFR liên
quan tới việc chuyển 5,10 - methylene tetrahydrofolate (CH2THF) thành 5 methyl tetrahydorfolate (CH3THF), con đường này xúc tác việc loại bỏ gốc
methyl của homocysteine để tạo thành methionine. Sau đó, cơ thể sử dụng
methionine để tạo ra protein và các sản phẩm quan trọng khác. Ngoài ra, nó
cũng ảnh hưởng tới gốc methyl của acid nucleic, các hoormon, các chất dẫn
truyền thần kinh, cũng như việc tổng hơp purin và pyrimidine.
MTHFR là phân tử protein có khối lượng phân tử 150 kDa bao gồm 656 aa.
Gen MTHFR nằm trên nhánh ngắn p của NST số 1 (1p36.3). Gen MTHFR bắt
đầu từ cặp base 1944 và kết thúc ở cặp base 27374, tổng cộng có 25431 cặp
base, bao gồm 11 exons và 11 introns [28]. Gen MTHFR còn được biết đến
với các tên gọi khác như: 5,10 - methylene tetrahydrofolate reductase,
methylene tetrahydrofolate reductase, MTHFR_HUMAN.


13

Hình 1.3. Vị trí gen MTHFR
(Nguồn: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/MTHFR)
1.1.2. Vai trò của gen MTHFR
MTHFR tham gia vào quá trình chuyển hóa của acid folic, xúc tác sự
hình thành của 5 - methylene tetrahydrofolate từ 5,10 - methylene
tetrahydrofolate. Đa hình gen MTHFR C677T sẽ làm giảm hoạt tính của
enzyme MTHFR, với những người mang gen MTHFR C677T ở dạng đồng
hợp tử (MTHFR 677TT) thì enzyme hoạt động ít hơn 70% so với bình thường
còn ở dạng dị hợp tử (MTHFR 677CT) là 30 - 40% [29], [30]. Rất nhiều
nghiên cứu đã chỉ ra rằng người mang gen MTHFR C677T có yếu tố nguy cơ
của nhiều bệnh lý như tim mạch, đột quỵ, tăng huyết áp, tiền sản giật, tăng


Sự oxy hóa:
1.Tự oxy hóa
2.Hoạt hóa Superoxide
3.Ức chế glutathion
4.Ngăn chặn biểu hiện của glutathion peroxide
Giáng hóa Nitric oxyde

Tổn thương tế bào
nội mô

HcyS-NO
ADMA

Giảm sinh NO

NOS

Co mạch
Hình thành cục máu đông

Hình 1.5. Cơ chế bệnh sinh của tăng nồng độ Hcy
(https://www.intechopen.com/source/html/39114/media/image21.png)
1.2.3. Đa hình gen MTHFR C677T
Một số người có nồng độ Hcy cao do trong chế độ ăn của họ thiếu
vitamin B12 và acid folic. Nồng độ Hcy cao cũng thấy ở người mắc bệnh
thận, suy giảm hormon tuyến giáp, bệnh vảy nến hoặc dùng một số thuốc như
thuốc chống động kinh hay methotrexate. Ngoài ra cũng khá phổ biến là tình
trạng mang gen đột biến được gọi là MTHFR, đột biến gen này cũng dẫn đến
tình trạng tăng Hcy máu. Có khoảng 50 kiểu đột biến gen MTHFR đã được

Vitamin B12 (pg/ml)

CC
4,5 ± 2,0
7,3 ± 2,6
580,2 ± 185,8

CT
5,4 ± 2,8
6,7 ± 2,5
610,9 ±

TT
8,9 ± 7,3
6,1 ± 2,7
588,7 ±

207,5
183,6
Trong nghiên cứu này chúng tôi chưa kiểm tra nồng độ Hcy máu ở những
người mang đa hình gen MTHFR C677T. Đây là điểm hạn chế của nghiên cứu.


17

Bảng 1.2. Vị trí và các kiểu đột biến gen MTHFR
Kiểu đột biến
Bộ ba biến đổi
Vị trí
Tác giả

Linnebank M et al [52]
1793G→A
R594Q
Exon 11
Rady PL et al [59]
(Nguồn: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6561/table/A52375)
Tần số của alen T gen MTHFR C677T thay đổi đáng kể tùy theo từng dân
tộc và địa lý. Tần số cao nhất được tìm thấy ở những người gốc Tây Ban Nha,
Colombia và Brazil. Ngược lại, ở quần thể người da đen, ít hơn 5% người
mang alen T [60].
Bảng 1.3. Bảng tần số đa hình gen MTHFR trên thế giới
Quốc gia

N

Pháp
Anh
Italia
Nga
China
Indonesia
Canada
Brazil
Kenya
Gambia

178
94
500
587

42 (32,6)
6 (9,8)
3 (12,5)

677TT
n (%)
21 (11,8)
7 (7,4)
132 (26,4)
41 (7,0)
17 (14,0)
0 (0,0)
59 (14,3)
10 (7,6)
0 (0,0)
0 (0,0)

Alen T
(%)

Tác giả

35,7
18,6
46,0
26,9
35,9
8,1
36,3
24,0

 Rối loạn chức năng mạch máu do giảm đáp ứng vận mạch cũng như
giảm đáp ứng của thrombomodulin ở động mạch chủ.
 Ức chế tác dụng của heparin, ức chế phóng thích NO (nitro oxyde) và
prostacyclin, gia tăng tổng hợp fibrinogen, gia tăng sự hoạt hóa yếu tố X, V
và kéo dài quá trình sống của tiểu cầu.


19

Tổn thương
thành động
mạch

Tế bào
miễn dịch

Tổn thương tế
bào nội mạc

Vết thương

Hình 1.6. Cơ chế hình thành huyết khối do ảnh hưởng gen MTHFR
(Nguồn: http://drjockers.com/homocysteine-levels)
Những người mang gen MTHFR C677T có hoạt tính enzyme MTHFR
giảm do đó dẫn tới gia tăng nồng độ Hcy. Khi nồng độ Hcy tăng, Hcy sẽ
chuyển hóa tạo thành cysteine dưới tác dụng của cystathionine β - synthase và
cystathionine γ - lyase từ đó sinh ra phân tử H2S.


20

21

Insulin bình
thường

Sản xuất
glucose

Sản xuất
glucose

Dung nạp
glucose

ức chế
giảm
tăng

Kháng insuline

Hình 1.8. Tác dụng H2S lên chuyển hóa glucose
(Nguồn http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1089860314000093)
(CSE: Cystathionine γ - lyase; PEPCK: Phosphoenolpyruvate carboxykinase; AKT:
Protein kinase B; AMPK: AMP - activated protein kinase; GK: Glucokinase)

Nghiên cứu của Laura Di Renzo trên 44 phụ nữ Italia năm 2013 đã đề cập
tới sự khác biệt giữa đa hình gen MTHFR C677T với các chỉ số, huyết áp tâm
thu (HATT), huyết âm tâm trương (HATTr), glucose, HbA1C, cholesterol,
LDL - C (low density lipoprotein cholesterol) và triglyceride. Đồng thời,
nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng những người mang gen MTHFR 677CT có

Hcy máu tăng sẽ làm gia tăng biến chứng ở bệnh nhân ĐTĐ type 2. Do đó
việc kiểm soát nồng độ Hcy máu rất quan trọng ở những bệnh nhân này. Hcy
được chuyển hóa thành methionine thông qua xúc tác của 5 - methyl
tetrahydrofolat và coenzyme vitamin B12. Vì vậy để làm giảm nồng độ Hcy
máu người ta cần bổ sung vitamin B12, acid folic hoặc folate cho những bệnh
nhân này. Acid folic là chất tổng hợp và không có trong tự nhiên. Khi bổ sung
acid folic, acid folic nhanh chóng chuyển thành dihydrofolate (DHF) rồi tetra


23

hydrofolate (THF) dưới tác dụng của enzyme dihydrofolate reductase
(DHFR) Nhờ enzyme methylene tetrahydrofolate dehydrogenase 1 (MHFD1),
THF lại chuyển thành 5,10 - methylene tetrahydrofolate (5,10 - MTHF). 5,10
- MTHF chuyển thành 5 - MTHF thông qua tác dụng enzyme MTHFR. Chính
5 - MTHF xúc tác cho quá trình chuyển hóa Hcy thành methionine. Do đó
làm giảm nồng độ Hcy máu [73], [74]. Quá trình trên chỉ được diễn ra khi
hoạt tính enzyme MTHFR bình thường. Bệnh nhân ĐTĐ mang gen MTHFR
677CT hoạt tính enzyme MTHFR giảm 30% - 40%, bệnh nhân mang gen
MTHFR 677TT hoạt tính enzyme giảm 70% [9], [10]. Khi bổ sung acid folic
cho những bệnh nhân này sẽ làm ứ đọng 5,10 - MTHF do hoạt tính enzyme
MTHFR giảm nên 5,10 - MTHF không chuyển hóa thành 5-MTHF. Không có
sự xúc tác 5 - MTHF, Hcy không chuyển hóa thành methionine nên không
làm giảm nồng độ Hcy máu. Với lý do trên những bệnh nhân mang kiểu gen
MTHFR 677CT và 677TT nói riêng và bệnh nhân có hoạt tính men
MTHFR giảm nói chung, chúng ta nên bổ sung folate hoặc 5 - MTHF thay
vì acid folic. Khi đó folate sẽ chuyển hóa theo 3 con đường thành DHF,
5,10 - MTHF và 5 - MTHF. 5 - MTHF sinh ra sẽ chuyển hóa Hcy thành
methionine, từ đó làm giảm nồng độ Hcy máu [73]. Như vậy, với bệnh
nhân mang gen MTHFR 677CC, chúng ta có thể bổ sung acid folic hoặc

2, ngoài chế độ ăn cho người tiểu đường thì nên bổ sung những loại thực
phẩm trên để giúp làm giảm nồng độ Hcy máu.
Bảng 1.4. Hàm lượng folate trong 100 gam phần ăn được của một số thực phẩm