MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt trong luận án
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ
Danh mục các hình
Danh mục sơ đồ
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN..........................................................................3
1.1. Một số yếu tố nguy cơ và kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo
đường týp 2..........................................................................................3
1.1.1. Các yếu tố nguy cơ:........................................................................4
1.1.2. Mô mỡ và kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2..........7
1.1.3. Các chỉ số đánh giá kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. 12
1.2. Osteocalcin và biến đổi nồng độ osteocalcin ở bệnh nhân đái tháo
đường týp 2........................................................................................14
1.2.1. Nguồn gốc, cấu tạo và bản chất của osteocalcin..........................14
1.2.2. Cơ chế tác dụng của osteocalcin trên tế bào đích.........................17
1.2.3. Điều hòa hoạt động của osteocalcin.............................................19
1.2.4. Giá trị osteocalcin ở người...........................................................20
1.2.5. Osteocalcin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2............................20
1.3. Thay đổi thành phần khối cơ thể và mật độ khoáng của xương ở
bệnh nhân đái tháo đường týp 2......................................................24
1.3.1. Thay đổi thành phần khối cơ thể ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2...24


1.3.2. Thay đổi mật độ xương và loãng xương ở bệnh nhân đái tháo
đường týp 2...................................................................................25

khoáng của xương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2..................62
3.2.1. Đặc điểm nồng độ osteocalcin huyết thanh ở bệnh nhân đái tháo
đường týp 2...................................................................................62
3.2.2. Đặc điểm về thành phần khối mỡ của nhóm đái tháo đường týp 2....66
3.2.3. Đặc điểm mật độ khoáng của xương và loãng xương ở bệnh nhân
đái tháo đường týp 2......................................................................68
3.3. Mối liên quan giữa osteocalcin huyết thanh, thay đổi thành phần
khối cơ thể, mật độ khoáng của xương với một số đặc điểm bệnh
nhân đái tháo đường týp 2................................................................69
3.3.1. Liên quan giữa nồng độ osteocalcin với thành phần khối cơ thể và mật
độ khoáng của xương ở nhóm bệnh nhân đái tháo đường týp 2........69
3.3.2. Mối liên quan giữa thành phần khối cơ thể với đặc điểm bệnh
nhân đái tháo đường týp 2.............................................................81
3.3.3. Mối tương quan giữa mật độ khoáng xương với một số đặc điểm
bệnh nhân đái tháo đường týp 2....................................................89
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN...........................................................................94
4.1. Đặc điểm chung của nghiên cứu.......................................................94
4.1.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh và nhóm chứng........................94
4.1.2. Đặc điểm về tuổi, giới và thời gian phát hiện bệnh của bệnh nhân
đái tháo đường týp 2......................................................................94
4.1.3. Đặc điểm đề insulin, c-peptid và kháng insulin HOMA2-IR.......95
4.1.4. Đặc điểm HbA1c ở nhóm đái tháo đường týp 2...........................96
4.1.5. Đặc điểm chỉ số khối cơ thể của bệnh nhân đái tháo đường týp 2.....97
4.2. Nồng độ osteocalcin huyết thanh, thành phần khối cơ thể, mật độ
khoáng của xương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2..................98
4.2.1. Đặc điểm về nồng độ osteocalcin ở nhóm nghiên cứu.................98


4.2.2. Đặc điểm thành phần khối cơ thể ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 100
4.2.3. Đặc điểm mật độ khoáng xương và loãng xương ở bệnh nhân đái


: Bone gamma-carboxyglutamic acid-containing protein

BMD

: Bone mineral density (mật độ khoáng của xương)

BMI

: Body Mass index (chỉ số khối cơ thể)

CPRC6A

: G-protein coupled receptor family C group 6 menber A

DEXA

: Dual - Energy X – ray Absorptiometry

DPA

: Dual Photon Absorptiometry

ĐTĐ

: Đái tháo đường

FFA

: Free fat acide


: Interleukin

LDL-c

: Low density lipoprotein-cholesterol

MCP-1

: Macrophages and monocyte chemoattratant protein

MĐX

: Mật độ xương

MHO

: Metabolically healthy obese

MUNW

: Metabolically unhealthy normal weight

NCEP-ATPIII

: National Cholesterol Education Program
-Adults Treatment Panel III

OC



SXA

: Single Energy Xray Absorptiomery

TNFα

: Tumor Necrosis Factor

tOC

: Total Osteocalcin

ucOC

: Undercarboxylated Osteocalcin

WHO

: World Heath Organization (Tổ chức Y tế thế giới)


DANH MỤC BẢNG
Bảng

Tên bảng

Trang

1.1.


Đặc điểm lipid ở nhóm đái tháo đường týp 2...............................61

3.7.

Đặc điểm chỉ số khối cơ thể của nhóm đái tháo đường týp 2....61

3.8a. Đặc điểm nồng độ osteocalcin huyết thanh ở các nhóm nghiên cứu62
3.8b. So sánh nồng độ osteocalcin huyết thanh nhóm tuổi 36 – 55 ở
nhóm chứng và nhóm đái tháo đường týp 2.................................62
3.8c. So sánh nồng độ osteocalcin huyết thanh nhóm tuổi 56 – 65 ở
nhóm chứng và nhóm đái tháo đường týp 2.................................63
3.8d. So sánh nồng độ osteocalcin huyết thanh nhóm tuổi 66 – 81 ở
nhóm chứng và nhóm đái tháo đường týp 2.................................63
3.9.

Một số đặc điểm nồng độ osteocalcin huyết thanh ở bệnh nhân
đái tháo đường týp 2........................................................................65

3.10. Đặc điểm về thành phần khối mỡ của nhóm đái tháo đường týp 2. 66
3.11. Đặc điểm tỷ lệ khối mỡ ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.......67
3.12. Đặc điểm khối nạc ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2...............67
3.13. Đặc điểm mật độ khoáng của xương ở bệnh nhân đái tháo
đường týp 2.......................................................................................68


3.14. Tỷ lệ loãng xương của nhóm bệnh nhân đái tháo đường týp 2...........69
Bảng

Tên bảng

đường tý p 2......................................................................................84
Bảng

Tên bảng

Trang

3.28. Liên quan giữa khối mỡ cơ thể với tuổi của bệnh nhân đái tháo
đường týp 2.......................................................................................85
3.29. Liên quan giữa tỷ lệ phân bố mỡ cơ thể với tuổi của bệnh nhân
đái tháo đường týp 2........................................................................85
3.30. Tương quan giữa tỷ lệ các vùng phân bố mỡ với thành phần
lipid máu............................................................................................86
3.31. Mối liên quan giữa khối nạc và tổng khối cơ thể với HbA1c ở
bệnh nhân đái tháo đường týp 2....................................................87
3.32. Liên quan giữa mật độ khoáng của xương với thời gian bị bệnh
đái tháo đường týp 2........................................................................89
3.33. Mối tương quan đường giữa mật độ khoáng xương với chỉ số
BMI và HOMA2-IR ở bệnh nhân đái tháo týp 2.........................90
3.34. Liên quan giữa mật độ khoáng của xương với chỉ số HbA1c ở
bệnh nhân đái tháo đường týp 2....................................................90
3.35. Mô hình tương quan hồi quy tuyến tính đa biến giữa mật độ
khoáng của xương với đặc điểm khối cơ thể....................................93


DANH MỤC HÌNH
Hình
1.1.

Tên hình

1.8.

Liên quan giữa xương – tuyến tụy và mô mỡ...............................24

2.1.

Biểu đồ tham khảo tính osteocalcin...............................................46

2.2.

Các kít xét nghiệm osteocalcin và đầu đọc ELISA......................47

2.3:

Đo mật độ khoáng của xương.........................................................48

2.4.

Nguyên lý đo mật độ xương và mô mềm......................................49

2.5.

Bảng tính chỉ số HOMA2................................................................52

3.1.

Sự phân bố đối tượng nghiên cứu theo tuổi.................................58

3.2.


Trang

Tương quan giữa nồng độ osteocalcin huyết thanh với chỉ số đề
kháng insulin HOMA2-IR..............................................................78

3.8.

Tương quan giữa nồng độ osteocalcin huyết thanh với chức năng
tế bào β tụy.........................................................................................79

3.9.

Mối tương quan giữa khối nạc cơ thể theo tuổi của bệnh nhân
đái tháo đường týp 2........................................................................88

3.10. Mối tương quan giữa khối mỡ / khối nạc cơ thể ở bệnh nhân đái
tháo đường týp 2...............................................................................88
3.11. Mối tương quan giữa khối mỡ và tỷ lệ mỡ cơ thể với mật độ
khoáng xương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.......................91
3.12. Tương quan giữa khối nạc và tổng khối cơ thể với mật độ
khoáng xương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.......................92
4.1.

Phân bố các vùng đo mỡ cơ thể bằng phương pháp DEXA............100

4.2.

Biểu thị phân bố các thành phần khối cơ thể bằng phương pháp
DEXA...............................................................................................102


gãy xương.
Mặt khác, ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 thường biểu hiện thay đổi thành
phần khối cơ thể đó là tăng khối mỡ, giảm khối nạc và giảm các chất
khoáng. Khối mỡ bụng (hay mỡ vùng thân) và tổng lượng mỡ có liên quan
mạnh mẽ đến tình trạng kháng insulin, phát triển bệnh ĐTĐ týp 2 và kiểm
soát glucose máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 đã được chứng minh. Tỷ lệ thấp
hơn của thành phần khối cơ thể như chất béo hoặc mô mỡ và tăng khối
lượng nạc có liên quan độc lập với quá trình chuyển hóa glucose và chức
năng tế bào β tụy được cải thiện .


2

ĐTĐ týp 2 chịu tác động của nhiều yếu tố và cơ chế bệnh sinh khá phức
tạp. Osteocalcin là một dấu ấn chu chuyển xương liên quan đến quá trình sinh
xương và hoạt động như một hormone nội tiết có liên quan đến chuyền hóa
glucose [9]. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng osteocalcin giúp tăng cường
độ nhạy insulin ở cơ, trong khi các yếu tố được tiết ra từ cơ như myokine có tác
dụng điều chỉnh chuyển hóa xương. Những phát hiện này cho thấy giữa chuyển
hóa xương và chuyển hóa glucose có liên quan với nhau thông qua hoạt động
của osteocalcin .
Một số nghiên cứu về mối liên quan giữa osteocalcin và các yếu tố
viêm mạn tính ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 cũng như sự thay đổi thành phần khối
cơ thể ở bệnh bênh ĐTĐ týp 2 đã được đề cập đến [12],[13]. Nhưng tỷ lệ mỡ,
nạc, nồng độ osteocalcin huyết thanh liên quan đến chuyển hóa xương và
ĐTĐ týp 2 còn ít dữ liệu nghiên cứu lâm sàng tại Việt Nam.
Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu nồng độ
osteocalcin huyết thanh, thành phần khối cơ thể, mật độ khoáng của
xương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2” với 2 mục tiêu:
1.

- Tiết insulin bình thường hoặc giảm nhẹ.
- Thường tổn thương thụ thể insulin
- Không có kháng thể kháng đảo
- Biến chứng xảy ra chậm
- Glucose máu ≤ 300 mg/dl (16,5 mmol/l).
- Đường niệu ≤ 100 mg/24h
- Glucose máu thường ổn định khi áp dụng một hoặc phối hợp nhiều
biện pháp điều trị như chế độ ăn, luyện tập hoặc uống thuốc viên hạ
glucose máu.


4

1.1.1. Các yếu tố nguy cơ:
Các yếu tố nguy cơ gây bệnh ĐTĐ týp 2 được phân vào trong bốn
nhóm nguy cơ lớn như nhóm di truyền, nhân chủng, hành vi lối sống và nhóm
nguy cơ chuyển tiếp (nguy cơ trung gian)
* Các yếu tố gen
Yếu tố di truyền đóng vai trò rất quan trọng trong bệnh ĐTĐ týp 2 .
Những đối tượng có mối liên quan huyết thống với người bị bệnh ĐTĐ như
có bố, mẹ hoặc anh chị em ruột bị bệnh ĐTĐ thường có nguy cơ bị bệnh ĐTĐ
cao gấp 4 – 6 lần người bình thường (trong gia đình không có nguy cơ bị mắc
bệnh ĐTĐ). Có tới 60% đến 100% các cặp sinh đôi cùng trứng mắc bệnh
ĐTĐ týp 2, con bị ĐTĐ thì bố mẹ (hoặc ngược lại – tức là thế hệ cận kề) có
khả năng mắc bệnh tới 40%, nếu mẹ bị mắc ĐTĐ, khả năng con bị mắc cao
hơn so với bố. Nếu cả bố mẹ cùng mắc ĐTĐ thì con có khả năng mắc bệnh
tới 70% .
* Các nguyên nhân về nhân chủng học (giới, tuổi, chủng tộc)
Tỷ lệ mắc bệnh và tuổi mắc bệnh ĐTĐ thay đổi theo sắc tộc. Tỷ lệ mắc
bệnh ĐTĐ týp 2 cao gấp từ 2 đến 6 lần ở quần thể người Mỹ gốc Phi, gốc Á,

Việt Nam cho thấy khi chỉ số BMI là 22,6 đã có liên quan chặt chẽ với người
mắc bệnh ĐTĐ .
+ Ít hoạt động thể lực
Nhiều nghiên cứu khác nhau trên thế giới đã cho thấy việc tập luyện thể
lực thường xuyên có tác dụng làm giảm nhanh nồng độ glucose máu ở bệnh
nhân ĐTĐ týp 2, đồng thời giúp duy trì sự bình ổn của lipid máu, huyết áp,
cải thiện tình trạng kháng insulin và giúp cải thiện tâm lý. Sự phối hợp hoạt


6

động thể lực thường xuyên và điều chỉnh chế độ ăn có thể giúp làm giảm 58%
tỷ lệ mới ĐTĐ týp 2 .
+ Chế độ ăn
Nhiều nghiên cứu đã nhận thấy tỷ lệ bệnh ĐTĐ tăng cao ở những người
có chế độ ăn nhiều nhất bão hòa, nhiều carbohydrat tinh chế. Ngoài ra thiếu
hụt các yếu tố vi lượng hoặc vitamin góp phần làm thúc đẩy sự tiến triển bệnh
ở người trẻ tuổi cũng như người cao tuổi. Ở người già mắc bệnh ĐTĐ có sự
tăng sản xuất gốc tự do, nếu bổ sung các chất chống oxy hóa như vitamin C,
vitamin E thì phần nào cải thiện được hoạt động của insulin và quá trình bổ
sung những chất này đã cải thiện tốt được chuyển hóa glucose.
Chế độ ăn nhiều chất xơ, ăn ngũ cốc ở dạng chưa tinh chế (khoai, củ)
ăn nhiều rau là giảm nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ. Chế độ ăn kiêng dành cho
những người bị ĐTĐ không những làm giảm nông độ glucose máu, lipid máu
mà còn giảm thiểu khả năng viêm nhiễm .
+ Các yếu tố khác
Các nghiên cứu khác nhau trên thế giới cho thấy bệnh ĐTĐ đang tăng
nhanh ở những nước đang phát triển, đang có tốc độ đô thị hóa nhanh; đó
cũng là những nơi đang có sự chuyển tiếp về dinh dưỡng, lối sống, các
stress….

loạn dung nạp glucose cũng có thể có tình trạng cường insulin lúc đói và sau
ăn, do không bù đủ đối với sự kháng insulin. Điều này có thể do mức độ sâu
đậm của đề kháng insulin hoặc là giới hạn khả năng để tăng tiết insulin. Mặc
dù một số trường hợp rối loạn dung nạp glucose sẽ trở về bình thường hoặc có
thể chuyển sang ĐTĐ týp 2, loại sau này do giảm tiết insulin. Điều này có thể
là kết quả của bất thường di truyền có sẵn và / hay là mắc phải do hậu quả lâu
dài của sự tăng glucose máu nhẹ hoặc tăng FFA, thường quy cho ngộ độc
glucose mạn tính và nhiễm độc chất béo .
Các yếu tố khác phối hợp với sự kiểm soát kém glucose máu như là
tăng FFA cũng góp phần. Béo phì thường phối hợp với kháng insulin, vì phần


8

lớn ĐTĐ týp 2 đều béo phì. Kháng insulin do béo phì được xem là yếu tố góp
phần ở các bệnh và độ nhạy insulin .

Hình 1.1. Sự khác biệt về chức năng mô mỡ và rối loạn phân bố mỡ ở
người chuyển hóa mỡ bình thường và rối loạn chuyển hóa mỡ
Nguồn: theo Goossens G.H. (2017)

Như chúng ta đã biết, béo phì là một yếu tố nguy cơ cho sự phát triển
của bệnh ĐTĐ týp 2 và bệnh tim mạch. Tuy nhiên, hiện nay người ta nhận ra
rằng một phần nhỏ các cá nhân có giảm nguy cơ tim mạch mặc dù bị béo phì.
Có nghịch lý khác là, khối nạc được báo cáo có nguy cơ cao biến chứng tim
mạch. Các phân nhóm riêng biệt của cá nhân được gọi là trọng lượng bình
thường không lành mạnh về sức khoẻ (MUNW: metabolically unhealthy
normal weight) và mỡ lành mạnh về mặt chuyển hoá (MHO: metabolically



10

tiền tắc mạch. Béo phì gây nhiều nguy cơ bệnh tật tỷ lệ song song với hội
chứng chuyển hoá. Ngày nay đã rõ mô mỡ là một cơ quan nội tiết và chuyển
hoá chủ động cao, một cơ quan phức tạp. Ngoài các hormone được tiết từ tế
bào mỡ như leptin, adiponectin, các cấu chất khác của mô mỡ (mô liên kết,
thần kinh, các tế bào mạch máu đệm, các tế bào miễn dịch) còn tiết ra nhiều
chất protein khác Những protein tiết ra từ mô mỡ :
1) Protein của hệ thống renin angiotensin (RAS): Nhiều protein của hệ
RAS được sản xuất từ mô mỡ, các chất này được tiết chủ yếu
ở mô mỡ nội tạng hơn là dưới da. RAS của mô mỡ là cầu nối tiềm tàng giữa
béo phì và tăng huyết áp. Ức chế RAS hoặc với ức chế men chuyển hoặc với
đối kháng thụ thể AT1 làm giảm trọng và cải thiện tình trạng đề kháng insulin ở
loài gặm nhấm. Đã có một số nghiên cứu ghi nhận ức chế men chuyển có tác
dụng ngăn chặn bệnh ĐTĐ.
2) IL-6: IL-6 là một cytokine khác, sự hiện diện của nó đi liền với béo
phì và đề kháng insulin. Thụ thể IL-6 tương đồng với thụ thể leptin. IL-6
được tiết ra ở mô mỡ nội tạng gấp 2 đến 3 lần so với sự tiết ở mô mỡ dưới da.
IL-6 tăng báo hiệu ĐTĐ týp 2 và bệnh lý tim mạch, thực nghiệm tiêm IL-6
gây tăng lipid, glucose máu và đề kháng insulin, IL-6 làm giảm tiết
adiponectin, do những tác dụng này chứng tỏ IL-6 có vai trò gây bệnh béo phì
và đề kháng insulin.
3) TNFα. Ở mô mỡ TNFα được tiết ra từ tế bào mô mỡ và tế bào mạch
máu đệm. TNFα được tiết ra ở mô mỡ dưới da nhiều hơn mô mỡ nội tạng. Các
nghiên cứu gần đây cho thấy TNFα có vai trò trong bệnh sinh béo phì và đề
kháng insulin. TNFα. có tác động lên hoạt động chuyển hoá ở mô mỡ và gan.
4) MCP-1 (Macrophages and monocyte chemoattratant protein): MCP1 được tiết ra ở mô mỡ là một chemokine lôi kéo monocyte gây phản ứng
viêm. MCP-1 có tác dụng tại chỗ và tác dụng kiểu nội tiết. MCP-1 góp phần




12

thể, chuyển hóa và chức năng sinh sản. Leptin được tiết ra chủ yếu từ mô
mỡ, nồng độ leptin tiết tỷ lệ với khối lượng mô mỡ, tình trạng dinh dưỡng
và mô mỡ dưới da tiết nhiều leptin hơn là mô mỡ nội tạng đặc biệt là mô
mỡ vùng bụng. Leptin tác động lên thụ thể vùng dưới đồi nhằm điều chỉnh sự
thèm ăn để đạt được sự cân bằng nội sinh. Trong bệnh béo phì, tương tự như
sự đề kháng insulin ở bệnh ĐTĐ týp 2, có sự nhạy cảm với leptin giảm, dẫn
tới không có khả năng phát hiện được cảm giác no.
1.1.3. Các chỉ số đánh giá kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2
+ Chỉ số HOMA-IR: (homeostasis model assessment of insulin
resistance)
- Tính chỉ số kháng insulin: HOMA – IR
HOMA – IR = {Nồng độ insulin huyết tương lúc đói (μU / ml) × Nồng
độ glucose máu lúc đói (mmol / L)} / 22,5.
- HOMA2-IR, HOMA2- β% và HOMA2 – S%: được sử dụng trong
phần mền máy tính do Trường Đại Học OXFORD – Anh cung cấp.

Hình 1.2. Cách tính HOMA2
Mô hình HOMA cập nhật, còn được gọi là HOMA vi tính hóa hay
HOMA2 được Đại học Oxford (Anh) xây dựng nhưng có các ưu điểm hơn
HOMA1: HOMA2 tính toán bằng chương trình vi tính các phương trình


13

không tuyến tính gốc của mô hình một cách chính xác hơn. HOMA2 còn tính
đến kháng glucose của gan (giảm tác dụng của tăng glucose máu ức chế sản
xuất glucose ở gan) và kháng glucose ở ngoại vi (giảm tác dụng của tăng