ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM
KHOA HÓA HỌC



-------

-------

LÊ PHƯỚC THẢO NGUYÊN

NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ
HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN
XUẤT 2-PYRROLIDINONE

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
CỬ NHÂN SƯ PHẠM

Đà Nẵng, tháng 04 năm 2018


ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM
KHOA HÓA HỌC



-------

-------


NHIỆM VỤ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
Họ và tên sinh viên : Lê Phước Thảo Nguyên
Lớp

: 14SHH

1. Tên đề tài: “Nghiên cứu điều chế và đánh giá hoạt tính sinh học của một số

dẫn xuất 2-pyrrolidinone”.
2. Nguyên liệu, dụng cụ và thiết bị
- Nguyên liệu: benzylamine, aniline, diethyl acetylenedicarboxylate, benzaldehyde,

p-tolualdehyde, acid citric, acid acetic, acid formic, ethanol, n-hexane, ethyl acetate,
dimethyl sulfoxide, sodium chloride, cao nấm men, peptone, agar.
- Dụng cụ: bình cầu 25ml, bình cầu 15ml, phễu chiết, phễu lọc, các pipet loại 5ml

và 1ml, nhiệt kế, ống sinh hàn, giấy lọc, cốc thủy tinh 100ml, 500ml.
- Thiết bị: cân phân tích, máy khuấy từ gia nhiệt, máy cô quay chân không, máy đo

nhiệt độ nóng chảy, máy đo phổ NMR, IR, MS.
3. Nội dung nghiên cứu
- Nghiên cứu, khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2pyrrolidinone.
+ Thời gian phản ứng
+ Thể tích dung môi
+ Nhiệt độ phản ứng
+ Độ mạnh acid
- Tổng hợp ba dẫn xuất 2-pyrrolidinone.
- Đánh giá khả năng kháng khuẩn Escherichia coli và Salmonella sp. của các dẫn


ĐỒNG
(Ký và
ghi rõ
họ,
tên)


LỜI CẢM ƠN
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy TS. Nguyễn Trần Nguyên (Khoa
Hóa – Trường Đại học Sư phạm Đà Nẵng) đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em trong
suốt thời gian thực hiện luận văn tốt nghiệp.
Bên cạnh đó, em xin gửi lời cảm ơn đến tập thể các thầy cô giáo của trường Đại
học Sư phạm Đà Nẵng nói chung và thầy cô khoa Hóa nói riêng đã cung cấp những
kiến thức nền tảng, tạo điều kiện tốt để em hoàn thành khóa luận này.
Em cũng xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo của trường Đại học Sư phạm và
khoa Hóa đã hỗ trợ cũng như tạo mọi điều kiện tốt nhất trong suốt thời gian em
nghiên cứu tại trường.
Cuối cùng, em cám ơn các sinh viên trong nhóm nghiên cứu đã giúp đỡ, hỗ trợ
em hoàn thành luận văn này.
Đà Nẵng, ngày 02 tháng 04 năm 2018.
Sinh viên thực hiện khóa luận

Lê Phước Thảo Nguyên


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan rằng đây là công trình nghiên cứu của tôi, với sự hướng dẫn
của TS. Nguyễn Trần Nguyên. Nội dung nghiên cứu cũng như các số liệu trong luận
văn là hoàn toàn trung thực và chưa từng công bố trong bất kì công trình nghiên cứu
nào khác. Những nội dung của khóa luận có tham khảo và sử dụng các tài liệu,

2.3.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng........................................................ 13
2.3.3. Ảnh hưởng của độ mạnh acid............................................................... 13
2.4. TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-PYRROLIDINONE............................. 14
2.4.1. Tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ benzaldehyde và aniline...........14
2.4.2. Tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ benzaldehyde và benzylamine .. 14

2.4.3. Tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ p-tolualdehyde và aniline.........15


2.5. ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC DẪN XUẤT 2PYRROLIDINONE ĐÃ TỔNG HỢP..................................................................... 15
2.6. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................................................................... 16
2.6.1. Phương pháp sắc ký lớp mỏng.............................................................. 16
2.6.2. Phương pháp phổ hồng ngoại (IR)........................................................ 19
2.6.3. Phương pháp phổ khối (MS)................................................................. 23
2.6.4. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)............................... 30
2.6.5. Phương pháp khuếch tán đĩa thạch....................................................... 36
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN........................................................ 38
3.1. SO SÁNH HIỆU SUẤT KHI THAY ĐỔI ĐIỀU KIỆN PHẢN ỨNG..............38
3.1.1. Thay đổi thời gian phản ứng và thể tích dung môi................................38
3.1.2. Thay đổi nhiệt độ phản ứng.................................................................. 39
3.1.3. Thay đổi acid........................................................................................ 39
3.2. TỔNG HỢP DẪN XUẤT 2-PYRROLIDINONE TỪ BENZALDEHYDE VÀ
ANILINE................................................................................................................ 40
3.2.1. Phổ hồng ngoại..................................................................................... 42
3.2.2. Phổ khối................................................................................................ 43
1

3.2.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân H-NMR................................................. 43
13


Dao động hóa trị
Dao động biến dạng

CÁC CHỮ VIẾT TẮT
MCRs

Phản ứng nhiều thành phần

DMSO

Dimethyl sulfoxide

IR

Phổ hồng ngoại

MS

Phổ khối lượng

TLC

Sắc ký bản mỏng

NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân

LB


So sánh hiệu suất p

từ benzaldehyde và
3.3

So sánh hiệu suất p

từ benzaldehyde và
3.4

Đường kính (mm) v


DANH MỤC CÁC HÌNH
Số hiệu
hình
1.1

Cấu trúc phân tử 2-pyrro

1.2

Một số dẫn xuất của 2-py

1.3

Một số hợp chất chứa 2-p

1.4


2.2

Cơ chế phản ứng tạo dẫn

2.3

Phản ứng giữa anilin và b

2.4

Sắc ký lớp mỏng

2.5

Quá trình sắc ký lớp mỏn

2.6

Minh họa a và b trên bản

2.7

Dao động hóa trị đối xứng

2.8

Một số dao động biến dạ

2.9


Một số hợp chất matrix đư

2.16

Quá trình hình thành các

2.17

Momen từ của hạt nhân

2.18

Hấp thụ năng lượng xảy
lượng tử spin +1/2

2.19

Hiệu ứng thuận từ của m

3.1

Thí nghiệm 2 (Bảng 3.1)

3.2

Phản ứng tổng hợp A từ b

3.3

Cơ chế phản ứng tổng hợ


Sản phẩm B

3.12

Phổ hồng ngoại của hợp

3.13

Phổ khối của hợp chất B

3.14

Phổ cộng hưởng từ hạt n

3.15

Phổ cộng hưởng từ hạt n

3.16

Phản ứng tổng hợp C từ


3.17

Cơ chế phản ứng tổng hợ

3.18


1

MỞ ĐẦU
1. Tính cấp thiết của đề tài
Trong suốt tiến trình phát triển của hóa học hữu cơ, các hợp chất dị vòng
luôn đóng vai trò vô cùng quan trọng. Chúng được nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi
trong nhiều ngành khoa học, kĩ thuật cũng như đời sống. Khoảng vài chục năm trở
lại đây, lĩnh vực này phát triển mạnh mẽ và được nghiên cứu một cách hệ thống, đầy
đủ, chi tiết trên cơ sở tri thức khoa học hiện đại. Hằng năm, số công trình về các hợp
chất dị vòng đã chiếm hơn nửa tổng số các công trình về hóa hữu cơ nói chung được
công bố trong các tạp chí chính thức trên thế giới [1]. Trong số các hợp chất dị
vòng, những dẫn xuất của 2- pyrrolidinone có tiềm năng to lớn cho việc ứng dụng
vào ngành dược phẩm và hóa nông nghiệp [4].
Vào các năm gần đây, lĩnh vực tổng hợp hóa hữu cơ ngày càng có những
bước tiến vượt bậc. Việc ứng dụng phản ứng nhiều thành phần (MCRs) là một trong
những hướng nghiên cứu đang được các nhà hóa học hàng đầu quan tâm. Điều đặc
biệt của loại phản ứng này là cách tiến hành thí nghiệm đơn giản, sử dụng nguyên
liệu giá thành thấp, khá phổ biến và thân thiện với môi trường [4]. Đã có nhiều công
trình nghiên cứu ứng dụng phản ứng nhiều thành phần trong tổng hợp các hợp chất
dị vòng chứa các thành phần như benzothiazole, piperidine… Có thể nói rằng đây là
nền tảng để mở rộng sự đa dạng của các hợp chất có hoạt tính sinh học.
Như vậy, để tìm hiểu rõ hơn về phản ứng nhiều thành phần, ứng dụng chúng
vào quá trình tổng hợp hữu cơ cũng như tiềm năng sinh học của các dẫn xuất 2pyrrolidinone, tôi chọn đề tài “Nghiên cứu điều chế và đánh giá hoạt tính sinh học
của một số dẫn xuất 2-pyrrolidinone”.
2. Đối tượng và mục đích nghiên

cứu 2.1. Đối tượng nghiên cứu
- Dẫn xuất của 2- pyrrolidinone.
2.2. Mục đích nghiên cứu
- Tìm ra các điều kiện tối ưu để thực hiện quá trình tổng hợp dẫn xuất 2pyrrolidinone dựa vào phản ứng nhiều thành phần trong thời gian ngắn nhất với

- Tổng quan về phương pháp điều chế dẫn xuất 2-pyrrolidinone dựa vào phản

ứng nhiều thành phần.
- Tổng quan lý thuyết về phương pháp khuếch tán đĩa thạch.

4.2. Nghiên cứu thực nghiệm
- Nghiên cứu, khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp dẫn

xuất 2-pyrrolidinone.
+ Thời gian phản ứng
+ Thể tích dung môi
+ Nhiệt độ phản ứng
+ Độ mạnh acid
- Tổng hợp ba dẫn xuất 2-pyrrolidinone.


3

- Đánh giá khả năng kháng khuẩn Escherichia coli và Salmonella sp. của các

dẫn xuất 2-pyrrolidinone đã tổng hợp.
5. Bố cục luận văn

MỞ ĐẦU
Chương 1. TỔNG QUAN
Chương 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ



- Nhiệt độ sôi

: 245°C

- Nhiệt độ nóng chảy

: 25°C

- Chất lỏng không màu hoặc màu vàng, có mùi nhẹ, có độ tan thấp.
- Là một dung môi phân cực được sử dụng khá rộng rãi. [5], [21]

1.1.1.3. Điều chế
Trong công nghiệp, 2-pyrrolidinone được tạo thành qua 4 giai đoạn:
acetylene tác dụng với formaldehyde tạo ra 2-butyne-1,4-diol; sau đó hiđro hóa sản
phẩm thu được 1,4-butanediol; chất này được chuyển thành -butyrolactone và cuối
cùng phản ứng với ammonia để thu 2-pyrrolidinone [6].


5

Ngoài ra, 2-pyrrolidinone còn có thể được điều chế bằng phản ứng hiđro hóa
succinimide với sự có mặt của ammonia nhằm ổn định succinimide và ức chế các
phản ứng phụ [6].

1.1.2. Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone
Dẫn xuất của 2-pyrrolidinone là những hợp chất quan trọng được tìm thấy
trong nhiều loại dược phẩm (Hình 1.2) [21].

1


Hình 1.3. Một số hợp chất chứa 2-pyrrolidinone có nguồn gốc thiên nhiên
Lactacystin (5) là một hợp chất hữu cơ tự nhiên được tổng hợp do vi khuẩn
thuộc giống Streptomyces [10]. Salimosporamide A (6) là sản phẩm tự nhiên được
tạo bởi các vi khuẩn biển Salinispora tropica và Salinispora arenicola tìm thấy trong
trầm tích đại dương [11]. Azaspirene (7) là một chất ức chế được phân lập từ nấm
Neosartorya [12].
2-pyrrolidinone và các dẫn xuất của nó còn có nhiều ứng dụng quan trọng
khác như tác nhân chống ung thư, chất ức chế integrase, chống vi khuẩn và kháng
viêm … [13].
1.2. PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN
1.2.1. Sơ lược về phản ứng nhiều thành phần
Phản ứng nhiều thành phần (MCRs) đã được biết đến hơn 150 năm trước.
Phản ứng đầu tiên là sự tổng hợp α-amino cyanides của Strecker vào năm 1850. Tuy
nhiên, ở thời điểm này, phản ứng nhiều thành phần ít thu hút sự chú ý của các nhà
hóa học. Sự phổ biến của nó chỉ tăng lên nhanh chóng từ năm 1959, sau sự xuất
hiện của phản ứng bốn thành phần (giữa ketone hoặc aldehyde với amine,
isocyanide và acid carboxylic để hình thành bis-amide) được thực hiện bởi Ugi và
các đồng nghiệp. Từ đây, MCRs được áp dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ, đặc


8

biệt là với những chất có hoạt tính sinh học và những phân tử có nhóm chức [14],
[15], [18].
Phản ứng nhiều thành phần là loại phản ứng hóa học, trong đó ba hay nhiều
chất ban đầu phản ứng với nhau để tạo thành sản phẩm. Phản ứng phụ thuộc vào các
điều kiện: dung môi, nhiệt độ, chất xúc tác và nồng độ các chất ban đầu [14]. Trong
quá trình này, những phân tử mục tiêu có độ chọn lọc cao sẽ được tổng hợp và tinh
chế nhằm tạo các hợp chất có tính ứng dụng. Một số thuận lợi của phản ứng nhiều
thành phần là cách tiến hành thí nghiệm đơn giản, sử dụng nguyên liệu giá thành