BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

LÊ THỊ PHƯƠNG HUỆ

KHẢO SÁT TÌNH TRẠNG
HẠ ĐƯỜNG HUYẾT VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN
Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2
CÓ GIẢM MỨC LỌC CẦU THẬN < 60ML/PHÚT
: Nội khoa
Mã số

: 62722015

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học
PGS.TS. NGUYỄN KHOA DIỆU VÂN

HÀ NỘI - 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÊ THỊ PHƯƠNG HUỆ

Cô đã dành nhiều thời gian giúp đỡ, dày công rèn luyện cho tôi trong suốt
quá trình học tập. Hơn tất cả Cô đã dạy cho tôi phương pháp nghiên cứu
khoa học, đó là tài sản quý giá mà tôi có được và sẽ giúp ích cho tôi trong
những chặng đường tiếp theo.
Xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới các y, bác sĩ khoa Nội tiết Bệnh
viện Bạch Mai, thư viện Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ tôi trong quá trình học
tập, trau dồi kiến thức, tìm kiếm tài liệu nghiên cứu, để hoàn thành luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện
Thanh Nhàn cùng toàn thể anh chị em trong khoa Nội tiết, các khoa, phòng
của Bệnh viện đã tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi học tập và hoàn thành luận
văn này.
Cuối cùng tôi xin gửi trọn lòng biết ơn và tình cảm yêu quý nhất tới người
thân trong gia đình và các bạn đồng nghiệp đã giúp tôi trong quá trình học tập.
Hà Nội, ngày 25 tháng 9 năm 2019

Lê Thị Phương Huệ


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Lê Thị Phương Huệ, học viên chuyên khoa cấp II khoá 31,
Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nội - Nội tiết, tôi xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng
dẫn của PGS. TS Nguyễn Khoa Diệu Vân.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

n
TC
TC TKTV
TC TKTW
UKPDS
XN
VADT

Diamicron Modified Release Controlled Evaluation)
Tỷ số albumin niệu trên creatinin niệu (albumin creatinin ratio)
: Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index)
: Bệnh nhân
: Bệnh thận mạn
: Bệnh viện
: Đái tháo đường
: Glucose máu
: Huyết áp
: Hạ đường huyết
: Albumin niệu vi lượng (microalbumin urine)
: Kidney Disease Improving Global Outcomes
: Mức lọc cầu thận
: Giá trị nhỏ nhất - Giá trị lớn nhất
: Số bệnh nhân
: Triệu chứng
: Triệu chứng thần kinh thực vật
: Triệu chứng thần kinh trung ương
: Nghiên cứu tiền cứu ĐTĐ ở Vương quốc Anh
(United Kingdom Prospective Diabetes Study)
: Xét nghiệm
: Nghiên cứu ĐTĐ ở cựu chiến binh Hoa kỳ

2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu........................................................................19
2.3.3. Các bước tiến hành........................................................................20
2.4. XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU.....................................................26
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................28
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BN NGHIÊN CỨU..................28
3.1.1. Giới và tuổi....................................................................................28
3.1.2. Thời gian phát hiện bệnh ĐTĐ......................................................29
3.1.3. Mức lọc cầu thận...........................................................................30
3.1.4. Đặc điểm tình trạng protein niệu...................................................31
3.2. LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG HẠ ĐƯỜNG HUYẾT..............31
3.2.1. Hoàn cảnh hạ đường huyết............................................................31
3.2.2. Triệu chứng lâm sàng hạ đường huyết...........................................32
3.2.2. Triệu chứng cận lâm sàng hạ đường huyết....................................35


3.3. CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN................................................................36
3.3.1. Địa điểm HĐH...............................................................................36
3.3.2. Thời điểm HĐH.............................................................................37
3.3.3. Tiền sử HĐH nặng.........................................................................37
3.3.4. Mức độ HĐH.................................................................................38
3.3.5. HĐH tái diễn..................................................................................38
3.3.6. Tuổi................................................................................................39
3.3.7. Thời gian ĐTĐ...............................................................................39
3.3.8. Chỉ số BMI....................................................................................40
3.3.9. Mức lọc cầu thận...........................................................................40
3.3.10. Kiểm soát đường huyết................................................................41
3.3.11. Nồng độ đường huyết..................................................................41
3.3.12. Rối loạn nồng độ kali, QTc, rối loạn nhịp tim.............................43
3.3.13. Thuốc điều trị đái tháo đường......................................................44
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN............................................................................48

Bảng 3.2.
Bảng 3.3.
Bảng 3.4.
Bảng 3.5.
Bảng 3.6.
Bảng 3.7.
Bảng 3.8.
Bảng 3.9.
Bảng 3.10.
Bảng 3.11.
Bảng 3.12.
Bảng 3.13.
Bảng 3.14.
Bảng 3.15.
Bảng 3.16.
Bảng 3.17.
Bảng 3.18.
Bảng 3.19.
Bảng 3.20.
Bảng 3.21.
Bảng 3.22.
Bảng 3.23.
Bảng 3.25.
Bảng 3.26.

Đáp ứng sinh lý với giảm glucose máu.........................................7
Sử dụng thuốc ĐTĐ khi có giảm MLCT.....................................11
Phân loại BMI..............................................................................23
Phân loại MLCT theo Hội Thận học Hoa Kỳ 2012.....................23
Tuổi trung bình và giới của BN nghiên cứu................................28

Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ BN có protein niệu...........................................................31
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ BN có tiền sử HĐH và tiền sử HĐH nặng.......................32
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ BN có rối loạn nồng độ kali, QTc, nhịp tim....................36


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hạ đường huyết là một biến chứng thường gặp ở bệnh nhân đái tháo
đường, ảnh hưởng nặng nề lên quá trình điều trị bệnh, thậm chí có thể gây tử
vong. Hạ đường huyết gây ra các triệu chứng liên quan đến đáp ứng điều hòa
ngược bao gồm kích hoạt của hệ thần kinh giao cảm nội tiết và thần kinh
trung ương, cuối cùng dẫn đến mất khả năng điều hòa của cơ thể và phải cần
sự trợ giúp từ người khác [1], [2]. Các nghiên cứu lớn đã cho thấy kiểm soát
đường huyết tích cực, sớm ở các bệnh nhân đái tháo đường mới chẩn đoán có
tác dụng làm giảm rõ rệt các biến chứng, giảm tàn phế [3],[4]. Tuy nhiên,
trong nghiên cứu ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in
Diabetes) ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 được điều trị tích cực lại làm gia tăng biến
cố HĐH nặng và tỷ lệ tử vong [5]. HĐH nặng cần hỗ trợ gặp phổ biến hơn ở
người có mức lọc cầu thận thấp [6], [7].
Bệnh nhân ĐTĐ týp 2 đa số là người lớn tuổi, tuổi vốn sẵn là yếu tố
nguy cơ cho giảm mức lọc cầu thận [8]. Theo các thống kê có 30% bệnh nhân
ĐTĐ có mức lọc cầu thận < 60ml/phút/1,73m 2 [6]. Các nghiên cứu cho thấy
đái tháo đường có bệnh thận mạn (BTM) làm gia tăng 8 lần nguy cơ HĐH
hơn bình thường [9]. Đặc biệt, nguy cơ HĐH ở các BN có BTM còn tăng
thêm trên BN ĐTĐ có kèm các yếu tố nguy cơ HĐH như tuổi cao, thời gian
đái tháo đường dài, sử dụng nhiều thuốc, có nhiều biến chứng hoặc bệnh đi
kèm [10], tình trạng HĐH tái diễn nhiều lần sẽ dẫn tới suy giảm đáp ứng của
hệ thần kinh giao cảm thượng thận làm gia tăng đáng kể tình trạng hạ đường

Theo Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ định nghĩa hạ đường huyết trong
bệnh ĐTĐ là tình trạng nồng độ đường huyết thấp bất thường có nguy cơ làm tổn
hại cho BN với ngưỡng nồng độ đường huyết giảm < 70 mg / dl (3,9 mmol/l).
HĐH có triệu chứng lâm sàng nặng thường xảy ra khi GM < 3,0 mmol/l [2].
1.1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của hạ đường huyết
- Lâm sàng: Các triệu chứng và dấu hiệu hạ đường huyết không đặc
hiệu. Do đó, hạ đường huyết lâm sàng được chứng minh một cách thuyết
phục nhất bởi bộ ba của Whipple: Có triệu chứng hạ đường huyết, nồng độ
glucose máu thấp và mất các triệu chứng sau khi nồng độ glucose máu về
bình thường.
- Dấu hiệu chung là mệt xuất hiện đột ngột không giải thích được, đau
đầu, chóng mặt, thỉu.
- Dấu hiệu thần kinh thực vật: vã mồ hôi, da xanh, hồi hộp trống ngực,
run tay, cảm giác lạnh, tăng tiết nước bọt.
- Dấu hiệu tim mạch: nhịp nhanh trên thất, có thể gặp nhịp nhanh thất,
tăng huyết áp tâm thu, đau ngực (ít gặp).
- Dấu hiệu tiêu hóa: cảm giác đói, đau vùng thượng vị, buồn nôn, nôn,
đi ngoài có thể gặp.


4
- Dấu hiệu thần kinh: co giật kiểu động kinh khu trú hoặc toàn thể, dấu
hiệu thần kinh khu trú: liệt 1/2 người, tổn thương thần kinh sọ, rối loạn cảm
giác vận động, hội chứng tiểu não, nhìn đôi.
- Dấu hiệu tâm thần: là biểu hiện nặng của giảm đường huyết. Kích
động hung dữ, nói cười vô cớ, rối loạn nhân cách, ảo giác, ảo khứu.
- Hôn mê hạ đường huyết là giai đoạn cuối của giảm đường huyết, xuất
hiện ngay lập tức, đôi khi không có tiền triệu hoặc nối tiếp các triệu chứng có
trước. Hôn mê yên lặng, hôn mê sâu có thể gặp hội chứng bó tháp một hoặc
hai bên: Babinski (+), phản xạ gân xương nhanh nhậy, trong một số trường

bằng đường ăn uống mà không cần sự hỗ trợ của người khác.
- HĐH tương đối: Biến cố mà BN ĐTĐ báo cáo lại triệu chứng HĐH và
cải thiện sau khi dùng carbonhydrates, nhưng GM > 3,9 mmol/l.
- Có thể HĐH: Khi BN mô tả có triệu chứng của HĐH nhưng lại không
xác định bằng thử GM.
- HĐH tái diễn: Biến cố HĐH xảy ra vài lần (> 1 lần) với BN trong khi
điều trị mà trước đó BN đã từng bị HĐH.
HĐH không triệu chứng thường gặp ở BN được điều trị tích cực.
HĐH không triệu chứng xảy ra nhiều lần sẽ rất nguy hiểm. Làm cùn cơ chế
hoạt động của hệ thống hormon ngăn chặn hạ đường huyết. Hạ thấp ngưỡng
cảnh báo về nguy cơ hạ đường huyết của cơ thể có thể gây tàn phế, ảnh hưởng
đến nhiều cơ quan như thần kinh, tim mạch.


6
Các thể lâm sàng khác của HĐH gặp trong khi điều trị:
+ Hiện tượng bình minh: Là sự gia tăng đường máu khi thức dậy buổi
sáng, lý do sau một đêm ngủ, lượng GM giảm xuống các hócmon tăng GM
trong cơ thể sẽ tăng kích thích tăng GM, với BN ĐTĐ không đủ sản xuất
insulin để điều hòa lại do vậy sẽ làm tăng GM vào buổi sáng khi đói, BN
không bị HĐH trước đó.
+ Hiệu ứng Somogyi: HĐH về đêm và dẫn đến gia tăng GM vào buổi sáng.
Để phân biệt hiện tượng bình minh và HĐH về đêm đều có kết quả tăng
GM buổi sáng thì cần phải thử GM khoảng 2 - 3 giờ sáng nếu có GM thấp thì
là hiệu ứng Somogyi, còn nếu không là hiện tượng bình minh.
1.2. HẠ ĐƯỜNG HUYẾT Ở BỆNH NHÂN ĐTĐ TÝP2 CÓ GIẢM MỨC
LỌC CẦU THẬN
1.2.1. Mức lọc cầu thận
- Định nghĩa: Là lưu lượng máu lọc qua cầu thận trong một đơn vị thời
gian, được xem là tiêu chuẩn vàng để đánh giá chức năng lọc cầu thận [14].

Trong điều kiện bình thường, nồng độ GM được duy trì trong một
khoảng hẹp (3,8 và 7,8 mmol/l) dù có sự thay đổi đáng kể về lượng
carbohydrate nạp và tiêu thụ. Việc duy trì nồng độ ổn định của GM là do hoạt
động của hệ thống điều hòa GM. Khi nồng độ GM hạ thấp sẽ xảy ra các đáp
ứng sinh lý để nhanh chóng điều chỉnh glucose máu như sau:
Bảng 1.1. Đáp ứng sinh lý với giảm glucose máu [1], [20]
Đáp ứng
Giảm tiết insulin

Ngưỡng
glucose

Cơ chế điều hòa đường

4,4 - 4,7 mmol/l Đầu tiên, cơ bản


8
Tăng tiết glucagon

3,6 - 3,9 mmol/l Thứ hai, cơ bản

Tăng tiết Epinephrine

3,6 - 3,9 mmol/l Tham gia, khi glucagon bị thiếu

Tăng ACTH, cortisol và GH 3,6 - 3,9 mmol/l Tham gia, khi HĐH kéo dài
Triệu chứng

2,8 - 3,1 mmol/l Kích thích hành vi thu nạp thức ăn

- Tổn thương hệ thống điều hòa GM đã được chứng minh đóng vai trò
chính trong cơ chế hạ đường huyết nặng ở BN bị ĐTĐ týp1 và với BN ĐTĐ týp2
lâu năm thiếu hụt hoàn toàn chức năng tế bào beta. Tuy nhiên chưa được đánh giá
trên đối tượng HĐH có MLCT giảm < 60ml/phút, có nhiều yếu tố khác nhau thúc
đẩy những BN này bị suy giảm cơ chế điều hòa GM như giảm giải phóng glucose
từ gan và thận [24]. Phần lớn các BN có giảm MLCT < 60ml/phút thường có
tuổi cao, thời gian ĐTĐ dài và có thể có tình trạng thiếu hụt chức năng tế bào
beta tuyệt đối.
- Giảm MLCT: Làm gia tăng thêm yếu tố nguy cơ hạ đường huyết ở
BN đang điều trị ĐTĐ bao gồm do thay đổi chuyển hóa thuốc, tình trạng bài
xuất albumin niệu, bệnh lý thần kinh tự động, chán ăn, suy dinh dưỡng, nhiễm
khuẩn, lọc máu, tăng nhạy cảm với insulin, liên quan với bệnh gan và bệnh
tim [16], [15], [25]. Các thuốc giảm GM có thể gây HĐH do thời gian bán
hủy kéo dài hoặc do giảm khả năng gắn protein do giảm albumin máu. Hạ
đường huyết có thể xảy ra ở BN giảm MLCT mà không có ĐTĐ (1-3%). Tuy
nhiên, HĐH xảy ra do dùng thuốc trên BN ĐTĐ bị giảm MLCT thường gặp
phổ biến trong thực hành lâm sàng
- Những người bị giảm MLCT từ trung bình đến nặng có giảm khối
lượng thận do đó làm giảm khả năng giải phóng glucose của thận. Hơn nữa,
những BN này có thể bị suy dinh dưỡng, giảm khối lượng cơ, giảm dự trữ
glycogen ở gan là kho dự trữ cho quá trình phân hủy glycogen tạo glucose,
đây là đặc điểm thường thấy làm tăng nguy cơ HĐH [49]. Một lý do nữa, nếu
có tình trạng nhiễm toan sẽ hạn chế khả năng điều hòa của gan thông qua sự
thay đổi đáp ứng trong giải phóng glucose ở gan và thận để duy trì lượng GM
[26], [27].


10
- Giảm độ thanh thải insulin của thận là rõ rệt khi MLCT giảm xuống
dưới 15 - 20 mL / phút / 1,73 m2 [28], [29]. Ở mức độ này, sự suy giảm

điều chỉnh liều ở BN giảm MLCT và ĐTĐ được tóm tắt trong Bảng sau:

Bảng 1.2. Sử dụng thuốc ĐTĐ khi có giảm MLCT [16], [25], [41], [42]
Thuốc

Chất chuyển hóa

Loại thải

MLCT
(ml/phút/1,73m2)
60 - 30

X

Gliclazide

Bất hoạt

~ 65 % qua nước tiểu

✓?*

?*

X

Repaglinide

Bất hoạt

~ 90 % qua mật

✓

✓*

X?

Nateglinide

Bất hoạte


X

✓*?X

X

X

Exenatide

Lọc qua cầu thậnb Hầu hết qua nước tiểu

Liraglutide

Thoái biếnc

Một phần qua nước tiểu

X

X

X

Sitagliptin

Không đổi

~ 80 % qua nước tiểu


Linagliptin

Không đổid

~ 80 % qua mật

✓

✓

✓

SGLT2

Bất hoạt

qua nước tiểu, mật

✓?

X

X

Insulin

Thoái biếnc

Một phần trong nước tiểu

- Kiểm soát đường huyết tích cực: Cố gắng duy trì mức GM hay mức
HbA1c bình thường hoặc thấp. Đôi khi mục tiêu này có thể do sự lo ngại quá
mức của bản thân bệnh nhân, của những người thân trong gia đình bệnh nhân,
hoặc do nhân viên y tế ít kinh nghiệm. Một vài trường hợp bệnh nhân tự đặt
mục tiêu để tránh các biến chứng mạn tính của đái tháo đường. Các nghiên


13
cứu lớn cho thấy kiểm soát HbA1c
0,47 (KTC 95% : 0,34 - 0,67). Hạ đường nặng tái phát chiếm 40% [51].


15
- Năm 2011, Trần Thị Ngọc Sanh, Nguyễn Khoa Diệu Vân [46],
nghiên cứu 129 BN đái tháo đường týp 2 chẩn đoán HĐH điều trị tại khoa
Nội tiết - Đái tháo đường Bệnh viện Bạch Mai kết luận: Tỷ lệ HĐH là 3,7%,
HĐH không có triệu chứng chiếm tỷ lệ 21,7%, thời gian HĐH buổi sáng
chiếm tỷ lệ cao nhất 43,4%.
- Năm 2014, Vũ Thu Thủy [47], qua nghiên cứu 82 bệnh nhân đái
tháo đường týp 2 điều trị insulin được chẩn đoán HĐH điều trị tại khoa Nội
tiết - Đái tháo đường Bệnh viện Bạch Mai: 25,6% BN HĐH không triệu
chứng, 31,7% BN có triệu chứng TKTV, 13,4% BN có triệu chứng TKTW.
42,4% BN hạ Kali máu, 12,1% BN thời gian QTc kéo dài. Yếu tố thuận lợi:
37,8% BN thời gian mắc ĐTĐ > 10 năm, sử dụng insulin không hợp lý ở
nhóm HĐH ngoài bệnh viện chủ yếu do tiêm sai (39,4%).
- Năm 2018, Nguyễn Thị Thanh Hải [52] nghiên cứu trên 110 BN
ĐTĐ týp 2 > 60 tuổi tại bệnh viện Bộ Công An 198 cho kết quả: 40% BN
HĐH không có triệu chứng, 20% có triệu chứng thần kinh thực vật và 14,5%
có triệu chứng thần kinh trung ương. Yếu tố liên quan: 58,8% BN hạ GM do
chế độ ăn, 5,9% do uống rượu, 33,4% do hoạt động thể lực, thời gian bị ĐTĐ
> 10 năm và nhiều bệnh lý kết hợp làm gia tăng HĐH.
1.4.2. Nghiên cứu nước ngoài
- Các nghiên cứu được tiến hành cả trong và ngoài bệnh viện, các
nghiên cứu đa dạng. Tuy nhiên, những nghiên cứu về HĐH trên BN giảm
MLCT không nhiều, với số lượng BN còn ít. Có thể phân tích thu thập được
một số dữ liệu ở đối tượng BN này từ một số nghiên cứu HĐH chung bởi vì
có một lượng BN HĐH có giảm MLCT. Gần đây có những nghiên cứu về
theo dõi đường huyết liên tục để đánh giá về lâm sàng, biến cố HĐH và các
yếu tố liên quan đã được thực hiện trên BN ĐTĐ týp2, tuy số lượng BN còn