BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN DUY THƢ

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN
GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN DUY THƢ

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN
GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM
VÀ BÀO CHẾ THUỐC

Các thầy cô và anh chị em Bộ môn Phân tích, Bộ môn Dƣợc lý- Trƣờng Đại
học Dƣợc Hà Nội; Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ƣơng; Viện Công nghệ Dƣợc
phẩm Quốc gia; Bộ môn Hóa Dƣợc, Bộ môn Dƣợc lý- Trƣờng Đại Học Y Dƣợc
Thái Nguyên đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành luận án.
Ban Giám Hiệu, Phòng Sau đại học- Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã quan
tâm, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu tại Trƣờng.
Ban Giám Hiệu- Trƣờng Đại học Y Dƣợc Thái Nguyên đã luôn động viên và
tạo điều kiện trong công việc để tôi hoàn thành luận án.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các em học viên Cao học, sinh viên đã cùng
tôi thực hiện một số nội dung của luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Gia đình và những ngƣời thân đã chia
sẻ, động viên tôi có đủ nghị lực, quyết tâm hoàn thành luận án.
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2018

Nguyễn Duy Thƣ


MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................................................................................... 3
1.1. THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI................................................................................................................. 3
1.1.1. Khái niệm .................................................................................................................................................................. 3

2.2.4. Phƣơng pháp đánh giá sinh khả dụng viên glipizid GPKD trên chó thí nghiệm...... 51
2.2.5. Phƣơng pháp xử lý số liệu ........................................................................................................................57
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................................................................58
3.1. KẾT QUẢ XÂY DỰNG PHƢƠNG PHÁP ĐỊNH LƢỢNG GLIPIZID..................58
3.1.1. Phƣơng pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại ..................................................................................58
3.1.2. Phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao ......................................................................................60
3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN GLIPIZID
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI ................................................................................................................................................64
3.2.1. Kết quả đánh giá độ hòa tan viên đối chiếu ..............................................................................64
3.2.2. Kết quả xây dựng công thức viên nhân dạng cốt thân nƣớc chứa glipizid....65
3.2.3. Kết quả xây dựng công thức màng bao kiểm soát giải phóng cho viên nhân
chứa glipizid dạng cốt thân nƣớc ........................................................................................................................86
3.3. KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN
NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI QUY MÔ 10 000 VIÊN/LÔ ............................98
3.3.1. Mô tả quy trình bào chế viên nén glipizid GPKD ...............................................................98
3.3.2. Thẩm định quy trình bào chế viên glipizid 10mg giải phóng kéo dài ........... 100
3.4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ
ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI ................................................ 115
3.4.1. Kết quả nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở ................................................................. 115
3.5.2. Đánh giá độ ổn định.................................................................................................................................... 119
3.5. KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI
PHÓNG KÉO DÀI ........................................................................................................................................................... 121
3.5.1. Kết quả đánh giá tƣơng đƣơng hòa tan in vitro so với viên đối chiếu .......... 121


3.5.2. Xây dựng và thẩm định phƣơng pháp định lƣợng glipizid trong huyết
tƣơng chó ................................................................................................................................................... 122
3.5.3. Kết quả đánh giá sinh khả dụng của viên nén glipizid 10 mg giải phóng kéo
dài trên chó thực nghiệm ........................................................................................................................................ 130
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN....................................................................................................................................... 137

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ACN

Acetonitril

ASTT

Áp suất thẩm thẩu

CA

Cellulose acetat

DC

Dƣợc chất

FDA

Cơ quan quản lý thực phẩm và dƣợc phẩm (Food Drug Administration)

GPKD

Giải phóng kéo dài



Mẫu kiểm tra nồng độ thấp (Low quality control)

MCC

Cellulose vi tinh thể (Microcrystalline cellulose)

MEC

Nồng độ tối thiểu có tác dụng (Minimum effective concentration)

MTC

Nồng độ tối thiểu gây độc (Minimum toxic concentration)

MgSt

Magnesi stearat

MQC

Mẫu kiểm tra nồng độ trung bình (Medium quality control)

PEG

Polyethylen glycol

PVP

Polyvinyl pyrolidon

Bảng 3.2. Kết quả sự phù hợp của phƣơng pháp sắc ký .....................................................................60
Bảng 3.3. Sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ glipizid và diện tích pic.........................61
Bảng 3.4. Độ lặp lại của phƣơng pháp định lƣợng HPLC.................................................................62
Bảng 3.5. Độ đúng của phƣơng pháp HPLC .................................................................................................63
Bảng 3.6. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên đối chiếu Ozidia 10 mg trong môi
trƣờng đệm phosphat pH 6,8.............................................................................................................64
Bảng 3.7. Công thức viên nhân glipizid có loại polyme khác nhau .........................................66
Bảng 3.8. Công thức viên nhân glipizid có tỷ lệ glipizid- HPMC K4M khác nhau ......... 67
Bảng 3.9. Công thức viên nhân glipizid có tỷ lệ HPMC K4M- 100LV khác nhau ....70
Bảng 3.10. Thành phần viên nhân có loại, tỷ lệ tá dƣợc độn khác nhau ..............................71
Bảng 3.11. Thành phần viên nhân có lƣợng tá dƣợc dính khác nhau ....................................73
Bảng 3.12. Thành phần viên nhân khi thay đổi tỷ lệ Aerosil..........................................................74
Bảng 3.13. Độ cứng các viên glipizid với lực dập khác nhau ........................................................75
Bảng 3.14. Biến độc lập và khoảng biến thiên ............................................................................................76
Bảng 3.15. Thiết kế thí nghiệm và kết quả biến phụ thuộc ..............................................................77
Bảng 3.16. Giá trị R2 luyện cho các biến đầu vào ....................................................................................78
Bảng 3.17. Giá trị đầu ra do phần mềm dự đoán .......................................................................................81
Bảng 3.18. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lƣợng ....................................................................82
Bảng 3.19. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên ở 3 lô quy mô 1000 viên ..........................82
Bảng 3.20. Tỷ lệ % glipizid giải phóng của viên cốt và viên đối chiếu trong môi
trƣờng pH khác nhau .............................................................................................................................84


Bảng 3.21. Công thức màng bao viên có loại polyme khác nhau ...............................................87
Bảng 3.22. Công thức màng bao viên có loại tá dƣợc tạo kênh khác nhau .......................88
Bảng 3.23. Công thức màng bao viên có lƣợng tá dƣợc tạo kênh khác nhau ..................89
Bảng 3.24. Công thức màng bao viên có loại và lƣợng chất hóa dẻo khác nhau .........90
Bảng 3.25. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng có bề dày
khác nhau .........................................................................................................................................................93
Bảng 3.26. Tỷ lệ % glipizid giải phóng ở viên bao .................................................................................95

sau 06 tháng ........................................................................................................................ 120
Bảng 3.54. Hàm lƣợng glipizid (%) sau 06 tháng bảo quản ở điều kiện thực ............. 120
Bảng 3.55. Hàm lƣợng glipizid (%) sau 06 tháng bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc....120
Bảng 3.56. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên đối chiếu theo thời gian ở 3 môi
trƣờng pH ..................................................................................................................................................... 121
Bảng 3.57. Kiểm tra độ đặc hiệu-chọn lọc của phƣơng pháp..................................................... 124
Bảng 3.58. Mối tƣơng quan giữa tỷ lệ diện tích pic của GLI/TOL với nồng độ của
GLI trong huyết tƣơng chó .......................................................................................................... 125
Bảng 3.59. Xác định giới hạn định lƣợng dƣới (LLOQ) ................................................................ 126
Bảng 3.60. Khảo sát độ đúng và độ lặp lại trong ngày (n=6) và khác ngày .................. 127
Bảng 3.61. Tỷ lệ thu hồi của chuẩn nội của phƣơng pháp ............................................................ 128
Bảng 3.62. Tỷ lệ thu hồi của glipizid của phƣơng pháp .................................................................. 128
Bảng 3.63. Kết quả độ ổn định mẫu trong quá trình xử lý mẫu và dài ngày ................ 129
Bảng 3.64. Nồng độ glipizid trong huyết tƣơng chó sau khi uống liều đơn thuốc thử (T)......130
Bảng 3.65. Nồng độ glipizid trong huyết tƣơng chó sau khi uống liều đơn thuốc
chứng (R) Ozidia 10 mg ................................................................................................................. 131
Bảng 3.66. Thông số dƣợc động học của viên đối chiếu ................................................................ 132
Bảng 3.67. Thông số dƣợc động học của viên thử ............................................................................... 132
Bảng 3.68. Phân tích phƣơng sai với biến phụ thuộc là ln[Cmax] ............................................ 134
Bảng 3.69. Phân tích phƣơng sai với biến phụ thuộc là ln[AUC 0-∞] .................................. 134
Bảng 3.70. Phân tích phƣơng sai với biến phụ thuộc là ln[MRT].......................................... 135
Bảng 3.71. So sánh giá trị Tmax theo phƣơng pháp thống kê phi tham số ....................... 136


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Đồ thị biến thiên nồng độ dƣợc chất trong máu theo thời gian của một số
dạng thuốc uống ............................................................................................................................................. 3
Hình 1.2. Mô hình sự giải phóng thuốc hệ cốt thân nƣớc.................................................................... 4
Hình 1.3. Cấu trúc hệ Geomatrix® ........................................................................................................................ 11
Hình 1.4. Sơ đồ biểu diễn công nghệ RingCap .......................................................................................... 11

tá dƣợc tạo kênh khác nhau ............................................................................................................ 90
Hình 3.18. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian của các viên bao màng có
loại chất hóa dẻo khác nhau ........................................................................................................... 91
Hình 3.19. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian của các viên bao màng có
lƣợng chất hóa dẻo khác nhau ...................................................................................................... 91
Hình 3.20. Hình ảnh SEM bề mặt màng bao CT20 trƣớc và sau khi thử hòa tan ....... 93
Hình 3.21. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng có bề dày
khác nhau ........................................................................................................................................................ 94
Hình 3.22. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng KSGP với
tốc độ khuấy khác nhau ...................................................................................................................... 95
Hình 3.23. Đồ thị phần trăm giải phóng dƣợc chất của 3 lô ở quy mô 10 000 viên/lô
và viên đối chiếu trong môi trƣờng pH 6,8 ................................................................... 114
Hình 3.24. Sắc ký đồ huyết tƣơng trắng(a), huyết tƣơng có chứa chuẩn và chuẩn nội
(b) và huyết tƣơng sau khi chó uống thuốc 2,5 giờ (c) ....................................... 123
Hình 3.25. Đồ thị biểu diễn mối tƣơng quan giữa tỷ lệ diện tích pic GLI/TOL với
nồng độ glipizid...................................................................................................................................... 125
Hình 3.26. Đƣờng cong nồng độ thuốc trung bình theo thời gian của 6 chó sau khi
uống liều đơn thuốc thử và thuốc đối chiếu .................................................................. 131


1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo tổ chức y tế thế giới, bệnh tiểu đƣờng là bệnh rối loạn chuyển hóa
glucid, lipid, protid, gây tăng đƣờng huyết mạn tính do thiếu insulin tƣơng đối
hoặc tuyệt đối của tuyến tụy, dẫn đến biến chứng hiểm nghèo nhƣ bệnh tim mạch,
mù mắt, suy thận, v.v.. Theo báo cáo năm 2016 của tổ chức y tế thế giới số lƣợng
ngƣời lớn mắc bệnh tiểu đƣờng tăng gần bốn lần từ năm 1980 đến 2014, lên 422
triệu ngƣời trƣởng thành và đang tiếp tục gia tăng, đặc biệt ở các nƣớc đang phát
triển, nhƣ Ấn Độ và các nƣớc Đông Nam Á, trong đó có Việt Nam. Sự gia tăng
này chủ yếu là do sự gia tăng bệnh đái tháo đƣờng tuýp II và các yếu tố dẫn đến

(fast/fed) do nhu động ruột khác nhau (nhu động tăng khi có thức ăn) [14], [58],
[78], [79], [94], [108], [117], [125].
Do vậy, nhằm kiểm soát tốc độ ăn mòn đặc biệt trong giai đoạn đầu tiên giải
phóng dƣợc chất và làm giảm sự biến động ở tốc độ khuấy cao (nhu động ruột tăng)
bằng cách kết hợp cấu trúc cốt thân nƣớc và bao màng kiểm soát giải phóng tự tạo
kênh khuếch tán, đề tài “Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén glipizid
giải phóng kéo dài” đƣợc thực hiện với các mục tiêu sau:
1. Bào chế được viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài qui mô 10000 viên/lô
tương đương độ hòa tan in vitro với viên đối chiếu.
2. Bước đầu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định của chế phẩm
nghiên cứu.
3. Đánh giá sinh khả dụng của viên nghiên cứu trên chó thực nghiệm và so
sánh với viên đối chiếu.


3

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
1.1.1. Khái niệm
Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình
giải phóng và hấp thu dƣợc chất từ dạng thuốc, nhằm duy trì nồng độ dƣợc chất
trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài, với mục đích kéo dài thời gian tác
dụng, giảm số lần dùng thuốc cho ngƣời bệnh, giảm tác dụng không mong muốn,
nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [2].
Đồ thị giải phóng dƣợc chất (DC) của các dạng thuốc trên đƣợc biểu diễn ở
hình 1.1.
Nồng độ dƣợc chất trong máu

C


1.1.2. Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nƣớc
1.1.2.1. Cấu tạo
Trong các dạng thuốc GPKD, dạng cốt thân nƣớc đƣợc ứng dụng khá phổ
biến. Cốt thân nƣớc thƣờng đƣợc bào chế dạng viên nén hoặc viên nang có chứa các
hạt hoặc pellet có cấu trúc dạng cốt, trong đó dƣợc chất đƣợc phối hợp với một hoặc
vài polyme thân nƣớc đóng vai trò là cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ đƣợc hòa
tan từ từ trong đƣờng tiêu hóa để kéo dài giải phóng dƣợc chất [2].


4
Khi bào chế cốt thân nƣớc dƣợc chất đƣợc hòa tan hoặc phân tán trong
polyme tạo cốt. Nguyên liệu tạo cốt là các polyme có phân tử lƣợng lớn, trƣơng nở
và hòa tan chậm trong nƣớc nhƣ natri alginat, gôm xanthan, gôm adragant,
Carbopol, dẫn chất của cellulose (MC, CMC, HPC, HPMC, NaCMC...) [2]. Ngoài
ra giống nhƣ viên nén và viên nang thông thƣờng, hệ cốt thân nƣớc GPKD còn có
các thành phần khác nhƣ tá dƣợc độn, tá dƣợc dính, tá dƣợc trơn... Hệ cốt thân nƣớc
GPKD có thể đƣợc bào chế bằng các phƣơng pháp nhƣ dập thẳng, tạo hạt ƣớt hoặc
tạo hạt bằng phƣơng pháp đùn nóng chảy [35], [87].
1.1.2.2. Cơ chế giải phóng thuốc từ hệ cốt thân nước
Cơ chế giải phóng thuốc từ cốt thân nƣớc đã đƣợc nghiên cứu rộng rãi [21],
[108]. Nguyên tắc cơ bản: Môi trƣờng hòa tan thấm vào hệ cốt phụ thuộc vào tá
dƣợc tạo cốt và dƣợc chất. Với các dƣợc chất dễ tan có thể đƣợc giải phóng từ hệ
cốt bằng sự kết hợp cơ chế khuếch tán và cơ chế ăn mòn. Nhƣng với dƣợc chất ít
tan, ăn mòn là cơ chế giải phóng chủ yếu ở giai đoạn b.
Sự giải phóng thuốc từ cốt thân nƣớc đƣợc mô tả ở hình 1.2.
Dƣợc chất phân tán trong cốt

Thời điểm ban đầu


nƣớc phụ thuộc vào thành phần hệ cốt nhƣ bản chất polyme, tỷ lệ dƣợc chất- tá
dƣợc và phụ thuộc nhiều vào yếu tố ngoại môi nhƣ pH, hệ enzym trong đƣờng tiêu
hóa. Ngoài ra, các kết quả nghiên cứu cho thấy lực nén ít ảnh hƣởng đến tốc độ giải
phóng dƣợc chất vì với cốt thân nƣớc, sự hút nƣớc do bản chất polyme [2].
Ở các hệ cốt chứa dược chất rất ít tan (độ tan
[8]. Có thể kết hợp HPC với các dẫn chất cellulose nhằm làm tăng đặc tính của hạt
ƣớt, dập viên và KSGP tốt hơn. HPC hóa dẻo bởi nhiệt và có thể sử dụng trong đùn
nóng chảy và ép phun. HPC không đƣợc dùng rộng rãi vì khả năng trƣơng nở thấp
và nhạy cảm với ion trong môi trƣờng hòa tan [68], [118]. Khi hòa tan, độ bền gel
của cốt HPC giảm, cấu trúc gel ít gắn kết hơn. Độ bền gel của cốt HPC thấp hơn so
với HPMC, dẫn đến tƣơng quan IVIVC thấp [108].
* Hydroxyethyl cellulose (HEC)
HEC là dẫn chất ether của cellulose với nhóm thế poly (hydroxyethyl) không
ion hóa, có lƣợng nhóm thế và độ nhớt khác nhau. HEC có độ nhớt cao đƣợc sử
dụng với tỷ lệ từ 15- 40% trong các công thức GPKD. So với cốt HPC, cốt HEC
trƣơng nở tốt hơn, có tốc độ ăn mòn cao hơn và t50% ngắn hơn [108]. HEC đƣợc
dùng rộng rãi trong dƣợc phẩm, nhƣng không đƣợc dùng trong thực phẩm chức
năng ở Mỹ và Châu Âu do có dƣ lƣợng ethylen glycol cao [51].
* Natri carboxymethyl cellulose (NaCMC)
NaCMC là polyme anionic tan trong nƣớc có độ nhớt khác nhau do có lƣợng
nhóm thế khác nhau [30]. NaCMC dễ phân tán trong nƣớc, tạo thành dung dịch keo,
trong suốt, nhƣng không tan trong aceton, ethanol, ether, toluen. Dung dịch trong
nƣớc ổn định ở pH 2,0- 10,0 [8]. Do NaCMC có tính ion hóa, cơ chế giải phóng
thuốc phụ thuộc pH môi trƣờng. Để bào chế cốt thân nƣớc GPKD, có thể kết hợp
NaCMC với HPMC [29], [30], [49]. Với các dƣợc chất dễ tan trong nƣớc có thể bị
ảnh hƣởng phức tạp. Ngƣợc lại, với các dƣợc chất ít tan chủ yếu đƣợc giải phóng do


8
ăn mòn thì các cốt chứa hỗn hợp HPMC và Na CMC cho đồ thị giải phóng theo
động học bậc 0 [29], [108].
* Natri alginat
Natri alginat là muối natri của acid alginic đƣợc dùng trong nhiều công thức
thuốc uống và thuốc GPKD. Natri alginat tan chậm trong nƣớc tạo thành dung dịch
keo, nhớt, không tan trong ethanol (trên 30%), ether, cloroform và dung môi hữu cơ

thẳng, tạo hạt ƣớt, tạo hạt khô hoặc tạo hạt đùn nóng chảy [12], [66], [84], [108].
Trong phương pháp tạo hạt ướt, các HPMC thƣờng có khả năng chịu nén tốt,
tạo thành các viên nén có độ bền cơ học cao. Loại HPMC khối lƣợng phân tử cao có
độ trơn chảy thấp hơn, yêu cầu lực dập cao hơn. Trong các cốt chứa HPMC có thể
không cần dùng tá dƣợc dính, vì polyme này có đặc tính dính tốt. Khi sử dụng tỷ lệ
tá dƣợc dính cao có thể ảnh hƣởng bất lợi đến khả năng chịu nén. Đặc biệt, khi dùng
nƣớc là dung môi tạo hạt, sự hấp thụ nƣớc gây ra hiện tƣợng hydrat hóa bề mặt
HPMC, làm trƣơng nở và hình thành rào cản chống lại sự thấm của nƣớc. Vì vậy,
chỉ nên dùng lƣợng nƣớc tối thiểu để tạo hạt. Sử dụng ethanol là dung môi trong tá
dƣợc dính có sự thâm nhập tốt hơn và làm giảm sự hydrat hóa [108].
Có thể sử dụng phƣơng pháp tạo hạt hoặc đùn nóng chảy để bào chế hệ cốt
GPKD, đặc biệt khi sử dụng PEO và HPC [31], [71], [95], [97].
Các kỹ thuật dập thẳng hoặc tạo hạt ƣớt thƣờng không ảnh hƣởng đến giải
phóng dƣợc chất từ các hạt khi viên chứa một lƣợng polyme tối ƣu [44]. Roth và
cộng sự đã so sánh phƣơng pháp tạo hạt đùn nóng chảy cốt verapamil HCl chứa
HPC với cốt đƣợc bào chế bằng phƣơng pháp tạo hạt ƣớt nhằm đánh giá xu hƣớng
ảnh hƣởng và sự bùng liều khi có mặt ethanol [97]. Kết quả cho thấy viên bào chế
với PEO đùn nóng chảy để tạo hạt không xảy ra sự bùng liều nhƣ viên bào chế bằng
phƣơng pháp xát hạt ƣớt [119].
Các thuộc tính cơ lý của cốt thân nƣớc có thể bị ảnh hƣởng bởi phƣơng pháp
bào chế. So với tạo hạt sử dụng dung môi nƣớc hoặc hạt dập thẳng, tạo hạt nóng
chảy và tạo hạt sử dụng dung môi ethanol thƣờng cho các hạt chịu nén tốt hơn. Sự
khác nhau về độ chắc của hạt có thể đƣợc thể hiện qua độ xốp của hạt. Tuy nhiên,
đối với các viên nén đạt độ cứng và chứa lƣợng polyme tối ƣu, độ bền cơ học có thể
ít ảnh hƣởng tới giải phóng thuốc. Tốc độ dập viên có thể ảnh hƣởng đến độ cứng
của viên nén [108].


10
1.1.2.5. Một số cải tiến áp dụng để kiểm soát giải phóng dược chất từ hệ cốt

- Công nghệ RingCap (RingCap technology)
Các vòng/đai không tan bao quanh viên nén dạng cốt có hình viên nang trong
kỹ thuật RingCap. Các đai này làm giảm diện tích bề mặt tiếp xúc của viên nén với
môi trƣờng hòa tan và do đó hạn chế sự trƣơng nở của cốt và sự khuếch tán thuốc.
Số lƣợng và độ dày của các đai/vòng có thể thay đổi giải phóng thuốc [121], [122].

Hình 1.4: Sơ đồ biểu diễn công nghệ RingCap [121], [122]
(Trong đó: 1, 12, 30, 32, 34, 50, 52, 56 là cốt chứa dƣợc chất; 20, 22, 24, 60, 62,
64, 66 là đai/ vòng).
-

Công nghệ nhân trong cốc (Core-in-cup technology)
Mục tiêu của hệ là làm giảm diện tích bề mặt giải phóng từ một mặt của viên

nén cốt, để thu đƣợc động học giải phóng bậc 0. Trong đó, viên nhân gồm một cốt
thân nƣớc có tỷ lệ 5-15 % HPMC và cốc trơ gồm sáp Carnauba trong EC.