BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THU QUỲNH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH
KHẢ DỤNG VIÊN NÉN
METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI
ĐẠI TRÀNG
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THU QUỲNH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH
KHẢ DỤNG VIÊN NÉN
METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI
ĐẠI TRÀNG
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH:CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO

phẩm Quốc gia; Bộ môn Hóa Dược, Bộ môn Dược lý- Trường Đại Học Y Dược
Thái Nguyên đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành luận án.
Ban Giám Hiệu, Phòng Sau đại học- Trường Đại học Dược Hà Nội đã quan
tâm, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu tại Trường.
Ban Giám Hiệu- Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên đã luôn động viên và
tạo điều kiện trong công việc để tôi hoàn thành luận án.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các em học viên Cao học, sinh viên đã cùng
tôi thực hiện một số nội dung của luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Gia đình và những người thân đã chia
sẻ, động viên tôi có đủ nghị lực, quyết tâm hoàn thành luận án.
Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2017
Nguyễn Thu Quỳnh


MỤC LỤC
DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
DANH MỤC CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ……………………………………………………………………

1

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN................................................................................

2

1. 1. METRONIDAZOL…………………………………………………………...

2


4

1.1.9. Chống chỉ định.......................................................................................

4

1.1.10. Các dạng bào chế của metronidazol.....................................................

5

1.2. THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG.......................................................

5

1.2.1. Đặc điểm sinh lý đại tràng liên quan đến dạng thuốc.............................

5

1.2.2. Dạng thuốc giải phóng tại đại tràng.......................................................

10

1.2.3. Phương pháp bào chế dạng thuốc giải phóng tại đại tràng....................

15

1.2.4. Phương pháp đánh giá dạng viên giải phóng tại đại tràng.....................

29



2.1.5. Nội dung nghiên cứu..............................................................................

41

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU....................................................................

42

2.2.1. Phương pháp bào chế..............................................................................

42

2.2.2. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng.........................................

46

2.2.3. Phương pháp đánh giá in vivo của viên nén metronidazol giải phóng
tại đại tràng trên chó thí nghiệm............................................................

54

2.2.4. Phương pháp xử lý số liệu......................................................................

61

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU............................................................

62


105

3.2.4. So sánh phương pháp bao dập và bao bồi............................................

105

3.3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN
METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG Ở QUI MÔ 5000 VIÊN.........

107

3.3.1. Mô tả quy trình sản xuất viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng
bằng phương pháp bao dập....................................................................

107

3.3.2. Thẩm định quy trình sản xuất viên nén metronidazol giải phóng tại đại
tràng..................................................................................................................
3.4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐỘ ỔN

109


ĐỊNH VIÊN NÉN METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG...........

119

3.4.1. Kết quả nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở....................................

119


4.1.1. Viên nhân.............................................................................................

138

4.1.2. Xây dựng công thức lớp bao kiểm soát giải phóng dược chất tại
đại tràng.........................................................................................................

138

4.2. QUI TRÌNH BÀO CHẾ...................................................................................

146

4.2.1. Quy mô phòng thí nghiệm....................................................................

146

4.2.2. Nâng quy mô .......................................................................................

147

4.3. PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ IN VITRO VÀ IN VIVO..................................

149

4.3.1. Đánh giá giải phóng in vitro.................................................................

149


Aceclofenac

ACN

Acetonitril

CAP

Cellulose acetat phthalat

CAR

Carbamazepin

CD

Cyclodextrin

DCC

Dicyclohexyl carbodiimit

DMSO

Dimetyl sulfoxyd

ĐT

Đại tràng


HQC

Mẫu kiểm tra nồng độ cao (High Quality Control)

IPA

Alcol isopropylic

KL

Khối lượng

KLRBK

Khối lượng riêng biểu kiến

LLOQ

Giới hạn định lượng dưới (Lower Limit Of Quantification)

LQC

Mẫu kiểm tra nồng độ thấp (Low Quality Control)

MCC

Microcrystalline cellulose

MeOH



SSG

Sodium starch glycolat

TD

Tá dược

TEA
TEC

Triethylamin
Triethylcitrat

Tlag

Thời gian tiềm tàng

WHO

Tổ chức Y tế Thế Giới (World Health Organization)


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Một số biệt dược chứa metronidazol......................................................

5

Bảng 1.2. Thuốc giải phóng tại đại tràng bào chế bằng kỹ thuật bao màng mỏng...


Bảng 3.1. Độ hấp thụ của dung dịch MTZ trong môi trường HCl pH 1,2 và đệm
phosphat pH 7,4 ......................................................................................

62

Bảng 3.2. Độ hấp thụ của dung dịch MTZ trong môi trường đệm phosphat pH
6,8 có enzyme Pectinex ultra SP-L (λ= 320 nm)....................................

63

Bảng 3.3. Độ hấp thụ của dung dịch MTZ trong môi trường đệm phosphat pH
6,8 có enzym Pectinex ultra SP- L (λ= 378 nm).....................................

64

Bảng 3.4. Các thông số quá trình sắc ký...................................................................

64

Bảng 3.5. Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp...........................................

65

Bảng 3.6. Kết quả khảo sát tính đúng của phương pháp...........................................

66

Bảng 3.7. Công thức viên nhân với tá dược dính khác nhau....................................



71


Bảng 3.15. Thành phần công thức và Tlag các mẫu viên bao thay đổi tỷ
lệ pectin 104- HPMC K4M.......................................................................................

72

Bảng 3.16. Các công thức lớp bao chứa loại HPMC khác nhau...............................

74

Bảng 3.17. Tlag của các mẫu viên có lớp bao chứa các loại HPMC khác nhau.......

74

Bảng 3.18. Tlag của các mẫu viên trong môi trường enzym Pectinex thay
đổi..........................................................................................................

75

Bảng 3.19. Phân tích động học giải phóng MTZ từ các mẫu thực nghiệm..............

76

Bảng 3.20. Thành phần lớp bao có tỷ lệ tá dược trơn khác nhau..............................

77



85

Bảng 3.29. Tlag của mẫu lớp bao có tỷ lệ pectin và tỷ lệ lớp bao khác nhau (n= 3)..

86

82

Bảng 3.30. Tlag của các mẫu viên trong môi trường hòa tan có nồng độ enzym
Pectinex thay đổi (n= 3)..........................................................................

87

Bảng 3.31. Một số chỉ tiêu chất lượng của các mẫu viên có tỷ lệ talc khác nhau.....

89

Bảng 3.32. Một số chỉ tiêu chất lượng của các mẫu viên có kích thước bột bao
khác nhau.................................................................................................

91

Bảng 3.33. Thành phần dịch bao thay đổi loại chất hóa dẻo....................................

92

Bảng 3.34. Mức độ thuận tiện và hình thức viên khi thay đổi loại chất hóa dẻo......

93


Bảng 3.44. Phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu MTZ....................................

111

Bảng 3.45. Độ đồng đều hàm lượng MTZ khi trộn bột kép ở quy mô 5000 viên....

112

Bảng 3.46. Phân bố kích thước của hạt ở quy mô 5000 viên.................................... 113
Bảng 3.47. Một số đặc tính của hạt với tốc độ trộn tá dược trơn 20 vòng/phút........ 113
Bảng 3.48. Một số đặc tính của hạt với tốc độ trộn tá dược trơn 26 vòng/phút.......

113

Bảng 3.49. Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 2,5 vòng/phút.........

114

Bảng 3.50. Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 5 vòng/phút............

114

Bảng 3.51. Đặc tính của hạt ở quy mô 5000 viên....................................................

115

Bảng 3.52. Đặc tính của viên ở quy mô 5000 viên................................................... 115
Bảng 3.53. Tỷ lệ (%) metronidazol giải phóng từ viên của 3 lô ở quy mô 5000
viên (TB ± SD; n = 12)...........................................................................


Bảng 3.66. Sự phụ thuộc của diện tích pic và nồng độ MTZ trong dịch đại tràng... 125
Bảng 3.67. Xác định giới hạn định lượng dưới (LLOQ)..........................................

126

Bảng 3.68. Khảo sát độ đúng và độ lặp lại trong ngày (n = 6).................................

127

Bảng 3.69. Hiệu suất chiết MTZ (n = 5)................................................................... 128
Bảng 3.70. Độ ổn định của MTZ trong quá trình xử lý mẫu (n= 6).........................

129

Bảng 3.71. Diện tích pic và khối lượng MTZ trong dịch đại tràng chó (n = 3)..........

129

Bảng
3.72. Kết quả kiểm tra độ đặc hiệu và chọn lọc của phương pháp.................
..

131

Bảng
3.73. Kết quả độ tuyến tính của phương pháp định lượng MTZ trong huyết
................................
tương..............................................................................................................


43

Hình 3.1. Sắc ký đồ của hỗn hợp TD và của dung dịch MTZ...........................

65

Hình 3.2. Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng từ các viên chứa tá dược rã khác nhau....

68

Hình 3.3. Tỷ lệ % MTZ giải phóng từ viên nhân có tá dược trơn thay đổi........

69

Hình 3.4. Tỷ lệ % MTZ giải phóng từ viên chứa lớp bao có tỷ lệ pectinHPMC thay đổi (n= 6).........................................................................

73

Hình 3.5. Tỷ lệ % MTZ giải phóng từ viên có lớp bao loại HPMC khác nhau
(n= 6).......................................................................................................

74

Hình 3.6. Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng của mẫu CT91 trong môi trường có
lượng enzym thay đổi..........................................................................

75

Hình 3.7. Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng của mẫu CT55 trong môi trường có
lượng enzym thay đổi..........................................................................

Hình 3.14. Ảnh hưởng của nồng độ enzym Pectinex trong môi trường
hòa tan tới Tlag của viên bao..................................................................

88


Hình 3.15. Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng các mẫu viên tỷ lệ talc khác nhau (n= 6)....

89

Hình 3.16. Tỷ lệ % MTZ giải phóng từ các mẫu viên có kích thước bột bao
khác nhau (n= 6)................................................................................

91

Hình 3.17. Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng từ các viên có loại chất hóa dẻo khác
nhau (n= 3)........................................................................................

93

Hình 3.18. Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng từ các viên có tỷ lệ chất hóa dẻo khác
nhau (n= 6)........................................................................................

96

Hình 3.19. Tỷ lệ % MTZ giải phóng từ các viên có lớp bao chứa nồng độ tá
dược dính khác nhau (n= 6)....................................................................

98


111

Hình 3.27. Sự biến đổi hàm lượng ở các lô khi bảo quản ở điều kiện thường...

121

Hình 3.28. Hình ảnh X-quang đường tiêu hóa chó thí nghiệm.........................

122

Hình 3.29. Hình ảnh X-quang của viên MTZ GPTĐT trong ĐT chó thí
nghiệm tại thời điểm 5 giờ sau khi uống.......................................

122

Hình 3.30. Hình ảnh X-quang của viên MTZ GPTĐT trong ĐT chó thí
nghiệm tại thời điểm 7 giờ sau khi uống...........................................

122

Hình 3.31. Hình ảnh X-quang của viên MTZ GPTĐT trong ĐT chó thí
nghiệm tại thời điểm 9 giờ sau khi uống...........................................
Hình 3.32. Hình ảnh X-quang của viên MTZ GPTĐT trong ĐT chó thí

122


nghiệm tại thời điểm 10 giờ sau khi uống...........................................

123

và viên MTZ GPTĐT theo thời gian...................................................

137


ĐẶT VẤN ĐỀ
Metronidazol là một kháng sinh phổ rộng, có thể sử dụng đơn độc hoặc phối hợp
với dược chất khác để điều trị các bệnh như: bệnh viêm nhiễm đường sinh dục, bệnh
viêm răng lợi, bệnh loét dạ dày- tá tràng do vi khuẩn Helicobacter pylori, bệnh viêm
gan do amip, bệnh nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương do Bacteroides, bệnh viêm
đại tràng cấp và mạn tính do amip [3].
Trên thị trường, metronidazol thường được bào chế ở các dạng thuốc quy ước
như viên nén, viên nang và thuốc tiêm. Các dạng bào chế này có sinh khả dụng cao
(SKD > 80%) nên hiệu quả trong điều trị các bệnh: viêm loét dạ dày- tá tràng, viêm
gan, nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương do nồng độ thuốc trong máu cao. Tuy
nhiên, với bệnh viêm đại tràng cấp và mạn tính, các dạng bào chế này thường không
đạt được hiệu quả tối ưu do nồng độ thuốc tại đại tràng thấp. Nhằm mục đích nâng
cao hiệu quả điều trị bệnh viêm đại tràng và giảm tác dụng không mong muốn, hướng
nghiên cứu phát triển dạng bào chế có khả năng tập trung nồng độ dược chất cao tại
đại tràng là phù hợp. Trong những năm qua, trên thế giới có khá nhiều công trình
nghiên cứu về dạng thuốc giải phóng tại đại tràng chứa metronidazol.
Ở trong nước, dạng viên quy ước chứa metronidazol có rất nhiều chế phẩm lưu
hành trên thị trường. Về viên nén chứa metronidazol giải phóng tại đại tràng, đã có
một vài tác giả nghiên cứu bào chế. Tuy nhiên, các kết quả nghiên cứu mới chỉ là
bước đầu và chưa có công trình nào nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng của dạng
bào chế này. Xuất phát từ thực tiễn trên, đề tài: ″Nghiên cứu bào chế và sinh khả
dụng viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng″ được thực hiện với mục
tiêu sau:
1. Xây dựng được công thức và quy trình bào chế viên nén metronidazol giải
phóng tại đại tràng quy mô 5000 viên/mẻ.

để pha dung dịch tiêm [4].

2


Nghiên cứu tính thấm của MTZ trên tế bào niêm mạc hỗng tràng ngựa, kết quả
cho thấy MTZ có tính thấm cao với hệ số thấm là 9×10-5 cm/s, cao hơn nhiều so với
các thuốc cùng nhóm [26].
1.1.3. Các phương pháp định lượng metronidazol
Dược điển Mỹ USP 39 và Dược điển Việt Nam IV sử dụng phương pháp sắc ký
lỏng hiệu năng cao để định lượng MTZ. Pha động là hỗn hợp methanol- nước tỷ lệ
20- 80. Cột C18 (4,6× 150 mm; đường kính hạt 5,0 µm). Mẫu thử và mẫu chuẩn
được pha trong pha động. Dựa vào đáp ứng pic của mẫu thử và mẫu chuẩn để xác
định lại hàm lượng MTZ trong viên. Phương pháp được sử dụng để định lượng
MTZ trong huyết tương và dịch đại tràng của chế phẩm chứa MTZ [10], [104].
Trong một số trường hợp không yêu cầu phương pháp định lượng có độ chính
xác quá cao như trong phép thử hòa tan, có thể sử dụng phương pháp đo phổ tử
ngoại để định lượng metronidazol ở bước sóng 277 nm [6]. Một số tác giả sử dụng
bước sóng 320 nm hoặc 303 nm để định lượng MTZ trong các phép thử hòa tan
[58], [59].
1.1.4. Dược động học
MTZ thường hấp thu nhanh và hoàn toàn theo đường uống, đạt tới nồng độ
trong huyết tương khoảng 10 µg/ml khoảng 1 giờ sau khi uống 500 mg. Mối tương
quan tuyến tính giữa liều dùng và nồng độ trong huyết tương diễn ra trong phạm vi
liều từ 200- 2000 mg. Liều dùng lặp lại cứ 6- 8 giờ một lần sẽ gây tích lũy thuốc.
Nửa đời của MTZ trong huyết tương khoảng 8 giờ và thể tích phân bố xấp xỉ thể
tích nước trong cơ thể (0,6- 0,8 lít/kg). Khoảng 10- 20 % thuốc liên kết với protein
huyết tương. MTZ thâm nhập tốt vào các mô và dịch cơ thể, vào nước bọt và sữa
mẹ. Nồng độ điều trị cũng đạt được trong dịch não tủy [3].
MTZ chuyển hóa ở gan thành các chất chuyển hóa dạng hydroxy và acid, và

Nặng: co giật, giảm bạch cầu, rối loạn đông máu, mất điều hòa thân nhiệt [3], [7].
1.1.9. Chống chỉ định
Mẫn cảm với thành phần của thuốc. Bệnh nhân động kinh, rối loạn đông máu,
đang mang thai trong 3 tháng đầu và thời kỳ cho con bú [3], [7].

4


1.1.10. Các dạng bào chế của metronidazol
Bảng 1.1. Một số biệt dược chứa metronidazol [3], [4], [103]

Dạng bào chế

Viên nén

Nhà

Tên biệt

Hàm lượng

sản

dược

xuất

Flagyl

Sanofi


Sanofi

Helidac

Pháp

phần

500mg
Bismuth subsalicylat: 262 mg
Metronidazol: 250 mg
Tetracyclin: 500 mg.

Cream

Metrocream

Canada

Metrogel

Pháp

Gel
Dung dịch dùng ngoài

Metrolotion

0,75%

cũng ảnh hưởng lớn đến sự vận động của đại tràng. Sự căng thẳng bao gồm cả thể chất
và tinh thần đều ảnh hưởng đến chức năng đại tràng [105].
Sự vận động và co bóp này ảnh hưởng trực tiếp đến thời gian lưu thuốc cũng như
tác dụng điều trị của các thuốc giải phóng và tác dụng tại chỗ ở đại tràng.
1.2.1.2. Nước và điện giải
Trong cân bằng nội mô ruột, đại tràng đóng vai trò quan trọng trong quá trình vận
chuyển nước và chất điện giải. Diện tích bề mặt niêm mạc đại tràng lên tới 2000 cm2
thích hợp cho quá trình này. Trong khi các tế bào biểu mô đại tràng tham gia quá trình
hấp thu, các tế bào cypt tham gia quá trình tiết chất lỏng. Sau khi nước thải từ ruột non
đi qua đại tràng, nước và chất điện giải được tái hấp thu và bài tiết cùng với hoạt động
của vi khuẩn có thể sản xuất 200 g chất rắn mỗi ngày. Nước được hấp thu theo cơ chế

6


thẩm thấu được kích hoạt bởi sự chênh lệch của nồng độ Na+. Mỗi ngày có khoảng 1- 2
lít nước qua đại tràng, chủ yếu lấy từ thức ăn, phần còn lại là từ nước bọt, dịch tụy, mật
và dịch tiết trong đường ruột. Khoảng 90% lượng nước được hấp thu ở đại tràng, phân
còn lại thải trừ theo phân. Đại tràng gần là nơi hấp thu tối đa nhất do thời gian lưu tại
đây dài nhất, khả năng tiếp xúc lớn nhất [105].
Đại tràng đóng vai trò quan trọng trong hấp thu Na+ và Cl-, đào thải HCO3- và K+.
Lượng chất lỏng đi qua đại tràng chứa 130- 140 mmol/l Na+ nhưng chỉ có khoảng 40
mmol/l thải theo phân. Khi cần thiết đại tràng có thể tăng hấp thu lên tới 800 mmol/l.
[109], [105].
Đại tràng là nơi diễn ra chuyển hóa ure. Ure được tạo thành từ thức ăn có nitơ và
được chuyển hóa bởi vi sinh vật đường ruột sau đó được hấp thu thụ động bởi các tế
bào biểu mô niêm mạc đại tràng [105].
Phần lớn các acid mật tìm thấy ở hồi tràng đều được hấp thu bởi chất vận chuyển
acid mật ở hồi tràng, một phần nhỏ được chuyển hóa bởi vi sinh vật đại tràng. Tổng
lượng acid mật được tìm thấy trong đại tràng bằng phương pháp nội soi là khoảng 101000 µM. Sức căng bề mặt trong đại tràng tương đối thấp khoảng 40 mM/m [31].

xylitol).
Một vài chủng vi khuẩn ở đại tràng tổng hợp các cellulase và tiêu hóa cellulose.
Sản phẩm cuối cùng của quá trình tiêu hóa cellulose và các carbohydrat khác là các
acid béo mạch carbon ngắn, dễ bay hơi, acid lactic, methan, hydro và carbon
dioxyd. Vì vậy, sự lên men là nguồn gốc sinh ra khí đường ruột. Các acid béo dễ
bay hơi (propionic và butyric) với tổng nồng độ có thể lên tới 120 mmol/kg. Các
acid này được hấp thu bằng cơ chế khuếch tán thụ động ở đại tràng và được chuyển
hóa trong tế bào biểu mô và gan. Những acid béo mạch ngắn ở lại trong ruột được
trung hòa bởi HCO3- tiết ra từ lòng ruột.
Các vi khuẩn đại tràng chứa các lipase ngoại bào có thể thủy phân các ester của
acid béo ở vị trí 1 và 3 của phân tử triglycerid. Chúng cũng sản xuất các enzym có
khả năng chuyển hóa các acid béo mạch dài. Gần 25% acid béo trong phân được
hydroxy hóa bởi các vi khuẩn. Sự có mặt của các acid béo bị hydroxy hóa trong đại
tràng là tác nhân ức chế việc vận chuyển nước và điện giải, nếu nồng độ cao có thể

8


gây tiết nước và điện giải dẫn đến tiêu chảy và tăng đáng kể tốc độ vận chuyển ở đại
tràng.
Số lượng vi sinh vật và chủng loại vi sinh vật đại tràng là yếu tố ảnh hưởng nhiều
nhất đến đặc điểm tác dụng của các dạng thuốc giải phóng tại đại tràng phụ thuộc tín
hiệu sinh học, cụ thể là viên MTZ giải phóng tại đại tràng sử dụng pectin làm tá dược
kiểm soát giải phóng.
1.2.1.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất tại đại tràng
Thể tích nước tại đại tràng: So với dạ dày và ruột non thì thể tích nước tự do
trong đại tràng là ít nhất. Thông thường có khoảng 200 ml nước trong dịch đại
tràng. Đặc điểm này hạn chế rất lớn đến khả năng phân rã của dạng thuốc, đặc biệt
là dạng cốt thân nước cũng như sự hòa tan của dược chất [105].
Nhu động đại tràng: Nhu động đại tràng yếu hơn ruột non, đại tràng có nhiều nếp