Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018

Nghiên cứu Y học

ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN VÀ ĐIỀU TRỊ CỦA CƯỜNG INSULIN BẨM SINH
Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2
Nguyễn Văn Nhàn*, Trịnh Thị Kim Huệ*, Hoàng Thị Diễm Thúy**, Trần Thị Mộng Hiệp**

TÓM TẮT
Mục tiêu: Khảo sát đặc điểm di truyền và điều trị của cường insulin bẩm sinh ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi
đồng 2 từ 1/2012 đến 7/2017.
Phương pháp: Nghiên cứu hồi cứu mô tả hàng loạt ca.
Kết quả: Trong 21 trường hợp cường insulin bẩm sinh được khảo sát, 80,9% xảy ra ở giai đoạn sơ sinh,
71,4% lớn cân so với tuổi thai, cân nặng lúc sinh trung bình là 3721,4 ± 756,1 gram. Triệu chứng thực thể
thường gặp nhất là co giật (47,6%), tím (38,1%), rối loạn tri giác (19,1%). Hạ glucose máu nặng lúc nhập viện
được ghi nhận trong 80,9% các trường hợp. Đột biến gen được phát hiện trong 80,9% các ca, trong đó 94,1% đột
biến kênh KATP và 37,5% là dạng dị hợp tử di truyền từ bố. Có 85,7% cần đường truyền glucose trung ương
với tốc độ glucose trung bình là 17,6 ± 5,9 mg/kg/phút, 66,7% đáp ứng với điều trị thuốc, 28,6% đáp ứng với
diazoxide. Có 4 trường hợp được cắt tụy, các ca này đều có đột biến kênh KATP và ¾ trường hợp này có thể mô
học là tổn thương lan tỏa. Không thấy có sự khác biệt về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị giữa nhóm
đột biến kênh KATP và không đột biến kênh KATP.
Kết luận: Đột biến kênh KATP là đột biến gen gây bệnh thường gặp nhất và đa phần kém đáp ứng với điều
trị diazoxide. Tỉ lệ đột biến kênh KATP dạng dị hợp tử từ bố khá cao. Không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm
đột biến kênh KATP và nhóm không đột biến kênh KATP về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị.
Từ khóa: cường insulin bẩm sinh, đột biến kênh KATP.

ABSTRACT
GENETIC CHARACTERISTICS AND TREATMENT OF CONGENITAL HYPERINSULINISM IN
CHILDREN’S HOSPITAL 2
Nguyen Van Nhan, Trinh Thi Kim Hue, Hoang Thi Diem Thuy, Tran Thi Mong Hiep
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 22 - No 4- 2018: 159 – 165

these patients poorly responded to diazoxide. The proportion of heterozygous mutation of KATP channel inherited
from fathers was relatively high. There was no significant difference between two groups with and without KATP
channel mutation in terms of clinical, paraclinical and treatment characteristics.
Keywords: Congenital hyperinsulinisms, KATP channel mutation.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Cường insulin bẩm sinh (CIBS) được ghi
nhận đầu tiên trên thế giới cách đây 60 năm,
nhưng khoảng 20 năm trở lại đây mới có những
phát triển vượt bậc về cơ chế bệnh sinh liên quan
đến di truyền học. Đây là nguyên nhân thường
gặp nhất gây hạ đường huyết nặng kéo dài ở sơ
sinh và nhũ nhi, với nguy cơ tổn thương não
không hồi phục khá cao. Xét nghiệm di truyền
học giúp tiên lượng việc đáp ứng với điều trị nội,
khả năng cần cắt tụy sớm, cũng như gợi ý các
trường hợp có thể mô học là khu trú (vốn có thể
điều trị khỏi hoàn toàn bằng cắt tụy khu trú). Tại
TP. Hồ Chí Minh và các tỉnh phía Nam chưa có
nghiên cứu nào về CIBS. Do đó, nghiên cứu này
được thực hiện nhằm cung cấp thêm thông tin
phục vụ cho việc tiếp cận chẩn đoán và điều trị
CIBS ở trẻ em.
Mục tiêu nghiên cứu
Xác định các loại đột biến gen của CIBS tại
Bệnh viện Nhi Đồng 2.
Xác định tỉ lệ các đặc điểm về điều trị của
CIBS tại Bệnh viện Nhi Đồng 2.
Khảo sát mối liên quan về lâm sàng, cận lâm
sàng, điều trị giữa hai nhóm có đột biến gen liên


Tiêu chí loại trừ
Cường insulin mắc phải (u tụy nội tiết),
cường insulin hội chứng (Beckwith-Wiedemann,
Turner…), cường insulin thoáng qua (sinh ngạt,
chậm tăng trưởng trong tử cung, mẹ sử dụng các
thuốc điều trị đái tháo đường…).
Xử lý dữ liệu
Dữ liệu được nhập và xử lý thống kê bằng
phần mềm STATA 13.
Định nghĩa một số biến số quan trọng

Đột biến gen liên quan kênh KATP
Bao gồm đột biến xảy ra ở 2 gen ABCC8 và
KCNJ11 (cấu tạo kênh kali phụ thuộc ATP).
Đột biến đồng hợp tử
Đột biến nhận alen từ bố và mẹ ở cùng một
vị trí trên gen. Đột biến dị hợp tử kép: đột biến
nhận alen từ bố và mẹ ở vị trí khác nhau trên

Chuyên Đề Nhi Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018
gen. Đột biến dị hợp tử từ bố hoặc mẹ (đột biến
đơn alen): đột biến nhận alen từ bố hoặc mẹ,
trong đó bố hoặc mẹ không có đột biến.

Đáp ứng với điều trị thuốc đặc hiệu
Đáp ứng đạt được khi nồng độ glucose máu

14,3
Bú kém
1
4,8
Sốt
1
4,8
Dò khí thực quản
1
4,8
Cân nặng (gram)
3721,4 ± 756,1
Đặc điểm lúc sinh
Lớn cân so với tuổi thai 15
71,4
Sơ
sinh
17
80,9
Thời điểm biểu
hiện
Nhũ nhi
4
19,1
Thời gian để chẩn Trung bình (ngày)
19,3 ± 10,7
đoán
Co giật
10
47,6

ứng với thời điểm hạ glucose máu đều tăng cao,
cao nhất là 364,3 U/ml đối với insulin máu và
12,66 ng/ml đối với C-peptide máu. Nồng độ
amoniac trong giới hạn bình thường, ngoại trừ 1
trường hợp có nồng độ amoniac máu là 163,10
mol/l và được xét nghiệm gen có đột biến gen
GLUD1 (Bảng 2).
Bảng 2: Đặc điểm cận lâm sàng (n=21)
Đặc điểm cận lâm sàng
Nồng độ glucose máu Dưới 1,5 mmol/l
lúc nhập viện
Trên 1,5 mmol/l
Nồng độ insulin máu ( U/ml)
Nồng độ C-peptide máu (ng/ml)

Tần số Tỉ lệ %
17
80,9
4
19,1
26,30 ± 2,88

Nồng độ cortisol máu ( g/dl)

3,16 ± 1,50
10,23 ± 3,16

Nồng độ amoniac máu ( mol/l)

44,67 ± 1,65

1
5,9
Không liên quan kênh
GLUD1
1
5,9
KATP
Dị hợp tử kép
9
56,3
Các dạng đột biến kênh
Dị hợp tử từ bố
6
37,5
KATP
Đồng hợp tử
1
6,2

Gen ABCC8 nằm trên nhiễm sắc thể 11 có 39
exon, vị trí đột biến đa số xảy ra tại intron 27,
làm cho c.3403-1G>A (đột biến vị trí nối). Kế đến
là đột biến vô nghĩa xảy ra ở exon 25 (p.R999) và
đột biến sai nghĩa ở exon 15 (p.F686S).Một đột

161


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018


14
66,7
7
33,3
2
28,6
6
33,3
2
25,0
0
0

chụp 18F-DOPA PET/CT nên 4 trường hợp đều
được cắt tụy gần toàn phần. Thời gian điều trị
nội trước cắt tụy đa phần trên 2 tháng. Tốc độ
truyền glucose ở các trường hợp đều khá cao.
Sau phẫu thuật, hầu hết đều có đáp ứng, chỉ có
¼ (25%) trường hợp cần phải cắt tụy lần 2 và đáp
ứng với nifedipine sau đó. Trong nhóm đột biến
kênh KATP, có 4/16 (25%) trường hợp phải cắt
tụy (Bảng 5).
Bảng 5: Đặc điểm các trường hợp cắt tụy (n=4)
Điều trị
Tốc độ truyền
Gen đột nội trước
glucose
biến
cắt tụy
(mg/kg/phút)

49
Lan
tỏa
1
3
Khác
1
13
Lan
tỏa

Có 4/7 trường hợp không đáp ứng với điều
trị nội được cắt tụy. Do không thực hiện được

Hình 1: Bản đồ đột biến gen ABCC8 tại Bệnh viện Nhi đồng 2.

162

Chuyên Đề Nhi Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018
Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị giữa
nhóm có đột biến gen liên quan kênh KATP và
nhóm không đột biến gen liên quan kênh
KATP
Không ghi nhận có sự khác biệt về đặc điểm
lâm sàng, cận lâm sàng, tốc độ truyền glucose
giữa hai nhóm có đột biến và không đột biến
kênh KATP (Bảng 6).

Bú kém
6 (37,5)
2 (40,0)
>0,05
(c)
Tím
5 (31,3)
3 (60,0)
>0,05
(c)
Ngưng thở
3 (18,8)
0 (0)
>0,05
(c)
Giảm trương lực cơ
1 (6,3)
0 (0)
>0,05
Đặc điểm cận lâm sàng
(a)
Nồng độ insulin
25,70 ± 2,51 26,30 ± 3,16 >0,05
máu ( U/ml)
Đột biến kênh
KATP (n=16)

Nồng độ C-peptide 3,29 ± 1,62
máu (ng/ml)
Nồng độ cortisol


(a)

Phép kiểm t, (b) Phép kiểm Wilcoxon ranksum, (c) Phép kiểm
Fisher chính xác.

BÀN LUẬN
Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
Lý do nhập viện thường gặp nhất là hạ
glucose máu kéo dài (33,3%). Theo Meissner T, tỉ
lệ này chiếm 35%(8), Lee C là 15,4%(7). Điều đó cho
thấy ở những trẻ có lớn cân so với tuổi thai, tiền
sử gia đình có anh chị em hạ glucose máu kéo
dài thì cần phải được xét nghiệm glucose máu
thường quy để chẩn đoán CIBS kịp thời.
Hầu hết có CNLS lớn với 71,4% trường hợp

Chuyên Đề Nhi Khoa

Nghiên cứu Y học

lớn cân so với tuổi thai, trung bình là 3721,4 ±
756,1 gram. Theo Park S, cân nặng trung bình
4080 ± 490 gram, 76% trường hợp lớn cân so với
tuổi thai(9). Tương tự, Sogno V cũng ghi nhận tỉ lệ
lớn cân so với tuổi thai là 50%(11). Tuy nhiên,
Faletra F ghi nhận chỉ có 32,3 % trường hợp lớn
cân so với tuổi thai(5). Như vậy, những trường
hợp trẻ bị hạ glucose máu nặng kéo dài, có
CNLS lớn, nên nghĩ đến CIBS để thực hiện các

cho thấy tình trạng cường insulin, với nồng độ
insulin tăng cao (trung bình 26,30 U/ml), Cpeptide tăng (3,16 ng/ml). Quá trình ức chế tân
tạo thể ceton của insulin thể hiện qua tất cả
trường hợp đều có ceton máu giảm và ceton niệu

163


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018

âm tính. Nồng độ cortisol máu và amoniac máu
trong giới hạn bình thường (ngoại trừ 1 trường
hợp đột biến gen GLUD1 có tăng amoniac máu).
Kết quả này cũng tương tự với Banerjee I (nồng
độ insulin trung bình 12,80 U/ml, C-peptide
trung bình là 2,96 ng/ml)(1), Sakakibara A (nồng
độ insulin trung bình 9,90 U/ml, nồng độ
hydroxybutyrate trung bình 0,02 mmol/l)(10).
Đặc điểm di truyền
Đột biến gen thường gặp chủ yếu có liên
quan đến kênh KATP (chiếm 94,1%, trong đó
ABCC8 88,2%, KCNJ11 5,9%), đột biến gen
GLUD1 chiếm 5,9%. Đột biến kênh KATP có tỉ lệ
khác nhau giữa các nghiên cứu trên thế giới, tuy
nhiên luôn là đột biến thường gặp nhất gây
CIBS, như Park S (88%)(9), Yorifuji T (53%)(13),
Faletra F (70%)(5). Đột biến gen GLUD1 thường
gặp hàng thứ hai, Gong C cũng ghi nhận tỉ lệ đột

với nifedipine 25,0% và không có trường hợp
nào đáp ứng với ức chế mTor. Tỉ lệ đáp ứng với
thuốc của chúng tôi khác với các nghiên cứu trên
thế giới như Welters A (đáp ứng với diazoxide
13%, với octreotide là 22%, nifedipine chỉ là
thuốc thay thế hoặc dùng phối hợp)(12), Meissner
T (đáp ứng với diazoxide 29%)(8), Gong C (đáp
ứng với diazoxide 74%, với octreotide 80%)(6). Sự
khác biệt này là do tỉ lệ đột biến cũng như dạng
đột biến kênh KATP trong nghiên cứu của
chúng tôi khác với các tác giả trên. Điều đó cho
thấy vai trò của việc xét nghiệm gen trong việc
tiên lượng đáp ứng điều trị nội.
Có 7 trường hợp không đáp ứng với điều trị
nội (trong đó 2 trường hợp tử vong và 1 trường
hợp xin chuyển viện), do đó có 4 trường hợp
được cắt tụy trong nghiên cứu của chúng tôi.
Phương pháp phẫu thuật đều là cắt tụy gần toàn
phần. 75% có thể mô học là lan tỏa. Tỉ lệ đột biến
kênh KATP phải cắt tụy chiếm 4/16 (25%) trường
hợp. Theo Banerjee I, tỉ lệ này lên tới 70%(1). Sau
phẫu thuật, 3/4 trường hợp có đáp ứng, chỉ có 1
trường hợp phải cắt tụy lần 2 và đáp ứng với
điều trị nifedipine sau đó. Theo Meissner T, 27%
trường hợp có nồng độ glucose máu bình
thường sau phẫu thuật mà không phải phẫu
thuật lần 2(8). Theo Beltrand J, trong 58 bệnh nhi
cắt tụy gần toàn phần vì có CIBS thể lan tỏa, có
59% trường hợp tiếp tục hạ glucose máu sau
phẫu thuật nhưng mức độ hạ glucose máu

dùng để duy trì glucose máu bình thường, điều
này gián tiếp phản ánh tình trạng bài tiết insulin
không phù hợp trong CIBS. Tuy nhiên, chúng tôi
không nhận thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống
kê giữa hai nhóm đột biến kênh KATP và không
đột biến kênh KATP.

KẾT LUẬN
Đột biến kênh KATP là đột biến gen gây
bệnh thường gặp nhất và đa phần kém đáp ứng
với điều trị diazoxide. Tỉ lệ đột biến kênh KATP
dạng dị hợp tử từ bố khá cao. Không có sự khác
biệt có ý nghĩa giữa nhóm đột biến kênh KATP
và nhóm không đột biến kênh KATP về đặc
điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.