dự BáO thời gian sống sót của bệnh nhân ung
th vú di căn bằng mạng nơron và cây hồi quy -
một tiếp cận mới
Trịnh Quốc Anh
2
, Bernard Assenlain
1
, Thu Hoàng
2

1
Institut Curie, Paris, France,
2
Université René Descartes, Paris, France

Chúng tôi đã phân tích số liệu thu đợc từ 1477 bệnh nhân nữ trên 18 tuổi bị ung th
vú biểu mô có di căn đợc điều trị bằng nhiều liệu pháp khác nhau tại Viện Curie, Paris
(Pháp) từ năm 1977 đến 1998 để nghiên cứu khả năng sống sót và sử dụng cây hồi quy
và mô hình mạng nơ ron trong đó có 15 nơ ron tiếp nhận thông tin từ 14 yếu tố đợc
chọn và có yếu tố thời gian để xác định nguy cơ tử vong thevooooôo thời gian của bệnh
nhân. Việc kết hợp hai phơng pháp thống kê để nghiên cứu thời gian sống sót của bệnh
nhân cho kết quả tốt hơn mô hình Cox và cho thấy mối liên quan tiềm ẩn giữa các yếu tố
tiên lợng bệnh.

I. Đặt vấn đề
Nghiên cứu về sự sống sót (survival
analysis) là một nghiên cứu quan trọng
trong điều trị bệnh, nhất là đối với những
bệnh hiểm nghèo vì nó giúp ngời thầy
thuốc có đợc những cải tiến hợp lý trong
quá trình điều trị bệnh nhằm kéo dài thời

Với mục đích ứng dụng toán học và tin
học vào nghiên cứu sự sống sót của bệnh
nhân ung th vú biểu mô di căn, chúng tôi
tiến hành nghiên cứu này nằm giải quyết
các mục tiêu sau đây:
- Phân tích mối liên quan đơn biến và
đa biến giữa một số yếu tố với thời gian
sống sót của bệnh nhân ung th vú biểu
mô di căn.
- Mô tả mối liên quan tiềm ẩn giữa một
số yếu tố với sự sống sót bằng mạng nơ
ron.
- Xây dựng cây hồi quy dự báo thời
gian sống sót của bệnh nhân.

82
II. Đối tợng và phơng pháp
nghiên cứu
1. Số liệu:
Các số liệu đợc thu thập từ 1477
bệnh nhân nữ trên 18 tuổi bị ung th vú
biểu mô có di căn đợc điều trị tại Viện
Curie, Paris (Pháp) từ năm 1977 - 1998,
loại trừ các bệnh nhân sau:
- Bệnh nhân có số lợng bạch cầu đạt
dới 1,5 x 10
9
/L hay có số lợng tiểu cầu
dới 100 x 10
9

vuông góc nhau của tổn thơng đo đợc
giảm đi ít nhất 50%.
- Nếu kích thớc khối di căn đo đợc
(trừ ở xơng) giảm dới 50% thì cho là
ung th ổn định, còn nếu kích thớc đo
đợc tăng lên trên 25% hoặc xuất hiện
tổn thơng mới thì cho là có ung th tiến
triển.
- Thời gian bệnh tiến triển đợc tính từ
lúc bệnh nhân đợc chọn ngẫu nhiên tới
lúc có ung th tiến triển hoặc tới ngày
theo dõi cuối cùng. Thời gian sống sót là
thời gian từ lúc đợc chọn ngẫu nhiên cho
đến lúc chết hoặc đến ngày cuối cùng
đợc theo dõi. Nếu chết trớc khi đợc
đánh giá đáp ứng thì đợc coi là ung th
tiến triển.
2. Điều trị ban đầu gồm có 900 ngời
đợc phẫu thuật (chiếm 63% tổng số
bệnh nhân) trong đó 281 ngời đợc cắt
bỏ tuyến vú, 619 ngời đợc cắt bỏ tuyến
vú và bóc phần ngực (lumpectomy). có
364 (25%) bệnh nhân không đợc mổ và
đợc điều trị bảo tồn bằng xạ trị hay điều
trị ngắn ngày. Tổng cộng có 115 (78%)
bệnh nhân dùng chiếu xạ nh là một điều
trị chính hay là một bổ trợ của điều trị. Có
166 (12%) bệnh nhân không đợc điều trị
tại chỗ vì có di căn sớm. Số bệnh nhân
đợc hoá trị liệu trớc là 446 (31%). Bệnh

60
- 10 thông số của bệnh bao gồm: thời
gian từ lúc chẩn đoán ung th đầu tới lúc
có di căn kí hiệu là DFI (disease free
interval) trong/ngoài khoảng 6 - 24 tháng,
có/không dùng xạ trị hoặc hoá trị trớc,
kích thớc của hạch lớn/nhỏ (nodal
involvement), cơ quan di căn (ở phổi,
màng phổi, gan, xơng, da) và số vị trí di
căn.
- Nồng độ LDH (lactic dehydrogenase)
Khả năng sống sót của bệnh nhân
đợc đo bằng thời gian sống sót. Đối với
một yếu tố có trị số rời rạc, kiểm định toàn
cục Wald đợc áp dụng để kiểm tra ảnh
hởng của các trị số khác nhau này lên
khả năng sống sót của bệnh nhân là có ý
nghĩa thống kê hay không và hệ số nguy
cơ tơng đối (Relative Risk - RR) là tỷ số
so sánh nguy cơ tử vong của bệnh nhân
khi nhận các giá trị rời rạc khác nhau đó.
4. Phơng pháp xây dựng mạng nơ
ron và cây hồi quy
Chúng tôi sử dụng mô hình mạng nơ
ron gồm 15 nơ ron tiếp nhận thông tin từ
14 yếu tố đã đợc chọn (bảng 1) và có
thêm yếu tố thời gian t để xác định nguy
cơ tử vong theo thời gian của bệnh nhân
[9]
III. Kết quả và bàn luận


84

Hoá trị liệu bổ sung (chem)
Không 992 67% 26 1,00
Có 485 33% 20 1,39 (1,24 - 1,56) <,001
Xạ trị (irr)
Không 317 21% 26 1,00
Có 1160 79% 23 1,16 (1,01 - 1,32) ,029
Khoảng thời gian từ lúc chẩn đoán đến lúc có di căn (dfi) 32 (0-289)
> 24 tháng
hoặc < 6
tháng
1118 76% 27 1,00 <,001
Từ > 6 tháng
đến < 24
tháng
359 24% 16 1,85 (1,61 - 2,13) <,001
Mức độ xâm lấn của hạch (nodes)
N = 0 582 39% 29 1,00 ,68
N = 1a 181 12% 26 1,02 (0,93 - 1,11) <,001
N = 1b 481 33% 20 1,14 (1,09 - 1,19) ,28
N = 2 51 3% 17 1,05 (0,96 - 1,15) ,21
N = 3 49 3% 16 1,05 (0,97 - 1,14) <,001
Số vị trí bị di căn (nbs)
1 522 35% 30 1,00
2 410 28% 24 1,19 (1,12 - 1,27) <,001
>3 542 37% 18 1,12 (1,08 - 1,17) <,001
Di căn vào da (ski)
Không 1127 76% 24 1,00 <,001

(bảng 2)
Các kết quả trình bày trong bảng 2
chứng tỏ có mối liên quan rõ rệt (qua giá trị
p - value) giữa cơ quan bị di căn và số
lợng di căn nên khả năng sống sót của
bệnh nhân. Thật vậy, nếu chỉ có một cơ
quan bị di căn thì hệ số nguy cơ (RR) chỉ
phụ thuộc vào cơ quan đó và di căn vào
gan là yếu tố có ý nghĩa ảnh hởng đến khả
năng sống của bệnh nhân (RR = 1,76; p =
0,02). Trờng hợp có 2 nơi bị di căn thì hệ
số nguy cơ còn cao hơn nữa nếu có một vị
trí bị di căn là gan (RR = 2,58 p < 0,001 đối
lập với RR = 1,65; p = 0,028). Với trờng
hợp có 3 nơi bị di căn, ta cũng thu đợc kết
quả khác biệt tơng tự khi có 1 di căn ở gan
(RR = 3,43; p < 0,001) và khi không có di
căn nào ở gan (RR = 1,7; p = 0,02).

Bảng 2: Tác động của mối quan hệ vị trí - số lợng lên khả năng sống sót của
bệnh nhân ung th vú di căn
Vị trí di căn
Số
quan
sát
Tỷ lệ
%
Thời gian
sống sót
(tính theo

Kiểm định toàn cục Wald với p < 0,001 chỉ
ra rằng quan hệ bậc 2 vị trí - số lợng của di
căn là có ý nghĩa trong sự sống sót của bệnh
nhân. Các nghiên cứu khác của chúng tôi cũng
chứng minh rằng còn có nhiều mối quan hệ
khác giữa các yếu tố bệnh (trong bảng 1) ảnh
hởng lên khả năng sống sót của bệnh nhân.
Nh vậy, quan hệ vị trí - số lợng của di căn
ảnh hởng rất rõ đến nguy cơ tử vong của
bệnh nhân ung th vú biểu mô di căn. Ngoài
ra, Cutler et al [2] còn nêu lên tầm quan trọng
của vị trí bị di căn đầu tiên đối với tiên lợng
bệnh. Nhiều tác giả khác đã khẳng định rằng di
căn ở gan, ở tạng và ở não ít có giá trị tiên
lợng và di căn ở xơng có giá trị tiên lợng
hơn [6, 11]. Trong phân tích của chúng tôi thì
nồng độ LDH là một yếu tố tiên lợng chính.
Thông số này không đợc nói đến nhiều trong
các nghiên cứu trớc đây về tiên lợng ung th
vú nhng ý nghĩa lâm sàng của nó đã đợc đề
cập [10].
3. Mạng nơ ron và cây hồi quy trong
nghiên cứu về sự sống sót
Các kết quả thống kê trên (bảng 1, 2) cho
thấy rằng, khả năng sống sót của bệnh nhân
ung th vú di căn phụ thuộc vào rất nhiều yếu
tố và nhất là vào các quan hệ phức tạp khác
nhau của những yếu tố này. Ngoài ra cũng
phải kể đến mối tơng tác giữa một yếu tố với
một quan hệ để tạo thành một quan hệ mới

có độ mạnh yếu
tơng ứng là w
1
, ,w
p
với đáp ứng y của nơ ron.
Hình 1: mô hình nơ ron của McCulloch và
Pitts (1943) với hàm kích hoạt bậc thang
Nh vậy, nếu xem đáp ứng y là thông tin đi
ra (kết quả xử lý thông tin) của nơ ron thì y
cũng là tổ hợp của tất cả các thông tin và quan
hệ của p kích thích đầu vào x
1
, , x
p
. Nếu coi p
đầu vào này là p yếu tố bệnh và đầu ra y là
khả năng sống sót của bệnh nhân thì các
thông số của mạng nơ ron w
1
, w
2
cho ta biết
mức độ ảnh hởng của các yếu tố bệnh và
quan hệ giữa chúng đối với sự sống sót của
bệnh nhân. Ví dụ đơn giản này cho thấy rằng,
mạng nơ ron hoàn toàn có thể mô tả đợc
quan hệ phức tạp giữa các yếu tố bệnh (đầu
vào x) với khả năng sống sót của bệnh nhân
(đầu ra y) [3].

lúc điều trị ban đầu, chúng tôi đã xây dựng cây
hồi quy dự đoán thời gian sống sót dựa trên
các kết quả thu đợc từ mô hình mạng nơ ron
(hình 2)
Dựa trên cây hồi quy (hình 2) chúng tôi xây
dựng 3 nhóm tiên đoán phân loại bệnh nhân.
Nhóm bệnh nhân có thời gian sống sót dài hơn
cả (A) gồm những bệnh nhân không có di căn ở
gan, nồng độ LDH < 322 U/l, chỉ số Karnovsky >
60, không điều trị hoá trị liệu trớc và có thời gian
DFI rất ngắn hoặc rất dài. Nhóm có nguy cơ cao
nhất (C) là những bệnh nhân bị ung th di căn ở
gan, có nồng độ LDH >313 U/l hoặc ít hơn 313
U/l nhng có hơn 2 điểm bị di căn, thời gian DFI
ngắn hoặc dài. Những bệnh nhân còn lại thuộc
nhóm B. Khả năng sống sót của 3 nhóm này trên
tập kiểm định 600 bệnh nhân đợc mô tả bằng
đờng cong xác suất Kaplan Meier (hình 3) với
thời gian sống sót trung bình của nhóm nguy cơ
thấp (A) là 44 tháng, của nhóm nguy cơ cao (C)
là 15 tháng và của nhóm còn lại (B) là 23 tháng.
Ta cũng thu đợc kết quả thời gian sống sót
tơng tự trên tập học 608 bệnh nhân ban đầu: 45
tháng với nhóm A, 13 tháng với nhóm C và 23
tháng đối với nhóm B.
V. Kết luận
- Quan hệ vị trí - số lợng của di căn ảnh
hởng rất rõ đến nguy cơ tử vong của bệnh
nhân bị ung th vú biểu mô di căn.
- Mạng nơ ron dự báo khả năng sống sót tốt

Developing Models, Evaluating Assumptions
and Adequacy, and Measuring and Reducing
Errors, Statistic in Medecine 15 (1996) 361 -
387.
5. Hoang T, Trinh QA, Asselain B.
Construction and validation of a prognostic
model for metastatic breast cancer using
Bayesian neural network and regression tree.
Intelligent data Analysis in Medecine and
Pharmacology 2002, Workshop Notes, 37 - 43,
www.cs.uu.nl/~lucas/in damap
2002/indamap2002-proc.pdf.
6. Hortobagyi JY, Smith TL, Legha SS,
Swenerton KD, Gehan EA, Yap HY et al.
Multivariate analysis of prognostic factors in

88
TCNCYH 24 (4) 2003

metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol 1983;
1: 776 - 86.
7. Pierga JY, Asselain B, Jouve M, et al.
Effect of Adjuvant Chemotherapy on Outome in
Patients with Metastatic Breast Carcinoma
Treated with Firstline Doxorubicin Containing
Chemotherapy. Cancer 2001: 91: 1079 -89.
8. Sargent DJ. Comparison of artificial
neural net work with other statistical
approaches: results from medical data sets.
Cancer 2001: 91 (8 Supp) piii: 1636 - 42.