bộ giáo dục và đào tạo bộ quốc phòng

học viện quân y

nguyễn thị phi nga nghiên cứu nồng độ TNF-, CRP
huyết thanh và liên quan với hình thái,
chức năng động mạch cảnh gốc bằng
siêu âm doppler mạch ở bệnh nhân
đái tháo đờng týp 2 Chuyên ngành: nội nội tiết
Mã số : 62 72 20 15
Tóm tắt luận án tiến sĩ y học
Hà Nội - 2009 Công trình đợc hoàn thành tại
học viện quân y Ngời hớng dẫn khoa học:
1. pgs. ts. Nguyễn đức công
2. gs. ts. Nguyễn Phú Kháng

Phản biện 1:
pgs. ts. Nguyễn Ngọc Tớc

Phản biện 2:
pgs. ts. Nguyễn Thị Hà

Phản biện 3:
pgs. ts. Tạ Văn Bình Luận án sẽ đợc bảo vệ trớc Hội đồng chấm luận án cấp Nhà nớc
họp tại Học viện Quân y
Vào hồi giờ ngày tháng năm 2009.

Có thể tìm luận án tại:
- Th viện Quốc gia.


Đái tháo đờng
BMI :

Body mass index (Chỉ số khối lợng cơ thể)
CRP :

C reactive protein (Protein phản ứng C)
HDL-C

:

Hight density lipoprotein (lipoprotein trọng lợng phân
tử cao)
IL :

Interleukin
LDL-C

:

Low density lipoprotein (lipoprotein trọng lợng phân tử
thấp)
MVX :

Mảng vữa xơ
THA :

Tăng huyết áp động mạch
TNF-

1đặt vấn đề
Cho đến nay, vai trò của viêm đã đợc đề cập đến trong bệnh sinh
cũng nh tiên lợng của vữa xơ động mạch (VXĐM) nói chung và trong
đái tháo đờng (ĐTĐ). Y văn Thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu
nhằm tìm hiểu những biến đổi của các yếu tố viêm cũng nh tổn thơng
động mạch bằng nhiều phơng pháp khác nhau. Các công trình của
Bonora E. (1997), Bots M. L. (1997), Melidonis A. (2003) đều cho rằng
ở ngời không bị đái tháo đờng cũng nh bị đái tháo đờng, động mạch
cảnh là nơi bị tổn thơng vữa xơ động mạch sớm, nó còn có ý nghĩa tiên
lợng cho tổn thơng vữa xơ ở động mạch não và động mạch vành. ở
Việt Nam, trong lĩnh vực bệnh đái tháo đờng, Nguyễn Hải Thuỷ (1996)
và gần đây là nghiên cứu của Bùi Nguyên Kiểm (2005) đều cho thấy có
tăng độ dày nội trung mạc động mạch cảnh gốc, tăng tỷ lệ vữa xơ động
mạch ở bệnh nhân đái tháo đờng týp 2 so với ngời không đái tháo
đờng, cha thấy các tác giả phân tích về các chỉ tiêu huyết động trên
siêu âm Doppler.
Các nghiên cứu về viêm, chủ yếu là CRP, đều cho thấy gia tăng
nồng độ CRP có liên quan đến sự xuất hiện, tiến triển cũng nh biến
chứng của đái tháo đờng (Koenig 1999, Ford 1999, Pradhan 2001). Các
nghiên cứu về TNF- còn mới, cha nhiều, ở số lợng bệnh nhân ít
(Pickup 1998, Dominguez 2005, Nystrom 2006). Y văn Thế giới đã có
nhiều bài viết về TNF- và CRP, y văn trong nớc còn quá ít đăng tải về
vấn đề này. Đặc biệt, mối liên quan giữa nồng độ một số yếu tố viêm với
hình thái và chức năng động mạch cảnh gốc ở bệnh nhân đái tháo đờng
týp 2 cha có. Do vậy chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm hai mục tiêu
sau đây:


Đặt vấn đề 2 trang
Chơng 1: Tổng quan tài liệu 36 trang
Chơng 2: Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 15 trang
Chơng 3: Kết quả nghiên cứu 38 trang
Chơng 4: Bàn luận 44 trang
Kết luận 3 trang
- Luận án có 36 bảng, 16 hình, 9 biểu đồ và 3 sơ đồ; 166 tài liệu
tham khảo (tiếng Việt 24, tiếng Anh 133, tiếng Pháp 9).

3Chơng 2
Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu
2.1. Đối tợng nghiên cứu
Đối tợng nghiên cứu gồm 156 ngời, đợc chia làm 2 nhóm.
- Nhóm bệnh: gồm 117 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 (62 nam và 55 nữ),
điều trị nội trú tại khoa A2 - Bệnh viện 103 từ 01/2005 đến 12/2006.
- Nhóm chứng: gồm 39 ngời bình thờng có độ tuổi, chiều cao, cân
nặng tơng đơng với nhóm bệnh, không có tăng huyết áp, đái tháo
đờng, rối loạn lipid, hút thuốc, cũng nh không dùng thuốc gì ảnh
hởng đến yếu tố viêm.
+ Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đờng
Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ: dựa theo tiêu chuẩn của Hiệp hội Đái
tháo đờng Mỹ (American Diabetes Association, ADA) - 1997 và đợc
Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) công nhận 1998.
+ Tiêu chuẩn loại trừ

- CT scanner sọ não (ở bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng gợi ý đột quỵ não).
- Albumin niệu (đại thể và vi thể).
2.2.2. Khám xét lâm sàng và cận lâm sàng chung
Các đối tợng nghiên cứu đợc khám lâm sàng, làm xét nghiệm cho
từng nhóm đối tợng, đăng ký vào hồ sơ nghiên cứu theo mẫu chung.
+ Tuổi, giới, thời gian từ khi phát hiện bệnh ĐTĐ, tiền sử tăng huyết
áp, đo chiều cao, cân nặng(tính chỉ số khối cơ thể BMI), đo vòng bụng
(VB), vòng mông (VM), tính tỷ số VB/VM. Đo huyết áp động mạch.
+ Huyết học: hồng cầu, huyết sắc tố, bạch cầu, công thức bạch cầu, máu lắng.
+ Hoá sinh: lấy từ máu tĩnh mạch buổi sáng, lúc đói, vào ngày nằm
viện thứ 2 của bệnh nhân, cha dùng insulin, gồm: glucose, lipid, insulin,
HbA1c máu. Tính chỉ số kháng insulin (Insulin Resistance: IR) theo
công thức của Matthews D. R. 1985: bằng phơng pháp HOMA.
2.2.3. Phơng pháp xét nghiệm một số dấu ấn viêm
+ CRP đợc bán định lợng dựa trên nguyên lý miễn dịch học, ngng kết latex.
+ TNF- đợc định lợng theo phơng pháp miễn dịch ELISA hóa
phát quang (ICA-Immuno Chemiluminescence Assay). 52.2.4. Siêu âm Doppler động mạch cảnh gốc
Siêu âm ĐMC gốc đợc thực hiện đồng thời với ghi điện tâm đồ
chuyển đạo DII, cho phép đánh giá co bóp thành động mạch gốc theo chu
chuyển tim. Đo các chỉ số siêu âm ĐMC gốc tại vị trí dới chỗ chẽ đôi
của ĐMC gốc khoảng 2 cm. Bao gồm:
* Độ dày NTM ĐMC gốc: đo từ đờng tăng âm ranh giới giữa lòng
mạch và thành mạch đến bề mặt trong đờng tăng âm. Thời điểm đo
tơng ứng đầu phức bộ QRS. Đơn vị là mm. Độ dày NTM ĐMC gốc

lệ vòng bụng chia vòng mông tăng nhiều nhất (87,2%);
- Chỉ số kháng insulin máu theo công thức HOMA ở nhóm bệnh
nhân ĐTĐ cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng.
- 78,6% số bệnh nhân có nồng độ HbA1c ở mức kiểm soát đờng
huyết kém ( 7,5%).
- Đa số bệnh nhân có rối loạn lipid máu (81,2%), trong đó, tỷ lệ
tăng cholesterol là hay gặp nhất (54,7%); 53,8% bệnh nhân có tăng HA.
- Các biến chứng gặp theo thứ tự: thận (68,4%); mắt (37,6%); não
(18%); tim (14,5%).
3.2. Biến đổi CRP, TNF-

ở bệnh nhân đái tháo đờng týp 2
3.2.1. Biến đổi CRP và TNF-

ở bệnh nhân đái tháo đờng týp 2
Bảng 3.9. Biến đổi CRP và TNF-



ở các đối tợng nghiên cứu
Chỉ tiêu
Nhóm ĐTĐ
(n = 117)
Nhóm chứng
(n = 39)
Âm tính, n (%) 84 (71,8) 36 (92,3)
Dơng tính, n (%) 33 (28,2) 3 (7,7)

CRP



với tuổi, giới
ở nhóm bệnh nhân đái tháo đờng týp 2
CRP
TNF-


Chỉ tiêu
Dơng tính
(n = 33)
Âm tính
(n = 84)
Tăng
(n = 70)
Không tăng
(n = 47)
Trung bình

62,4 9,39 59,2 10,5

61,8 9,21

57,7 11,3

p > 0,05
< 0,05
< 60, n (%)

8Bảng 3.11. Mối liên quan giữa CRP, TNF-



với chỉ số nhân trắc
ở nhóm bệnh nhân đái tháo đờng týp 2
CRP
TNF-


Chỉ tiêu
Dơng tính
(n = 33)
Âm tính
(n = 84)
Tăng
(n = 70)
Không tăng
(n = 47)
Trung bình 22,38 3,10

22,40
2,66
22,93 2,67

< 0,05
Không tăng, n (%)

24 (72,7) 60 (71,4) 49 (70,0) 35 (74,5)
Tăng, n (%) 9 (27,3) 24 (28,6) 21 (30,0) 12 (25,5)
VB
p > 0,05 > 0,05
Trung bình 0,93 0,07

0,94 0,07

0,94 0,06

0,92 0,07

p > 0,05 > 0,05
Không tăng, n (%)

2 (6,1) 13 (15,5) 6 (8,6) 9 (19,1)
Tăng, n (%) 31 (93,9) 71 (84,5) 64 (91,4) 38 (80,9)
VB/VM
p > 0,05 > 0,05
Nhận xét:
Không thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê của CRP với BMI,
VB, VB/VM. Trong khi đó, ở phân nhóm bệnh nhân ĐTĐ TNF- tăng
có BMI, VB trung bình cao hơn có ý nghĩa thống kê so với phân nhóm
bệnh nhân ĐTĐ TNF- không tăng. Đồng thời, tỷ lệ bệnh nhân có BMI
> 23 kg/m
2
cao hơn có ý nghĩa thống kê (gấp 3,33 lần) so với phân nhóm

(n = 47)
Trung bình (mmol/l)

5,37 1,28

5,46 1,37

5,62 1,35

5,16 1,29

p > 0,05 > 0,05
Tăng, n (%) 17 (51,5) 47 (56,0)

45 (64,3)

19 (40,4)
Cholesterol
p, OR, CI > 0,05
< 0,05
OR = 2,65 CI: 1,16 - 6,11

Trung bình (mmol/l)

3,52 1,02

3,52 1,12

3,75 1,00


TNF-


Chỉ tiêu
Dơng tính
(n = 33)
Âm tính
(n = 84)
Tăng
(n = 70)
Không tăng
(n = 47)
Trung bình

12,15 7,21
10,24 7,61

12,39 8,60
8,73 4,67

Ln insulin

2,33 0,60

2,10 0,68

2,31 0,66

IR
p
< 0,05 < 0,05 10Nhận xét:
- Chỉ số kháng insulin theo công thức HOMA ở phân nhóm bệnh
nhân ĐTĐ CRP dơng tính cao hơn có ý nghĩa thống kê so với phân
nhóm bệnh nhân ĐTĐ CRP âm tính.
- Trong khi đó, ở phân nhóm bệnh nhân ĐTĐ TNF- tăng cả nồng độ
insulin máu và trị số kháng insulin trung bình đều cao hơn có ý nghĩa thống
kê so với phân nhóm bệnh nhân ĐTĐ TNF- không tăng.
Bảng 3.15. Mối liên quan giữa CRP, TNF-



với biến chứng não,
tim, thận ở nhóm bệnh nhân đái tháo đờng týp 2
CRP
TNF-


Chỉ tiêu
Dơng tính

Không, n (%)

8 (24,2) 29 (34,5) 14 (20) 23 (48,9)
Có, n (%) 25 (75,8) 55 (65,5) 56 (80) 24 (51,1)
Biến
chứng thận
p, OR, CI

> 0,05
< 0,001
OR = 3,83 CI: 1,57 - 9,47

Nhận xét:
- Phân nhóm bệnh nhân ĐTĐ CRP dơng tính, tỷ lệ bệnh nhân có
biến chứng não cao hơn (2,9 lần) so với phân nhóm bệnh nhân ĐTĐ CRP
âm tính. Trong khi, phân nhóm bệnh nhân ĐTĐ TNF- tăng, tỷ lệ bệnh
nhân có biến chứng thận cao hơn (3,8 lần) so với phân nhóm bệnh nhân
ĐTĐ TNF- không tăng. 113.3. Hình thái - chức năng động mạch cảnh gốc
trên siêu âm Doppler mạch và mối liên quan với
tnf-, crp ở bệnh nhân đái tháo đờng týp 2
3.3.1. Biến đổi hình thái - chức năng động mạch cảnh gốc ở bệnh
nhân đái tháo đờng týp 2
3.3.1.1. Biến đổi hình thái - chức năng động mạch cảnh gốc ở bệnh
nhân đái tháo đờng týp 2


p, OR, CI
< 0,001
OR = 6,31 CI: 1,96 - 22,43
Mức co giãn (mm) 0,57 0,06 0,62 0,06
p
< 0,001
Tốc độ tâm thu (cm/s) 70,88 17,12
77,79 13,65
p
< 0,05
Tốc độ tâm trơng (cm/s)
21,13 5,17 24,75 2,66
p
< 0,001
Chỉ số sức cản 0,70 0,05 0,67 0,09
Chức năng
p
< 0,05 12Nhận xét:
- Tỷ lệ bệnh nhân có tăng độ dày NTM cũng nh độ dày NTM ĐMC gốc
trung bình, tỷ lệ bệnh nhân có MVX ĐMC gốc ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 cao
hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (87,2% so với 5,1%; 1,23 0,30
mm so với 0,69 0,10 mm; 41,9% so với 10,3% lần lợt theo thứ tự).
- ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2, mức co giãn ĐMC gốc, tốc độ tâm thu

r = 0,414
p < 0,001

y =
-
0,02x + 0,722

r = - 0,44
p < 0,001 13

Biểu đồ 3.7. Tơng quan giữa vận tốc tâm trơng
động mạch cảnh gốc với tuổi
Nhận xét: Có mối tơng quan nghịch mức độ trung bình giữa vận tốc
tâm trơng ĐMC gốc với tuổi.



với hình thái - chức năng
động mạch cảnh gốc ở bệnh nhân đái tháo đờng týp 2
Bảng 3.30. Mối liên quan giữa CRP với hình thái
động mạch cảnh gốc ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2
Chỉ tiêu
CRP dơng tính
(n = 33)
CRP âm tính
(n = 84)
Trung bình (mm) 1,34 0,34 1,19 0,28
p
< 0,05
Tăng, n (%) 30 (90,9) 72 (85,7)
Độ dày
NTM
p > 0,05
Có, n (%) 17 (51,5) 32 (38,1)
Không có, n (%) 16 (48,5) 52 (61,9)
MVX
p > 0,05
Nhận xét:
Nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có CRP dơng tính thì độ dày NTM
ĐMC gốc trung bình cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm bệnh
nhân ĐTĐ týp 2 có CRP âm tính. Trong khi đó, tỷ lệ bệnh nhân có MVX
ĐMC gốc xu hớng cao hơn so với nhóm bệnh nhân ĐTĐ có CRP âm
tính, sự khác biệt cha có ý nghĩa thống kê.
Bảng 3.31. Mối liên quan giữa CRP với chức năng
động mạch cảnh gốc ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2
Chỉ tiêu

giảm mức co giãn ĐMC gốc cao hơn (gấp 5 lần), động thời, mức co giãn
ĐMC gốc trung bình, tốc độ tâm trơng ĐMC gốc trung bình thấp hơn có
ý nghĩa thống kê so với phân nhóm bệnh nhân ĐTĐ có CRP âm tính.
Bảng 3.32. Mối liên quan giữa TNF-



với hình thái
động mạch cảnh gốc ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2

Chỉ tiêu
TNF-




tăng
(n = 70)
TNF-




không tăng
(n = 47)
Trung bình (mm) 1,29 0,28 1,14 0,30
p
< 0,01
Tăng, n (%) 65 (92,9) 37 (78,7)
Độ dày


Chỉ tiêu
TNF-




tăng
(n = 70)
TNF-




không tăng
(n = 47)
Trung bình (mm)

0,56 0,05 0,59 0,06
p
< 0,01
Giảm, n (%) 9 (12,9) 4 (8,5)

Mức co
giãn
p > 0,05
Tốc độ tâm thu (cm/s) 71,38 15,89 70,14 18,95
p > 0,05
Tốc độ tâm trơng (cm/s) 20,78 4,81 21,64 5,69
p > 0,05


không tăng
(n = 35)
Trung bình (mm)

1,35 0,29 1,07 0,23
Độ dày
NTM
p
< 0,001
Có, n (%) 13 (61,9) 10 (28,6)
Không có, n (%) 8 (38,1) 25 (71,4)

MVX
p, OR, CI
< 0,05
OR = 4,06 CI: 1,13 - 15,18 17Nhận xét:
Phân nhóm bệnh nhân ĐTĐ có CRP dơng tính và TNF- tăng có
độ dày NTM ĐMC gốc trung bình và tỷ lệ bệnh nhân có MVX ĐMC cao
hơn (gấp 4 lần) có ý nghĩa thống kê so với phân nhóm bệnh nhân ĐTĐ
có CRP âm tính và TNF- không tăng.
Bảng 3.35. So sánh chức năng động mạch cảnh gốc giữa hai phân
nhóm bệnh nhân đái tháo đờng týp 2 có CRP dơng tính
và TNF-

< 0,001
Giảm, n (%) 7 (33,3) 3 (8,6) Mức co
giãn
p, OR, CI
< 0,05
OR = 5,33 CI: 1,01 - 31,18
Tốc độ tâm thu (cm/s)
65,54 13,93 70,38 17,92
p > 0,05
Tốc độ tâm trơng (cm/s) 18,20 3,98 21,60 5,53
p
< 0,05
Chỉ số sức cản 0,72 0,06 0,69 0,05
p > 0,05
Nhận xét:
Hầu hết các chỉ số chức năng ĐMC gốc thay đổi có ý nghĩa thống kê
giữa hai phân nhóm.
ở phân nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có CRP dơng tính và TNF-
tăng, tỷ lệ bệnh nhân có giảm mức co giãn ĐMC gốc cao hơn (gấp 5,33
lần), mức co giãn ĐMC gốc trung bình, tốc độ tâm trơng ĐMC gốc
trung bình thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với phân nhóm bệnh nhân
ĐTĐ có CRP âm tính và TNF- không tăng. 18
ngời bình thờng trong nghiên cứu và cao hơn 8,9% (> 10 mg/l) của 19tác giả Visser M. và 6,9% của Festa A. Hiện tợng này là phù hợp với
tình trạng glucose máu cao, HbA1c cao của sự kiểm soát glucose máu
kém thấy đợc trong phần đặc điểm đối tợng nghiên cứu.
Trong khi đó, cho đến nay, giá trị TNF- cha thấy có trong danh
sách các hằng số sinh hoá hay miễn dịch nh các chỉ số khác, đồng thời
cũng cha đợc nghiên cứu nhiều.
So sánh nồng độ của TNF-



của nhóm chứng trong các nghiên cứu:
Tác giả Số BN PP
TNF-




Elkind M. S. và cs

279 ELISA 1,88 3,97 ng/ml
Ali V. M. và cs 39 ELISA 1,85 ng/ml (1,44 - 2,53)
Nguyễn Ngọc Châu

28 ELISA 24,01 4,17 pg/ml

ELISA

1,71 0,92 pg/ml
Đỗ Thị Thu
Hiền
30 Bệnh tim thiếu
máu cục bộ
ICA 608,76 334,74
pg/ml
Nghiên cứu này

117 ĐTĐ týp 2 ICA 80,45 96,57 pg/ml

Sau nhiều phân tích, kết quả của nghiên cứu này cũng phù hợp với
nhiều nghiên cứu, thống nhất có sự tăng TNF- ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2,
song mức tăng trong nghiên cứu này thấp hơn nhiều ở nhóm suy tim do
bệnh tim thiếu máu cục bộ, nhng lại cao hơn ở một số nghiên cứu trên
nhóm bệnh nhân ĐTĐ. 204.3. Biến Đổi Hình thái - chức năng động mạch cảnh
gốc trên siêu âm doppler mạch và mối liên quan
với CRP, TNF- ở bệnh nhân đái tháo đờng týp 2
4.3.1. Biến đổi hình thái - chức năng động mạch cảnh gốc ở bệnh
nhân đái tháo đờng týp 2
Nội mạc động mạch từ lâu đã đợc xem nh một cơ quan nội tiết,
tham gia vào đảm bảo chức năng huyết động của thành mạch, đồng thời

bởi phơng pháp không xâm nhập trực tiếp hoặc gián tiếp, liên quan với
đo sự thay đổi tơng đối đờng kính và áp lực động mạch trong một chu
chuyển tim, thờng chọn vị trí ĐMC gốc. Đo gián tiếp dựa vào vận tốc
lan truyền sóng động mạch (PWV) và đáp ứng giãn mạch qua trung gian
dòng chảy (FMD). Trong điều kiện, giới hạn của nghiên cứu này, chúng
tôi sử dụng mức co giãn động mạch tại ĐMC gốc khi làm siêu âm ĐMC.
Tuy cũng có hạn chế, song sự thay đổi thấy đợc giữa các nhóm: bệnh
nhân ĐTĐ týp 2 so với ngời bình thờng, giữa nhóm ĐTĐ có các yếu tố
nguy cơ khác nhau, bằng cùng một phơng pháp, với cùng một ngời đo,
lại đợc giải thích phù hợp với bệnh sinh ĐTĐ, nên kết quả nghiên cứu
này cũng góp phần củng cố thêm chẩn đoán tổn thơng động mạch trong ĐTĐ.
Về phơng diện huyết động, dựa vào vận tốc đỉnh tâm thu, vận tốc
tâm trơng. Giá trị ý nghĩa nhất của chỉ số vận tốc là đánh giá mức độ
cao của hẹp (> 70% diện tích lòng mạch).
Phạm Thắng khi phân tích những thay đổi huyết động ở 269 ngời
bình thờng và 165 ngời tăng huyết áp. Kết quả cho thấy, ở ngời bình
thờng, tuổi càng cao, tốc độ tâm thu và tốc độ tâm trơng tại ĐMC gốc
càng giảm, chỉ số sức cản chỉ thấy tăng dần ở tuổi 60 trở lên. ở nhóm
tăng huyết áp, tác giả thấy giữa huyết áp tâm trơng và tốc độ tâm trơng
tại ĐMC gốc có mối tơng quan tuyến tính chặt chẽ.
Trong nghiên cứu này, cả tốc độ tâm thu ĐMC gốc, tốc độ tâm
trơng ĐMC gốc trung bình giảm, chỉ số sức cản ĐMC gốc trung bình
tăng, cũng là điều dễ hiểu do một vòng xoắn bệnh lý tác động lên nội
mạc, thành mạch của rối loạn chuyển hoá glucose, tăng huyết áp, tăng
lipid máu, tuổi cao với tỷ lệ cao nh đã đợc mô tả trong phần đặc điểm
đối tợng nghiên cứu.