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Rétinopathie diabétique
Rev 12-06-2004
jmm
Fond d'oeil normal

frappe les riches le malade maigrit, se fatigue, la soif est importante, les mictions
nombreuses. Les fourmis s'attroupent autour de l'urine, les infections sont fr
é
quentes. "
Au cours des siècles on comprit que le pancréas était l'organe nécessaire pour la
régulation de la glycémie. Paul Langerhans en 1869 décrivit les ilô
ts qui portent son nom
et qui sécrètent l'insuline. A cette époque on n'avait pas individualisé l'insuline et on
disait : "Le diabétique, s'il ne se soigne pas, sera emporté par la tuberculose; s'il se
soigne, il succombera au coma acétonémique."
En 1855 Eduard von Jaeger décrivit une rétinopathie diabétique et en fit le dessin; on y
voit des exsudats et des hémorragies. Le développement de l'ophtalmoscope
permit
l'essor de l'examen du fond d'oeil du diabétique.
Jaeger 1855
La découverte de l'insuline en 1922 par
Banting
et
Best
fut un grand progrès pour le
traitement des patients. Cela leur valut le prix Nobel. Le traitement du diabète s'améliora
nettement depuis cette date.
Le premier vrai traitement de la rétinopathie diabétique (RD) fut fait par
Meyer
-
Schwickerath
dans les anné
es 60, par photocoagulation. L'introduction de l'angiographie
fluorescéinique permit de mieux définir les stratégies thérapeutiques.
Classification des diabètes

endothéliales des capillaires ne sont plus régulées par les péricytes et vont être plus
volumineuses et plus nombreuses; on note également une membrane basale qui devient 3
fois plus épaisse que la normale. On assiste alors à une rupture de la barrière hémato
-
rétinienne, conséquence d'une altération des jonctions inter-endothé
liales. Va ainsi surgir
une hyperperméabilité du réseau capillaire qui correspond à la diffusion du colorant lors
de l'angiographie fluorescéïnique.
Des
anomalies hémorhéologiques
vont perturber encore plus le fonctionnement des
capillaires. On décrit une augmentation de l'agrégabilité plaquettaire et érythrocytaire, et
des variations de concentrations en divers facteurs (Antithrombine III, facteur VIII ).
La
néovascularisation
va être l'aboutissement de ces dysfonctionnements. La
modification de l'architecture des capillaires va provoquer des zones d'ischémie
rétinienne qui vont être le point d'appel de néovaisseaux, redoutables. Ils seront
responsables (sans traitement) d'hémorragies dans le vitré, de voiles gliaux, de
décollements de rétines, de cécité.
Conséquences de la rétinopathie diabétique (RD)
Comme le diabète entraîne une
hyperperméabilité capillaire
on va assister à
l'apparition
d'un
oedème rétinien
et généralement
maculaire
qui va être responsable de baisse de

 RD proliférante sévère : néovaisseaux papillaires sur plus d'un tiers de la surface
papillaire
 RD proliférante compliquée d'hémorragie du vitré, de décollement de rétine par
traction ou de glaucome néovasculaire
 Maculopathie diabétique oedémateuse

Maculopathie ischémique
Aspect d'une rétinopathie diabétique proliférante:
Madame X consulte pour un amaigrissement récent, une fatique importante. La prise de
sang met en évidence une glycémie à 3,96g/l et une HbA1C à 10,6%. L'examen
ophtalmologique montre une rétinopathie préproliférante à droite et proliférante modérée
à
gauche, qu'il faut panphotocoaguler pour
é
viter tout risque de c
é
cit
é
.
Rétinopathie diabétique non proliférante minime
Rétinopathie diabétique proliférante
Photo Professeur André Mathis Hô
pital de Toulouse
Rangueil France
Quelques uns de ces clichés angiographiques (
cliquer
pour agrandir les images):
Clichés Dr Patrice Déglise
Dépistage et Surveillance de la RD :
Recommandations de l'ALFEDIAM

* Pas de rétinopathie diabétique : surveillance annuelle du fond d'oeil
* Rétinopathie diabétique minime : FO + angiographie annuels
* Rétinopathie diabétique non proliférante modérée :
-
FO + angiographie tous les 6 mois à un an fonction de la maculopathie associée
-
si traitement par laser maculaire, FO + angiographie 4 à 6 mois après le traitement
* Rétinopathie diabétique non proliférante sévère (ou préproliférante):
FO + angiographie tous les 6 mois (sauf conditions particulières)
PPR à envisager en cas de grossesse, d'équilibration rapide de la glycémie, de chirurgie
de la cataracte, de Rétinopathie Diabétique Proliférante ou de Rétinopathie Diabétique
Préproliférante controlatérale, chez un sujet à suivi aléatoire
* Rétinopathie diabétique proliférante :
Photocoagulation panrétinienne (rapidité fonction de la gravité de la RD)
FO + angiographie 2 à 4 mois mois après la fin du traitement
(Dans certains cas particuliers, des contrôles angiographiques peuvent être indiqués à
des
intervalles de temps plus rapprochés que ceux prescrits)
Traitements
Le but du traitement général est d'obtenir une hémoglobine glycosylée (ou glyquée)
inférieure à 7%, suivant les recommandations de l'ANDEM, une tension artérielle
inférieure ou égale à 14/8, un arrêt du tabac, un contrôle du poids et un bilan lipidique
correct.
Les progrès actuels des traitements sont dus à une meilleure auto
-
surveillance, une
amélioration des techniques d'insulinothérapie et une bonne éducation des diabétiques.
L'exercice physique sera un facteur favorable.
Le traitement de la RD associe un équilibre aussi parfait que possible du diabète et une
photocoagulation laser.

lui qui posera l'indication de la vitrectomie en fonction de différents critères cliniques,
g
é
n
é
raux et angiographiques.
La maculopathie diabétique
La forme exsudative est particulièrement difficile à
traiter. L'ophtalmologiste peut parfois
réaliser une photocoagulation laser périmaculaire (en grille ou grid), mais l'indication est
difficile à poser et la réalisation du laser est délicate.
Il n'y a pas de traitement de la maculopathie ischémique.
Un cas particulier
Le diabète mitochondrial
associe une dystrophie maculaire réticulé
e (pattern dystrophy)
à un trouble de la glyco
-
régulation, une surdité et parfois une atteinte neuro
-
musculaire.
Ce diabète par cytopathie mitochondriale a une transmission maternelle (les
spermatozoides n'ont pas de mitochondries) et correspond au MIDD des anglo
-saxons
(Maternally inherited diabetes and deafness). Cette maladie est due à une mutation
ponctuelle de l'ARNt de la leucine.
Le pronostic visuel est bon.
Diabète mitochondrial
Photo Professeur André Mathis Hôpital de Toulouse
-

-
VEGF
(
V
ascular
E
ndothelial
G
rowth
F
actor). Ce produit injecté
par voie intravitréenne a pour but de se lier au VEGF présent dans l'oeil malade pour
éviter que le VEGF ne se lie à son récepteur normal. Cette molécule a montré une
certaine activité dans des modèles in vitro et in vivo, bloquant les néovascularisations. Il
présenterait aussi une action contre les fuites vasculaires responsables des
oedème
maculaires du diabétique
.
Conclusion
On a assisté à des progrès importants dans le traitement de la rétinopathie diabétique. Il
s'agit là d'une pathologie fréquente qui est parfois sous
-estimée ou négligée. On ne
devrait plus détecter de rétinopathie diabétique au stade de complications. Une éducation
de la population et des acteurs de la Santé semble importante pour éviter nombre de
cécités.
Bibliographie sommaire
GRANGE J.D. La rétinopathie diabétique. Société française d'ophtalmologie. Masson
1995.
MASSIN
-

363.
ASHTON N.
-
Vascular changes in diabetes with particular reference to the retinal
vessels. Brit. J. Ophthalmol., 1949, 33, 407.
BAILLiART P.
-
La circulation rétinienne à l'é
tat normal et pathologique. 0. Doin, Paris,
1923, p. 330.
BALAVOINE C.
-
Myopie forte et rétinopathie. Probl. Act. Ophtalmol., S. Karger,
Basel, 1957, 1, 683
-
688.
FROGUEL P., ZOUALi H., VIONNET N. et al.
-
Familial hyperglycerma due to
mutations in glucokinase. Definition of a subtype of diabetes mellitus. New Engl. J.
Med., 1993, 328, 687
-
702.
KRISKA A.M., LAPORTE R.E., PETTiTT D.J. et al.
-
The association of physical
activity with obesity, fat distribution and glucose intolerance in Pima lndians.
Diabetologia, 1993, 36, 863
-
869.

regroupent différentes maladies :

la neurofibromatose NF1 de Von Recklinghausen

la neurofibromatose NF2

la sclérose tubéreuse de Bourneville (ci
-
dessous)

le syndrome de Sturge
-
Weber
-
Krabbe

la maladie de Von Hippel
-
Lindau
 et diverses
dysembryoplasies neuro
-
ectodermiques
.
Leur origine est en effet un dysfonctionnement du
tissu ectodermique embryonnaire
qui formera la peau, le système nerveux et l'oeil. Ces trois éléments seront donc atteints
à
des degrés divers dans toutes ces maladies.
Sclérose tubéreuse de Bourneville

Historique
Décrit pour la première fois en
1862
par Von Recklinghausen, ce n'est finalement qu'en
1880
que
Bourneville
donne le nom "sclérose tubéreuse" à ce syndrôme qui depuis porte
son nom. Le terme de sclérose fut donnée pour illustrer la
consistance
ferme des
formations et le mot
tubéreux
(du latin
tuberosus
'garni de protubérances') est en rapport
avec l'aspect des lésions, qui sont
proéminentes
.
Génétique
C'est une maladie familiale,
héréditaire autosomique dominante
, donc les garçons sont
autant touchés que les filles. La
pénétrance
et
l'expression
sont variables, on peut ainsi
voir différentes formes cliniques dans une même famille.
On a pu cartograhier en

Avecl'aimable autorisation du Professeur Bonafé
Service de Dermatologie CHU Toulouse
-
Rangueil France
Ils aident au diagnostic car ils sont très fréquents :
 macules dépigmentées à rechercher en lumière de Wood, la dépigmentation étant
due à des mélanocytes raréfiés et des mélanosomes immatures
 angiofibromes cutanés : leur emplacement est typique, sur la face, de part et d'autre
du nez, leur taille est assez réduite (un à quelques millimètres). On peut les traiter
par dermabrasion.

la peau de chagrin lombaire apparaît après l'âge de 5 ans et est décrite comme une
zone rugueuse de la région lombaire

les fibromes péri-ungéaux ou tumeur de Koenen sont de petits angiofibromes de la
taille d'un petit pois, dans les sillons ungéaux (ongles). Ils apparaissent à la puberté.
Signes oculaires
Ce sont des
phacomes
, des
hamartomes astrocytaires
localisés autour de la papille, et
souvent trouvés par hasard ou bien dans le cadre d'un bilan général pour troubles
neurologiques. On les observe dans 50% des cas.
Classiquement on en décrit deux catégories :
Le type I qui est un nodule cotonneux, plat ou peu saillant, de 1
à
2 diam
è
tres papillaires.

jmm
Nous remercions beaucoup la m
ère de l'enfant qui a accepté de nous confier le cliché ci-dessous et nous a permis de
l'utiliser pour cette page web.
Séquence de Pierre Robin
1) Définition
Le syndrome de Pierre Robin
atteint environ un enfant sur 8000 naissances et associe
trois éléments:
 une fente palatine en forme de U
 une micrognathie (petite mâchoire inférieure, hypoplasie mandibulaire)
 une glossoptose (chute de la langue en arrière pouvant donner des difficultés
respiratoires(dyspnée ou détresse respiratoire)
Il peut
ê
tre isol
é
ou bien entrer dans le cadre d'un syndrome polymalformatif.
On a tendance à parler plutôt de
séquence Pierre Robin
(SPR) car on est en présence
d'une ensemble d'anomalies qui découlent les unes des autres.
2) Historique
Maxime Ménard (1872-1926) et Odilon Marc Lannelongue (1840-1911) décrivirent en
1891 différentes affections congénitales dont le SPR.:

Affections congénitales de la tête et du cou. Lannelongue Paris, 1891
Pierre Robin (1867-1950) a détaillé cette pathologie en 1923, devant un enfant qui
présentait une hypoplasie mandibulaire et une langue qui tombait vers l'arrière, gênant la
respiration.

La SPR peut se retrouver
é
galement dans
le syndrome de Weissenbacher
-
Zweymuller
ou
le syndrome velocardiofacial.
4) Evolution
Elle est souvent favorable quand le Pierre Robin est isolé et ne s'associe pas à des
troubles généraux sévères.
On est amené à fermer chirurgicalement la fente palatine. La position de la langue va se
normaliser progressivement. Verticale au début, elle va retrouver une position
physiologique horizontale. Un environnement médicalisé attentif est nécessaire pour
éviter les fausses routes et les troubles respiratoires.
5) Liens
en français:
Association Tremplin
en anglais:
e
-medicine excellente page réalisée par un ORL
OMIM
la référence
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Thérapie génique
Rev 15-01-2003
jmm

6
-
(2
-
thienyl)purine)
et
Y (pyridin
-
2
-
one)
. Ceci a permis la
formation d'un
nouvel acide aminé non naturel
, la
3
-
chlorotyrosine
.
On va ainsi parvenir à créer des
organismes chimériques
inconnus sur Terre
Une société pratiquant l'
evolutionary biotechnology history (évolution dirigée)
:
Evologic
(pas de site internet pour l'instant mais le nom evologic est réservé).
2) La thérapie génique, qu'est ce que c'est ?
ADN en double hélice
Il s'agit d'une nouvelle approche thérapeutique, qui consiste à

: les cellules du patient sont prélevées et vont être cultivées en laboratoire en
association avec les vecteurs. Une fois leur ADN modifiée, elles sont réinjectées au
patient.Les chercheurs se sont rendus compte que l'expression du gène n'est pas toujours
efficace. Les premières maladies que l'on pensait traiter était la myopathie de
Duchenne
ou l'
hémophilie
.
4) Rappels de génétique
Les
chromosomes
sont les éléments situés dans les
noyaux
des cellules et sont formés
par une longue molécule, l'
ADN
(
a
cide
d
ésoxyribo
n
ucléique).
L'ADN est composée d'un grand nombre de parties unitaires,
les gènes
, qui vont
fabriquer les
protéines
destinées aux fonctionnement de l'organisme. On assiste là à une
'

ne : un fragment d'ADN
Le
génotype
(ensemble des gènes) de chacun de nous correspond à un
phénotype
(taille,
couleur des yeux ).
5) Buts de la thérapie génique
La thérapie génique va essayer de
modifier les gènes
qui sont déficients et fonctionnent
mal. Il faut donc agir au sein de chaque cellule malade sans altérer les cellules saines. Le
but recherché, complexe à atteindre, est donc la modification de la production des
protéines.
Pour cela il faut :
 connaître les gènes responsables de la maladie. On réalise un
séquençage
de
l'ADN, c'est à dire une étude des nucléotides qui la composent (
génomique
structurale, informationnelle et fonctionnelle). L'étude de l'emplacement des gènes
permet de savoir où se trouve la zone responsable de la pathologie.
 créer un gène sain en synthétisant une chaine de nucléotide
 incorporer cette chaine dans un vecteur viral ou non
-
viral
 sélectionner avec précision les cellules cibles qui devront permettre l'entrée du gène
 introduire le vecteur avec le gène dans la cellule
 lui éviter d'être détruit dans le cytoplasme par les enzymes, les lysosomes
 lui permettre de passser dans le noyau cellulaire

Les virus ont l'habitude de s'adresser
à
un grand nombre de types cellulaires, alors
que nous désirons que le virus n'infecte qu'un type de cellule (respiratoire par
exemple). Les chercheurs essayent donc de mettre au point des technique qui
modifient la surface du virus pour que les antigènes de surface s'accordent avec les
cellules cibles (respiratoires par exemple) et n'aillent pas pénétrer d'autres cellules.
On utilise surtout des
rétrovirus
et moins souvent des
adénovirus
ou le
virus
adéno
-
associé
.
 Les
vecteurs synthétiques
, à base d'ADN, de protéines, de lipides ou de polymè
res
cationiques n'ont pas de risque de virulence puisque ce sont des particules
inertes
.
Des inconvénients existent, principalement un
problème d'efficacité
: il faut au
moins 100.000 molécules d'ADN par cellule cible pour qu'une seule séquence
parvienne à pénétrer dans le noyau. A cette concentration commencent à se poser
des problèmes de toxicité. Ensuite, il faut que l'ADN soit libéré de son vecteur.

TIGR
(Trabecular meshwork Inducible
Glucocorticoid Response protein). On a retrouvé cette molécule dans certains
photorécepteurs où elle est nommée
MYOC
(myociline). On retrouve dans
différentes études des pressions intra
-
oculaires très élevées pour ces groupes de
patients avec une sévérité importantes des atteintes du nerf optique. On connaît une
famille de plus de 1000 personnes qui possèdent une
mutation
spécifique
Asn473Lys dans le troisi
è
me exon du g
è
ne. Des tests biologiques permettent de
adénovirus (icosahèdre à 252 capsomères)
réalisation ophtalmo.net
rétrovirus
réalisation ophtalmo.net
savoir si les sujets sont prédisposés, mais cela entraîne des problèmes de coûts et
d'éthique.

Les protéines du cristallin appelées cristallines peuvent être affectées par des
mutations et entraîner des
cataractes
, comme par exemple la cataracte polaire
antérieure due à une altération du gène 17p13.

érimentation de Acland.
2.
La maladie de Stargardt
: elle associe une baisse très importante de l'acuité
visuelle vers 7
-
12 ans à des aspects variés du fond d'oeil. Le gène
ABCR
(ABC Retinal) localisé en
1p22.1
est là porteur de différentes mutations qui
vont donner des aspects phénotypiques différents. En fonction du type de
mutation (mutation faux
-sens ou mutations tronquantes) on aura des patients
qui présenteront soit un Fundus flavimaculatus, soit un Stargardt, soit une
Rétinopathie Pigmentaire. Cette étude montre qu'on ne peut pas associer un
gène à une maladie, mais plutôt une mutation d'un gène à un phénotype.
3.
Le syndrome de Usher 1A
: l'aspect du patient est typique et associe une
rétinopathie pigmentaire et une surdité. Différentes mutations génétiques sont
responsables de cet état clinique uniforme (celles des gènes US1A, US1B,
US1C, US1D, US1E). Ces gènes semblent coder pour différentes molécules
de type myosine.
 Les
DMLA
(dégénérescences maculaires liées à l'âge). Il semble que plusieurs
gènes, non encore identifiés, soient responsable de ce type de maladie, sans oublier
que des facteurs de risque existent (tabac, hypercholestérolémie, soleil, iris clair).
On a pu proposer le gène

énétique de l'embryologie).
Ces tests qui font quasiment partie de la Recherche doivent être faits avec parcimonie à
cause de l'hétérogénéité génétique qui rend les conclusions délicates.
9) La réalité de la thérapie génique

Janvier 2003
Un deuxième enfant du programme de thérapie génique pour le
traitement des "bébés
-bulle", dépourvus de défenses immunitaires et obligés de
vivre en milieu stérile, a développé "très récemment" une maladie similaire à la
leucémie, a annoncé le
15 janvier 2003
l'Agence française de sécurité sanitaire des
produits de santé (
AFSSAPS
).
L'essai sur des patients souffrant du Déficit immunitaire combiné sévère (
SCID
),
une maladie mortelle, à l'hôpital
Necker
-
Enfants malades de l'Assistance
publique
-
Hôpitaux de Paris
(AP-HP), avait été
suspendu en octobre dernier, trois
ans après son démarrage, un premier enfant ayant développé des symptômes
similaires à ceux du second. Depuis, les huit patients faisaient l'objet d'une