ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, cùng với sự tiến bộ của ngành Dược thế
giới và nước ta, thị trường Dược phẩm trong nước xuất hiện nhiều dạng
bào chế mới. Dạng thuốc rắn là dạng thuốc được sử dụng nhiều nhất đặc
biệt là thuốc viên, chiếm hơn 50%. Tuy nhiên, đối với hầu hết những bệnh
nhân lớn tuổi và trẻ em, đặc biệt là bệnh nhân có những chứng bệnh về
thực quản, bệnh nhân tâm thần phân liệt,… rất khó khăn khi uống những
loại thuốc viên nén hoặc viên nang cứng.
Viên nén phân tán trong nước là một dạng bào chế mới, thu hút sự
quan tâm của nhiều nhà bào chế, do có nhiều ưu điểm nổi bật. Với đặc
điểm thuốc phân tán nhanh và hoàn toàn trong nước trong thời gian dưới 3
phút giúp cho bênh nhân có thể uống một cách dễ dàng.
Acyclovir (ACV) là một chất có cấu trúc hoá học tương tự nucleosid,
có tác dụng chọn lọc trên tế bào nhiễm virus herpes. Tác dụng của ACV
mạnh nhất trên virus herpes simplex typ 1 (HSV-1) và kém hơn ở virus
herpes simplex typ 2 (HSV-2), virus varicella-zoster (VZV), tác dụng yếu
nhất trên cytomegalovirus (CMV). Ngoài ra, acyclovir còn có tác dụng ức
chế virus viêm gan B. Acyclovir là lựa chọn hàng đầu cho các bệnh nhiễm
virus, do có độc tính thấp và tác dụng phụ nhẹ. Các dạng thuốc chứa ACV
có nhiều trên thị trường phần lớn là các dạng bào chế kinh điển. Các nghiên
cứu về viên nén phân tán trong nước chứa ACV hầu như không có. Vì thế,
chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài:
“ Nghiên cứu bào chế viên nén phân tán trong nước acyclovir 200mg ”
nhằm các mục tiêu sau:
1
1 - Nghiên cứu ảnh hưởng của một số tá dược đến thời gian rã để xây
dựng và tối ưu hoá công thức viên nén phân tán trong nước acyclovir
200mg.
2 - Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và theo dõi độ ổn định của viên
nén phân tán trong nước acyclovir 200mg.
2

dược chất dùng cho các bệnh nhân cần hiệu quả tấn công nhanh: sốt, đau,
viêm,…
Thuận tiện cho những bệnh nhân không thể nuốt một khối rắn
nhưng có thể nuốt dịch lỏng, thuận lợi cho người già, trẻ nhỏ, một số bệnh
nhân tâm thần phân liệt, những bệnh nhân có kèm bệnh ở đường thực quản,
…
Hạn chế được nhược điểm của một số dược chất mà khi hoà
tan sẽ không bền vững, mùi vị khó uống hoặc gây kích ứng đường tiêu
hoá[15].
1.1.2.2. Nhược điểm
Khi bào chế viên phân tán, một số thách thức đặt ra là:
Phải rã trong thời gian ngắn.
Kích thước của viên không quá lớn.
Trang thiết bị máy móc và đầu tư nghiên cứu.
Tối thiểu hoặc không có dư lượng cắn trong cốc khi phân tán.
Vấn đề bao gói, ảnh hưởng hương vị,… [15].
1.1.3. Kỹ thuật và tá dược trong bào chế viên phân tán
1.1.3.1. Sử dụng tá dược siêu rã
Trong những năm gần đây, một vài nhóm tá dược mới xuất hiện gọi
là tá dược siêu rã (TDSR). Gọi là TDSR vì chúng được dùng với tỷ lệ thấp
(4 - 5%) trong thành phần viên nén nhưng vẫn đạt hiệu quả rã nhanh. So
với các tá dược rã thông thường, ngoài hiệu quả rã nhanh hơn, việc sử dụng
với tỷ lệ nhỏ sẽ hạn chế được ảnh hưởng đến độ trơn chảy và khả năng chịu
4
nén của khối bột dập viên. Dựa vào cấu trúc hoá học, người ta chia TDSR
thành 3 nhóm chính [14], [20].
* Tinh bột biến tính SSG (sodium starch glycolat)
Được sản xuất từ tinh bột bằng biến đổi hoá học, tạo ra các liên kết
chéo làm giảm khả năng hoà tan và carboxymethyl hoá làm tăng tính thân
nước. Tiểu phân dạng hình cầu, trơn chảy và chịu nén tốt. Có thể trương nở

2
phá vỡ cấu trúc viên.
Ứng dụng của hệ sủi bọt là giảm kích ứng niêm mạc của một số
dược chất (ví dụ aspirin) do dược chất được pha loãng trước khi uống, tăng
sinh khả dụng do dược chất đã được giải phóng, hoà tan sẵn trong nước nên
đi qua dạ dày nhanh. Mặt khác, CO
2
tạo ra có thể che dấu mùi vị không
thích hợp của một số dược chất và tăng nhu động ruột, do đó làm tăng khả
năng hấp thu[14], [15].
1.1.3.3. Sử dụng bột đường
Ứng dụng của bột đường trong viên nén giải phóng nhanh là sử dụng
hai loại đường với điểm nóng chảy khác nhau: erythritol và manitol (nhiệt
độ nóng chảy cao: 122
o
C và 166
o
C) và xylitol, trehalose (nhiệt độ nóng
chảy thấp: 93 - 95
o
C và 97
o
C). Sau đó sấy ở nhiệt độ ở khoảng giữa hai
nhiệt độ nóng chảy này trong 15 phút. Kết quả cho thấy thời gian rã của
viên thấp (dưới 30 giây) và độ cứng đảm bảo trong quá trình bảo quản viên.
Có thể giải thích: trong quá trình sấy, đường có nhiệt độ nóng chảy thấp
chuyển thành pha lỏng bao quanh các hạt đường có nhiệt độ nóng chảy cao,
khi để nguội và bảo quản, đường đông lại tạo ra những lỗ trống trong viên,
6
độ xốp của viên tăng lên làm cho viên rã nhanh, đồng thời độ cứng của

cellulose, tá dược có khả năng trơn chảy tốt như Aerosil, tá dược rã có tính
trương nở mạnh như SSG… Kỹ thuật tạo hạt rắn lỏng tiến hành như sau:
dược chất được hoà tan trong hoặc phân tán trong dung môi lỏng không
bay hơi tạo dung dịch hoặc hỗn dịch được gọi chung là thuốc lỏng. Phối
hợp tá dược độn với thuốc lỏng tạo thành hỗn hợp bột khô không dính. Cho
tá dược Aerosil vào hỗn hợp bột để tạo khối hạt có khả năng chịu nén, trơn
chảy tốt. Thêm tá dược siêu rã rồi dập thành viên[10].
1.1.3.6. Sử dụng hệ phân tán rắn
Hệ phân tán rắn là một pha rắn trong đó dược chất được phân tán
trong chất mang (carrier) hoặc cốt (matrix) trơ về mặt tác dụng dược lý
được điều chế bằng phương pháp thích hợp. Tuỳ khả năng bền với nhiệt
của dược chất, nhiệt độ nóng chảy của chất mang mà người ta áp dụng các
phương pháp đun chảy, dung môi hay nghiền.
Các chất mang thường được sử dụng trong hệ phân tán rắn là các
polymer thân nước như: polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidon,
polyvinyl alcol…, các dẫn chất cellulose, polymethacrylat, cyclodextrin,
urea.
Về mặt cấu trúc hoá lý, hệ phân tán rắn có thể là hỗn hợp eutectic
đơn giản, một dung dịch rắn hoặc hỗn dịch rắn trong đó dược chất (có thể
tồn tại ở dạng vô định hình) được phân tán ở mức độ phân tử trong chất
mang kết tinh. Hệ phân tán rắn có thể là phức hợp giữa dược chất và chất
mang.
Ưu điểm chính của hệ phân tán rắn là làm tăng cả tốc độ và mức độ
hoà tan của dược chất khó tan và ít tan. Nhược điểm là khó khăn trong sản
8
xuất quy mô lớn, sản phẩm có độ ổn định vật lý không cao, khó nghiền và
rây, có kích thước lớn do có lượng chất mang lớn[10], [32].
1.1.3.7. Kỹ thuật đông khô
Đông khô là quá trình làm khô dung dịch nước đã được đông lạnh ở
nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ eutectic của dung dịch, dung môi được loại trực

phân liều.
Kích thước hạt thích hợp, tránh những hạt kích thước quá nhỏ, có thể
gây phân lớp khi trộn hoặc khi dập viên. Trong phương pháp dập thẳng,
phân lớp có thể xẩy ra trong quá trình dập viên như trong quá trình rung
lắc. Điều đó có thể xẩy ra khi có sự khác nhau quá lớn giữa kích thước tiêu
phân của dược chất và của tá dược, bởi vậy kích thước tiêu phân của tá
dược và của dược chất nên bằng nhau.
Có khả năng hoà loãng lớn với dược chất.
Khả năng chịu nén tốt, viên có độ cứng tốt khi dập với lực nhỏ.
Không có tác dụng dược lý, nên có sự tương hợp với dược chất. Tá
dược nên không màu, không mùi và có vị tốt (ngon miệng).
Giá thành phải phù hợp, không nên quá đắt làm cho lợi thế về kinh tế
không còn.
Nên có tỷ trọng khô cao, vì nếu quá thấp làm cho khối lượng bột làm
đầy cối thấp do đó viên sau khi nén sẽ mỏng.
Thực tế trên thị trường không có 1 tá dược nào đáp ứng đủ các yêu cầu
trên, do vậy trong quá trình làm thường xem xét phối hợp 2 hay nhiều loại
với nhau[1], [33].
10
* Phân loại TDDT
Tá dược dập thẳng có thể chia làm 3 loại dựa trên khả năng rã và độ
trơn chảy của chúng[1], [33].
+Nhóm tá dược là tác nhân rã nhưng trơn chảy kém
Cellulose vi tinh thể.
Tinh bột biến tính.
+ Nhóm tá dược chảy tốt nhưng rã kém
Dibasic calci phosphate.
+ Nhóm tá dược chảy tốt và rã tốt bằng phương pháp hoà tan
Lactose.
Dextrose.

3
5
4
1. Móc treo 4. Bình chứa dung môi
2. Giỏ đựng viên thuốc 5. Cánh khuấy
3. Viên thuốc cần thử
Hình 1.1: Sơ đồ thiết bị thử độ rã
- Thiết bị: Sử dụng thiết bị thử độ hoà tan kiểu cánh khuấy có cải tiến[11],
[16].
Sơ đồ thiết bị được mô tả ở hình 1.1.
12
- Tiến hành: Thể tích nước dùng làm môi trường thử là 900 ml ở 15 - 25
o
C
và tốc độ cánh khuấy là 100 vòng/phút.
- Kết quả: Thời gian rã của viên được xác định là thời điểm mà viên rã và
lọt hoàn toàn qua lưới rây của giỏ đựng viên thuốc.
1.1.4.3. Phương pháp 3
- Thiết bị:
+ Cốc có mỏ 1000 ml đường kính 100 ± 2 mm.
+ Lưới rây đường kính 200 mm có đường kính mắt rây 2000 μm.
+ Động cơ khuấy có thể điều chỉnh tốc độ.
+ Cánh khuấy hình chân vịt bằng thép không gỉ gồm 4 thanh cố định tạo
với nhau 1 góc 45
o
. Kích thước thích hợp của cánh khuấy như sau:
350mm
50mm
50mm
8mm

2. Lưới rây 4. Máy rung lắc
Hình 1.3: Thiết bị thử độ rã tương tự điều kiện in vivo
- Tiến hành: Cho 6 ml đệm Sorenson (pH 6,8) vào bình, như vậy 4 ml sẽ ở
dưới còn 2 ml sẽ ở trên lưới rây. Đặt viên thuốc lên trên lưới và toàn bộ hệ
thống được đặt lên máy rung lắc.
- Kết quả: Thời gian rã của viên là thời gian mà tất cả các mảnh vỡ lọt qua
lưới rây.
1.1.5. Một số nghiên cứu gần đây về viên phân tán
14
Nguyễn Thị Nhung (2008) đã nghiên cứu bào chế viên nén tự phân
tán chứa natri diclofenac bằng phương pháp dập thẳng. Tác giả đã khảo sát
được ảnh hưởng của crospovidon, chất diện hoạt và độ xốp đến thời gian rã
của viên. Tỷ lệ tối ưu của crospovidon là 5%. Ở 2 lực dập 500 và 1000 kg,
khi tỷ lệ gôm xanthan thay đổi từ 1 - 4%, các mẫu viên thu được đều có
thời gian rã đạt yêu cầu. Tuy nhiên, với dạng thuốc viên nén tự phân tán thì
việc tạo ra được một hỗn dịch đủ độ nhớt là rất cần thiết. Mặt khác khi
lượng gôm xanthan tăng lên thì độ nhớt của hỗn dịch tăng, giúp cho dược
chất phân tán đều hơn và ổn định hơn trong hỗn dịch. Về ảnh hưởng của
chất diện hoạt thì việc sử dụng natri lauryl sulfat trong công thức đập viên
làm cho thời gian rã tăng lên không đáng kể nhưng làm cho viên rã thành
các tiểu phân mịn hơn, cải thiện được khả năng phân tán của viên vào môi
trường phân tán. Tác giả đã đưa ra được công thức tối ưu cho viên nén tự
phân tán natri diclofenac với tỷ lệ crospovidon 5%, gôm xanthan 4% và
natri lauryl sulfat 1,5%, công thức tối ưu có thời gian rã là 17 giây và các
tiêu chí khác đều đạt yêu cầu[11].
Jashanjit Singh và Rajmeet Singh (2009), trường đại học Swift, Ấn
Độ đã thiết kế và tối ưu hoá công thức viên phân tán trong miệng chứa
meloxicam sử dụng thiết kế thí nghiệm 2
2
. Viên được bào chế bằng phương

viên phân tán chứa salbutamol sulfat. Hen phế quản là bệnh có diễn biến
đột ngột và cần dược chất phải phát huy tác dụng nhanh chóng trong khi
các viên nén thông thường lại có thời gian tiềm tàng dài và tác dụng bị trì
hoãn. Do vậy bào chế salbutamol dưới dạng viên phân tán sẽ làm cho dược
chất giải phóng nhanh, tăng hiệu quả điều trị bệnh hen phế quản. Viên phân
tán được bào chế bằng hai phương pháp sử dụng TDSR và tá dược thăng
hoa. Trong phương pháp sử dụng tá dược thăng hoa, sau khi dập thành
viên, viên nén được sấy làm tá dược thăng hoa tạo ra cấu trúc xốp cho viên,
16
làm viên rã rất nhanh. Các tác giả đã kết luận rằng viên phân tán
salbutamol sử dụng tá dược thăng hoa (camphor, thymol, menthol, amoni
bicarbonat) có thời gian rã dài hơn so với sử dụng TDSR crospovidon và
tất cả các mẫu viên đã được bào chế có thời gian rã trong khoảng 51,66 -
72,33 giây, thời gian thấm ướt trong khoảng 46,66 - 77,33 giây[19].
C. M. Setty và cộng sự (2004) đã bào chế viên phân tán aceclofenac
bằng phương pháp dập thẳng có sử dụng TDSR. Kết quả cho thấy khi viên
sử dụng 3 nhóm TDSR (tỷ lệ 2 - 12%) thì có thời gian rã ngắn, dưới 57,5
giây. Khi tăng lượng croscarmellose thì thời gian rã của viên giảm xuống
(từ 28,5 giây xuống 17 giây), thời gian để dược chất giải phóng được 50%
và 80% (t
50%
và t
80%
) giảm đi. Khi tăng lượng crospovidon thì không ảnh
hưởng đến thời gian rã của viên và tốc độ hoà tan của dược chất. Nếu tăng
lượng SSG thì thời gian rã của viên tăng lên và tốc độ hoà tan dược chất
giảm đi (t
50%
và t
80%

thời gian rã và độ mài mòn. Các công thức đã bào chế có thời gian rã từ 20
đến 120 giây, độ mài mòn từ 0,137% đến 0,400% và các viên bào chế theo
cách thứ hai có thời gian rã thấp hơn các viên bào chế theo cách thứ nhất.
Kỹ thuật sấy chân không rất đơn giản và hiệu quả cao, có thể thay thế cho
các kỹ thuật đắt tiền khác[17].
1.2. TỔNG QUAN VỀ ACYCLOVIR
1.2.1. Cấu trúc hoá học
- Công thức hoá học:
HN
N
H
2
N N
N
O
OH
O
- Công thức phân tử: C
8
H
11
N
5
O
3
- Khối lượng phân tử: 225,2
18
- Tên khoa học: 2-amino-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-1,9-dihydro-6H-
purin-6-on[4], [5], [17].
1.2.2. Tính chất lý hoá

19
Người lớn: ~3 giờ.
Trẻ em: 2 - 3 giờ.
Trẻ sơ sinh: 4 giờ.
Bệnh nhân suy thận mạn: 19,5 giờ[3], [6].
1.2.4. Tác dụng dược lý
- ACV là một chất tương tự nucleosid, có tác dụng chọn lọc trên tế bào
nhiễm virus herpes simplex typ 1 (HSV-1) và kém hơn ở herpes simplex
typ 2 (HSV-2), virus varicella zoster (VZV).
- Để có tác dụng ACV phải được phosphoryl hoá, lần một do
thymidinkynase đặc hiệu của virus HSV tạo ra dẫn xuất monophosphat, lần
thứ 2 và lần thứ 3 do các enzyme của tế bào vật chủ tạo thành dẫn xuất
diphosphat và triphosphat. Ái lực của HSV thimidinkynase mạnh gấp 200
lần so với enzyme của tế bào vật chủ nên ACV được hoạt hoá hầu như
chọn lọc trong các tế bào nhiễm HSV. ACV triphosphat ức chế tổng hợp
AND virus và sự nhân lên của virus mà không ảnh hưởng đến chuyển hoá
của tế bào bình thường[3], [6].
1.2.5. Chỉ định
- Dự phòng và điều trị các bệnh do nhiễm virus HSV-1 và HSV-2 ở da và
niêm mạc.
- Điều trị nhiễm herpes zoster cấp tính ở mắt, phổi, thần kinh.
- Điều trị khởi đầu và tái phát nhiễm herpes sinh dục.
- Dự phòng và điều trị nhiễm virus ở người suy giảm miễn dịch, bệnh thuỷ
đậu[3], [6].
1.2.6. Liều dùng
- Người lớn: 200 mg/lần × 5 lần/ngày.
- Người suy giảm miễn dịch: 400 mg/lần × 5 lần/ngày.
- Trẻ em dưới 2 tuổi: nửa liều người lớn.
20
- Trẻ em trên 2 tuổi: bằng liều người lớn.

- Cream bôi ngoài da: Acyclovir stada 5%.
- Viên phân tán: Zovirax 200 mg, 400 mg, 800 mg.
- Viên tác dụng kéo dài: Genvir 600 mg[12].
1.3.12. Một số phương pháp định lượng ACV trong chế phẩm bào chế
+ D. Paraskevas Tzanavaras và cộng sự đã nghiên cứu định lượng
đồng thời ACV và tạp chất của nó là guanin trong các chế phẩm bào chế
[38].
- Sử dụng máy HPLC Hewlett Packard (HP 1100).
- Cột monolithic RP-18e (100 mm x 4,6 mm), nhiệt độ cột: 25°C.
- Pha động: acid acetic 0,2% (v/v).
- Dung dịch chuẩn: Dung dịch ACV chuẩn có nồng độ 1000 mg/l.
Dung dịch guanine chuẩn có nồng độ 100 mg/l.
- Dung dịch thử: có nồng độ tương ứng với dung dịch chuẩn.
- Detector quang phổ tử ngoại có λ=254 nm.
- Tốc độ dòng 2ml/phút.
- Thể tích tiêm: 20µl
Kết quả: thời gian lưu của guanin là 1,25 phút, còn của ACV là 3,51
phút.
+ K. Basavaiah đã sử dụng sắc ký pha đảo để định lượng ACV trong
các chế phẩm [39].
- Máy HPLC Agilent 1100 (Đức).
- Cột: 5µm Hypersil ODS C
18
(25cm x 4,6 cm).
- Pha động: hỗn hợp acetonitril 20 mM-đệm amonium acetat
pH=4,5 (40:60).
- Dung dịch pha loãng: trộn acetonitril với nước theo tỷ lệ 40:60.
- Dung dịch chuẩn và dung dịch thử: có nồng độ 198 µg/ml.
22
- Detector UV có λ=250nm.

Magnesi stearat Trung Quốc USP
Manitol Pháp BP
Nước cất 1 lần Việt Nam DĐVN IV
Natri saccarin Trung Quốc TC NSX
Polyplasdone XL10 Singapore TC NSX
Polyvinyl pyrolidon
K30
Trung Quốc BP
Prosolv SMCC90 Đức TC NSX
Sodium starch glycolat Pháp BP
acid acetic 0,02M Mỹ USP
Acyclovir chuẩn Viện kiểm nghiệm thuốc TW
Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
Guanin chuẩn Viện kiểm nghiệm thuốc TW
NaOH Việt Nam DĐVN IV
2.1.2. Thiết bị
- Máy dập viên tâm sai KORSCH EKO – Đức.
- Máy thử độ rã ERWEKA ZT4 – Đức.
- Máy thử độ cứng ERWEKA – Đức.
24
- Máy thử độ hoà tan ERWEKA DT600 – Đức.
- Máy xác định độ mài mòn PHARMA TEST - Ấn Độ.
- Máy đo độ trơn chảy của hạt và bột ERWEKA GWF – Đức.
- Máy siêu âm Ultrasonic LC 60H – Trung Quốc.
- Máy đo quang phổ UV - VIS U1800 HITACHI – Trung Quốc.
- Máy HPLC Waters – Mỹ
- Tủ vi khí hậu WTB Binder – Mỹ
- Cân kỹ thuật Sartorius TE412
- Cân phân tích Precisa XB 220A.
- Cân xác định độ ẩm nhanh Sartorius.