ĐẶT VẤN ĐỀ

Tăng sản thượng thận bẩm sinh là một bệnh di truyền gen lặn nằm trên
nhiễm sắc thể thường, do rối loạn quá trình tổng hợp hormon vỏ thượng thận
bởi khiếm khuyết một phần hay toàn bộ enzym tham gia vào quá trình tổng
hợp hormon vỏ thượng thận [15], [43]. Trong đó, TSTTBS do thiếu enzym
21-hydroxylase hay gặp nhất, chiếm 90 - 95% các trường hợp TSTTBS [72],
còn lại là do thiếu các enzym khác: 11ò-hydroxylase, 3ò-hydroxysteroid
dehydrogenlase, 17-hydroxylase và 20 - 22 desmolase [34].
Trên thế giới bệnh đã được phát hiện từ những năm thập kỷ XIX, tần
suất mắc bệnh ở người da trắng châu âu là 1/14000, da trắng bắc mỹ là
1/10.000 qua điều tra sàng lọc sơ sinh dùng đĩa giấy thấm máu mao dẫn gót
chân [77], [53].
Đây là một bệnh di truyền thường gặp tại Bệnh viện Nhi Trung ương
[19], hàng năm có 50 – 70 ca mới được chẩn đoán. Theo Nguyễn Thị Bánh
nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Trung ương bệnh tuyến thượng thận chiếm tỷ lệ
5.84% trong các bệnh nội tiết, trong đó TSTTBS chiếm 60.78% [2].
Tăng sản thượng thận bẩm sinh có hai thể, thường gặp nhất là thể mất
muối nếu không được chẩn đoán sớm kịp thời và được điều trị đầy đủ, thích
hợp sẽ dẫn đến tử vong do cơn suy thượng thận cấp, thể nam hóa đơn thuần
không được điều trị sớm sẽ ảnh hưởng trầm trọng đến phát triển thể chất và
phát triển dậy thì sớm giả ở trẻ trai, chuyển giới ở trẻ gái. Hậu quả của sự thiếu
hụt cortisol, aldosteron và thừa androgen gây ảnh hưởng nặng nề đến phát triển
chiều cao, chức năng sinh dục, sinh sản và tâm lý của bệnh nhân khi lớn lên
[10], [13], [41].
Tăng sản thượng thận bẩm sinh là bệnh phải điều trị suốt đời bằng liệu
pháp thay thế hormon nên chẩn đoán và điều trị kịp thời bệnh nhân TSTTBS
1
sẽ được cứu sống và phát triển bình thường, nếu không được sử dụng thuốc
đúng liều và đầy đủ cũng là nguyên nhân gây rối loạn nghiêm trọng đến sự
phát triển thể chất của trẻ. Vì vậy việc chẩn đoán sớm, điều trị kịp thời và đầy

các enzym của bệnh TSTTBS.
Trước đây thuật ngữ “Hội chứng sinh dục thượng thận” được sử dụng
phổ biến. Hiện nay, dựa trên những hiểu biết về cơ chế bệnh sinh, người ta đã
thống nhất sử dụng danh pháp TSTTBS để chỉ nhóm bệnh thiếu hụt các
hormon vỏ thượng thận do thiếu một trong các enzym tham gia phản ứng sinh
tổng hợp các hormon này [76].
1.1.1.2. Lịch sử nghiên cứu về sinh hoá
Các nghiên cứu về sinh hoá nhằm tiếp cận chẩn đoán được bắt đầu vào
thập niên 60 của thế kỷ XX.
Năm 1955, Inversen thấy giảm natri và tăng kali máu khi nghiên cứu
điện giải đồ bệnh nhân TSTTBS thể mất muối [76] .
3
Năm 1966, Migeon và Lanny thấy nồng độ cortisol nằm trong giới hạn
bình thường chỉ giảm trong thể mất muối [76].
Năm 1965 - 1968, Kowarski và Gorard cho rằng trong TSTTBS hoạt
tính Renin và aldosterol máu tăng [60].
Năm 1979 - 1980, Migeon và Rosenwaks đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn
đoán sinh hoá bệnh này là tăng tích tụ các tiền chất hormon trước chỗ tắc là
17-OHP, progesteron, aldrostenedion và androgen trong máu đồng thời với
tăng 17-CS và 17-OHCS trong nước tiểu [59].
Từ thập kỷ 70 của thế kỷ XX đến nay, định lượng 17-OHP, một tiền
chất trực tiếp trước chỗ tắc, được coi là một tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán
TSTTBS thiếu enzym 21-OH [65].
Từ những năm 80 của thế kỷ XX nhờ phát triển của sinh học phân tử,
đặc biệt là kỹ thuật khuếch đại gen (PCR) người ta đã xác định được nguyên
nhân trực tiếp gây TSTTBS thiếu enzym 21-OH qua phát hiện đột biến gen
CYP 21 [Owerbach, Crowford, 1990].
1.1.2. Đặc điểm di truyền bệnh

Hình 1.1. Sơ đồ di truyền lặn NST thường.

Người ta đã chiết xuất được 150 dẫn chất corticoid và chia làm 3 nhóm:
- Mineralocorticoid - hormon chuyển hóa muối tổng hợp tại vùng cầu.
- Gluccocorticoid - hormon chuyển hóa đường tổng hợp tại vựng bú.
- Androgen - hormon sinh dục nam tổng hợp tại vùng lưới.
6
1.1.3.2. Tổng hợp hormon vỏ thượng thận.
Sơ đồ 1.1. Sơ đồ tổng hợp hormon vỏ thượng thận [73].
Các hormon vỏ thượng thận được tổng hợp từ cholesterol qua nhiều
giai đoạn [27], [73].
-Từ cholesterol tổng hợp thành pregnenolon:
Từ cholesterol, pregnenolon được tạo thành nhờ 3 phản ứng với sự tham
gia của các enzym đặc hiệu.
7
Cholesterol
Pregnenolon
20,22-desmolase
17OH-pregnenolon
DHEA
17,20lyase
Pregnenolon 17-OHP ∆
4
Androstenedion
3ß-HSD 3ß-HSD 3ß-HSD


giảm sinh tổng hợp protein, tăng vận chuyển acid amin vào tế bào gan để tạo
thành glucose.
- Tỏc dụng lên chuyển hóa lipid : tăng thoái hóa lipid ở các mô mỡ gây
tăng nồng độ acid béo tự do trong huyết tương và tăng oxy hóa acid béo tự do
ở tế bào để tạo năng lượng.
- Tỏc dụng lên chuyển hóa muối, nước như mineralocorticoid nhưng
yếu hơn, gồm giữ muối và nước, gây tăng huyết áp.
Ngoài ra glucocorticoid còn có tác dụng sau:
- Tác dụng chống stress: trong stress nồng độ ACTH tăng ngay trong máu,
sau vài phút cortisol cũng tăng nhanh, nhờ đó mà cơ thể chống lại được stress.
- Tác dụng chống viêm do làm giảm tất cả các giai đoạn của quá trình
viêm. Chống dị ứng nhờ tác dụng ức chế giải phóng histamin.
- Tăng bài tiết pepsin và acid clohydrid của dịch vị dạ dày, do vậy dùng
cortisol kéo dài có thể gõy viờm loét dạ dày.
- Glucocorticoid ức chế hình thành xương bằng cách giảm quá trình
tăng sinh tế bào, giảm tăng sinh tổng hợp RNA, protein, collagen của xương.
- Glucocorticoid tác dụng lên tế bào máu làm giảm số lượng bạch cầu
ưa acid và bạch cầu lympho.
- Tỏc dụng lên hệ thống miễn dịch: làm giảm kích thước cỏc mụ
lympho như hạch, tuyến ức và làm giảm sản xuất lympho T và kháng thể.
Trong các hormon vỏ chuyển hóa đường, cortisol tác dụng rất mạnh,
chiếm 95% tổng hoạt tính, corticosteron yếu hơn chiếm 4%.
9
* Tác dụng sinh học của hormon chuyển hóa muối

Hình 1.5. Sơ đồ tác dụng của andosteron hormon chuyển hóa muối, dẫn lại
[Võ Thị Kim Huệ].
Hormon đại diện cho mineralocorticoid là aldosteron.
- Tác dụng làm tăng tái hấp thu ion natri và tăng bài xuất ion kali ở tế
bào ống thận.

Làm phát triển dương vật, tuyến tiền liệt, túi tinh, đường dẫn tinh, mọc
lông mu, lụng nỏch, mọc rõu, gõy hói đầu, giọng nói trầm do thanh quản mở
rộng, da dày thô, mọc trứng cá, kích thích sinh sản tinh trùng.
Trong trường hợp bệnh lý tăng nồng độ testosteron, trẻ trai có biểu hiện
dậy thì sớm và trẻ gỏi cú biểu hiện nam tính hóa.
- Tỏc dụng lên chuyển hóa protein và cấu tạo cơ:
Tăng đồng hóa protein và phát triển hệ cơ mạnh.
- Tỏc dụng lên xương:
Tăng tổng hợp khung protein của xương, phát triển và cốt hóa sụn liên
hợp ở đầu xương dài, làm dày xương và làm tăng lắng đọng muối canxi photphat
trong xương.
Trong trường hợp tăng nồng độ testosteron kéo dài sự cốt húa cỏc đầu
xương dài xảy ra nhanh chóng dẫn đến đóng sớm các đầu xương làm cho bệnh
nhân ngừng tăng trưởng sớm và trở thành lùn.
12
1.1.4. Chẩn đoán các thể lâm sàng bệnh TSTTBS thiếu hụt enzym 21-OH.
1.1.4.1. Bệnh sinh.
Sơ đồ 1.2. Sơ đồ thiếu hụt 21-OH trong sinh tổng hợp hormon vỏ thượng
thận [67], [73].
Khi thiếu enzym, một hoặc nhiều con đường tổng hợp hormon bị tắc
làm cho hormon sau chỗ tắc không được sản xuất đủ, đặc biệt là cortisol.
Nồng độ cortisol thấp, qua cơ chế điều hòa ngược âm tính, kích thích tuyến
yên sản xuất và bài tiết nhiều ACTH hậu quả là:
- Tăng sản tuyến thượng thận.
13
Cholesterol
Pregnenolon
20,22-desmolase
17OH-pregnenolon
DHEA

này trên biểu bì da làm xạm da.
Khi thiếu hụt enzym 21-OH hoàn toàn thì sẽ giảm cả aldosteron gây
mất natri qua nước tiểu, làm giảm khối lượng máu từ đó kích thích bài tiết
renin và tăng nồng độ angiotensin trong máu.
Tùy theo mức độ khiếm khuyết 21-OH mà gây ra các thể lâm sàng khác
nhau: thể cổ điển và không cổ điển, trong đó thể cổ điển hay gặp nhất chia thành
TSTTBS thể mất muối và thể nam hóa đơn thuần [10], [18], [28], [37], [48].
1.1.4.2. Các thể lâm sàng TSTTBS thiếu enzym 21 - OH thể cổ điển.
* Thể nam hóa đơn thuần
Trong thể này, enzym 21-OH thiếu không hoàn toàn nên sự tăng ACTH
đủ làm cho nồng độ cortisol trở về bình thường. Nhưng do ACTH tăng tối đa
và không có dự trữ cortison ở vỏ thượng thận nên trong trường hợp có stress
bệnh nhân không có khả năng bài tiết cortisol để chống lại [73].
Tăng bài tiết ACTH dẫn đến tăng sản xuất các hormon và các tiền chất
trước chỗ tắc như progesteron và 17-OHP, các steroid này có hai ảnh hưởng :
Progesteron và 17-OHP làm cho cơ thể có xu hướng mất muối vỡ cỏc
steroid này gắn cạnh tranh lờn cỏc thụ thể aldosteron của tế bào ống lượn xa ở
thận, làm giảm tác dụng của aldosteron lên sự tái hấp thu natri của ống thận.
Xu hướng mất muối này làm tăng hoạt tính renin. Vì ở thể nam hóa đơn thuần
enzym 21-OH chỉ thiếu một phần nên vỏ thượng thận vẫn đáp ứng được với
hoạt tính renin tăng bằng tăng bài tiết aldosteron. Nhờ vậy, bệnh nhân không có
rối loạn cân bằng nước điện giải mà chỉ có biểu hiện nam hóa đơn thuần [73].
14
Các tiền chất trước chỗ tắc chuyển sang tổng hợp androgen gồm DHEA
và androstenedion, làm androgen bài tiết quá mức và chuyển đổi thành
testosteron ngoại vi gây nam hóa [73], [77].
Biểu hiện lâm sàng là hội chứng nam hoá do tác dụng của hormon sinh
dục nam lên biệt hoá bộ phận sinh dục ngoài theo hướng nam trong thời kỳ
bào thai và phát triển các đặc tính sinh dục phụ nam trong thời kỳ dậy thì.
+ Trẻ gái:

Từ 2 - 3 tuổi bắt đầu có biểu hiện cường androgen với giả dậy thì sớm
như mọc lông mu, lụng nỏch, sau đó mọc trứng cá, giọng trầm, dương vật to
nhanh và cương cứng nhưng tinh hoàn vẫn nhỏ tương ứng với tuổi thực của trẻ.
Chiều cao và tuổi xương phát triển mạnh và kết thúc sớm lúc trẻ 8 - 10 tuổi [73].
* Thể mất muối.
Enzym 21-OH trong thể mất muối không có hoặc cú ớt, nờn nồng độ
cortison và aldosteron không thể trở về bình thường theo cơ chế bù trừ, dù
nồng độ ACTH và hoạt tính renin luôn tăng cao. Dưới tác dụng của ACTH,
tổng hợp các tiền chất trước chỗ tắc tăng dẫn đến tăng tổng hợp androgen.
Một nửa số bệnh nhân thể mất muối có biểu hiện suy thượng thận từ
ngày thứ 5 đến ngày thứ 14 sau đẻ. Các dấu hiệu xuất hiện sớm là nôn, tiêu
chảy dẫn đến mất muối, mất nước và sụt cân. Ngoài ra, bệnh nhân cũn cú xạm
da, trẻ gỏi cú phì đại âm vật và trẻ trai có thể có dương vật to [41].
16
Nếu không được điều trị, cơn suy thượng thận nhanh chóng nặng lên
với các dấu hiệu mắt trũng, da nổi võn tớm, trụy tim mạch và tử vong.
Sau giai đoạn điều trị cơn suy thượng thận, nếu không được điều trị đầy
đủ và đều, bệnh nhân sẽ có biểu hiện suy thượng thận mạn do giảm aldosteron
và cortisol như mệt mỏi, xạm da, mất nước mạn tính, dễ bị suy thượng thận
do stress. Đồng thời bệnh nhân cũn cú biểu hiện cường androgen như nam
hoá bộ phận sinh dục ngoài ở trẻ gái, giả dậy thì sớm ở trẻ trai, ở cả hai giới:
phát triển tuổi xương nhanh, phát triển cơ bắp, lớn nhanh, mọc lông mu, lụng
nỏch, trứng cá và xuất hiện giọng trầm [33].
- TSTTBS thể không cổ điển (khởi phát muộn).
Thể này hiếm gặp, thường gặp ở tuổi thiếu niên, hiếm gặp ở 1 - 12 tuổi,
còn trước 1 tuổi thì không gặp. Trong thể này, hoạt tính của enzym 21-OH chỉ
giảm. Ở trẻ gái, nồng độ androgen tăng trong bào thai không đủ gây lưỡng
giới bộ phận sinh dục ngoài và không đủ gây nam tính hoá trước tuổi dậy thì.
Khi đến tuổi dậy thì, tuyến yên bài tiết hormon kích thích androgen
thượng thận làm cho androgen thượng thận tăng cao bất thường, ức chế chức

+ Florinef viên 0,1 mg dùng 0,05 - 0,15 mg/ngày cho thể mất muối.
+ Uống nước muối đường hàng ngày, với lượng muối là 0,5 - 1gr/10kg/24
giờ tùy theo tình trạng bệnh, trong 1 - 2 năm đầu, đối với thể mất muối [74].
- Tăng liều hydrocortison lên 2 - 3 lần trong trường hợp khi bị ốm.
1.1.5.2. Điều trị ngoại khoa.
Phẫu thuật chỉnh hình bộ phận sinh dục ngoài cho trẻ gái.
- Mục đích: chuyển bộ phận sinh dục về đúng giới tính cho trẻ.
- Trước đây phẫu thuật chỉnh hình được tiến hành lúc 2 – 3 tuổi ngày nay
có xu hướng mổ sớm hơn trong năm đầu (4 đến 12 tháng) và tốt nhất
không muộn hơn 18 tháng tuổi để giảm gánh nặng tâm lý cho gia đình và
18
bệnh nhân [67]. Kỹ thuật cắt đoạn âm vật thay cho kỹ thuật trồng lại âm
vật và đã kết hợp mổ hai thì thành một thì [46].
1.1.5.3. Điều trị trước sinh cho trẻ gái
- Mục đích: chống nam hóa ngay từ trong bụng mẹ với thai nữ vì quá
trình nam hóa xảy ra rất sớm, từ tuần 6 - 7 thai kỳ.
- Thuốc: Dexamethason từ người mẹ qua rau thai, ức chế bài tiết
androgen qua trung gian ACTH cho phép phòng nam hóa thai nữ.
Liều dùng 20 Mg/kg/24h bắt đầu từ tuần thứ 6 - 8 của thời kỳ thai
nghén cho đến khi sinh [43],[60].
1.1.6. Theo dõi điều trị.
Trong quá trình điều trị cần theo dõi chặt chẽ các triệu chứng lâm sàng
và xét nghiệm để đánh giá kết quả điều trị, trên cơ sơ đó điều chỉnh liều lượng
thuốc cho thích hợp.
1.1.6.1. Theo dõi lâm sàng:
- Chiều cao: do tác dụng của testosteron cú tỏc dụng tăng tổng hợp
khung protein của xương, phát triển và cốt hóa sụn liên hợp ở đầu xương làm
trẻ lớn nhanh. Chiều cao phát triển nhanh 4 đến 5 tuổi đạt chiều cao như trẻ 8
đến 9 tuổi với tuổi xương là 10 đến 11 tuổi. Khi trẻ được 10 đến 11 tuổi có sự
cốt hóa đầu xương sớm nếu không được điều trị sẽ làm trẻ ngừng lớn và đạt

chứng giả Cushing [57], [59], gồm:
• Béo phì: mặt tròn như mặt trăng và bộo thõn, cỏc chi gầy do teo cơ.
• Rạn da, cao huyết áp.
• Chậm lớn, loãng xương, tuổi xương phát triển chậm.
Ngược lại, dùng không đủ liều hoặc bỏ điều trị sẽ không ức chế được
ACTH gây sản xuất thừa androgen và dẫn đến hội chứng nam tính hóa (cường
androgen) gồm:
• Phì đại nhanh dương vật hoặc âm vật.
20
• Tốc độ lớn nhanh, tuổi xương phát triển nhanh.
• Mọc trứng cá và mọc lông mu sớm, cơ bắp phát triển.
• Nồng độ 17-OHP, testosteron và các chất chuyển hóa tăng rõ.
Để giúp bệnh nhân phát triển tối ưu, nhiều nước trên thế giới đã theo
dõi bệnh nhân định kỳ nhằm điều chỉnh liều lượng GC kịp thời thông qua việc
kiểm tra các chỉ số sau [41]:
• Chiều cao, cân nặng, huyết áp.
• Các biểu hiện hội chứng giả Cushing hoặc cường androgen.
• Chụp X-quang xương cổ và bàn tay trái để đánh giá tuổi xương.
• Định lượng 17-OHP, testosteron và hoạt tính renin (plasma renin
activity-PRA) để đánh giá tình trạng cân bằng điện giải.
1.1.6.2. Theo dõi cận lâm sàng:
- 17-OHP.
- Testosteron.
- Điện giải đồ.
- 17-Cetosteroid và Pregnanetriol trong nước tiểu.
- Tuổi xương.
Các chỉ số này làm 2 lần /năm.
1.1.7. Tình hình nghiên cứu TSTTBS trong nước.
Năm 1974, Nguyễn Thu Nhạn mô tả bệnh nhân Bùi X.T. 26 tháng tuổi
vào Viện Nhi với các dấu hiệu dậy thì sớm kèm thay đổi sinh hóa phù hợp với

chẩn đoán là 17-OH, progesteron và testosteron và dùng kỹ thuật khuếch đại
gen (PCR) để phát hiện đột biến gen mất 8 bp ở exon 3 [11]
22
Năm 2001, Thỏi Thiờn Nam đã nghiên cứu phát hiện đột biến gen cho
bệnh nhân bị bệnh TSTTBS thể thiếu 21-OH và thành viên gia đình [14]. Lê
Thị Minh Châu đã nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm bệnh
TSTTBS ở lứa tuổi sơ sinh [4].
Năm 2004, Triệu Quốc Khỏnh đã nghiên cứu nhận thức của bố mẹ và
bệnh nhân bị bệnh TSTTBS thấy rằng bệnh ảnh hưởng nặng nề đến tình trạng
tâm lý gia đình và bệnh nhân [12].
Năm 2006, Trần Kiêm Hảo đã nghiên cứu xác định một số đột biến gen
CYP 21 gây bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh thiếu enzym 21-hydroxylase
và phát hiện người lành mang gen bệnh [7].
Ngoài ra, chưa có thêm nghiên cứu nào đề cập đến đánh giá sự phát
triển thể chất ở bệnh nhân TSTTBS đang được điều trị.
23
Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu:
- Đối tượng:
Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán TSTTBS đang được điều trị và theo
dõi từ 1 năm trở lên tại khoa Nội tiết – Chuyển hóa – Di truyền Bệnh viện Nhi
Trung ương, bệnh án theo dõi ngoại trú từ tháng 3/1984 đến tháng 7/2008.
- Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:
Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán xác định TSTTBS dựa vào các
triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm.
* Lâm sàng:
+ Thể mất muối: có biểu hiện suy thượng thận cấp, có phì đại âm vật ở
trẻ gái và có thể có phì đại dương vật ở trẻ trai.
+ Thể nam hóa đơn thuần: có hội chứng cường androgen như dậy thì

nghiên cứu.
• Các chỉ số nghiên cứu:
- Chiều cao.
- Cân nặng.
- Phát triển dậy thì.
- Tuổi xương.
• Cách thức thu thập số liệu
- Chiều cao đứng: Dùng thước đo nhân trắc học của Martin có độ chia
đều cm, chiều cao tương ứng là chiều cao đo từ mặt đất đến đỉnh đầu. Người
được đo đứng ở tư thế tự nhiên, nhìn thẳng, sao cho đuôi mắt và lỗ tai ngoài
25