B GIO DC V O TO B Y T
I HC Y H NI
H TH PHNG THO
NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, SOI Cổ Tử CUNG
ở BệNH NHÂN Có Tế BàO ÂM ĐạO - Cổ Tử CUNG
BấT THƯờNG NHIễM HUMAN PAPILLOMAVIRUS

LUN VN THC S Y HC

H NI 2011
B GIO DC V O TO B Y T
I HC Y H NI H TH PHNG THO NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, SOI Cổ Tử CUNG
ở BệNH NHÂN Có Tế BàO ÂM ĐạO - Cổ Tử CUNG

Tổn thương biểu mô lát mức độ cao
HSV-2 : Herpes simplex virus type 2
IARC : International Agency for Research on Cancer
Hiệp hội Quốc tế nghiên cứu về Ung thư
KTC : Khoảng tin cậy
LSIL : Low grade squamous intraepithelial lesion
Tổn thương biểu mô lát mức độ thấp
OR : Odds ratios
Tỷ suất chênh
PCR : Polymerase chain reaction
QHTD : Quan hệ tình dục
TCYTTG : Tổ chức Y tế Thế giới
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. Dịch tễ học nhiễm HPV và ung thư cổ tử cung 3
1.1.1. Tình hình nhiễm HPV 3
1.1.2. Tình hình mắc ung thư cổ tử cung 3
1.1.3. Các yếu tố liên quan đến nhiễm HPV 4
1.2. Đặc điểm HPV và bệnh học 5
1.2.1. Sơ lược cấu tạo và bộ gen của Human Papillomavirus 5
1.2.2. HPV chia nhóm theo nguy cơ 6
1.2.3. Vai trò của HPV trong cơ chế bệnh sinh gây ung thư CTC 7
1.2.4. Các phương pháp phát hiện HPV 9
1.3. Quá trình tiến triển tự nhiên của nhiễm HPV 11
1.3.1. Lây truyền HPV 11
1.3.2. Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HPV 11
1.4. Các tổn thương cổ tử cung 14
1.4.1. Các tổn thương lành tính cổ tử cung 14
1.4.2. Các tổn thương nghi ngờ cổ tử cung 15

3.1.5. Biện pháp tránh thai của đối tượng nghiên cứu 38
3.2. Tỷ lệ nhiễm HPV, đặc điểm lâm sàng, tế bào học, soi cổ tử cung của đối
tượng nghiên cứu 39
3.2.1. Tỷ lệ nhiễm HPV 39
3.2.2. Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 39
3.2.3. Kết quả tế bào học và soi cổ tử cung của đối tượng nghiên cứu 43
3.3. Một số yếu tố liên quan với nhiễm HPV 48
3.3.1. Phân tích đơn biến nhiễm HPV theo đặc điểm xã hội học 49
3.3.2. Phân tích đơn biến nhiễm HPV theo các đặc điểm về QHTD 50
3.3.3. Phân tích đơn biến nhiễm HPV theo tiền sử sinh đẻ 50
3.3.4. Phân tích đơn biến nhiễm HPV theo tiền sử viêm cổ tử cung 51
3.3.5. Phân tích đơn biến nhiễm HPV theo biện pháp tránh thai 51
3.3.6. Xác định các yếu tố liên quan đến nhiễm HPV qua phân tích đa biến 52
Chƣơng 4. BÀN LUẬN 53
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 53
4.1.1. Tuổi của đối tượng nghiên cứu 53
4.1.2. Nơi cư trú và nghề nghiệp 54
4.1.3. Trình độ học vấn 55
4.1.4. Tuổi quan hệ tình dục lần đầu và số bạn tình 56
4.1.5. Số lần mang thai và số lần sinh 56
4.1.6. Tiền sử viêm cổ tử cung và các biện pháp tránh thai 57
4.2. Tỷ lệ nhiễm HPV, đặc điểm lâm sàng, tế bào học, soi cổ tử cung của đối
tượng nghiên cứu 57
4.2.1. Tỷ lệ nhiễm HPV của đối tượng nghiên cứu 57
4.2.2. Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 59
4.2.3. Kết quả tế bào học và soi cổ tử cung của đối tượng nghiên cứu 61
4.2.4. Phân bố nhiễm HPV theo tế bào học 65
4.3. Một số yếu tố liên quan với nhiễm HPV 69
4.3.1. Phân bố nhiễm HPV theo nhóm tuổi 69
4.3.2. Phân bố nhiễm HPV theo nơi cư trú, nghề nghiệp và trình độ học vấn 70

người ta biết nguyên nhân sinh bệnh là do HPV cùng với nhiều yếu tố thúc
đẩy khác [6], [7], [23].
Từ những thập niên 80, các nhà khoa học đã tìm thấy sự liên quan chặt
chẽ giữa ung thư CTC với một số typ HPV. Hầu như 100% những trường hợp
ung thư CTC đều có nhiễm một hoặc nhiều typ HPV nguy cơ cao [6]. Theo

2
các nhà nghiên cứu, ung thư xâm lấn CTC có thể xảy ra sau khi nhiễm HPV
20 năm và HPV là một tác nhân gây ung thư cho người có thể phòng ngừa
được [6]. Hiệp hội Ung Thư Hoa Kỳ và Hiệp hội Sản Phụ Khoa Hoa Kỳ đã
đưa ra phác đồ sàng lọc ung thư CTC dựa vào xét nghiệm tế bào CTC và xét
nghiệm DNA HPV.
Tại Việt Nam, nghiên cứu về tỷ lệ nhiễm HPV ở phụ nữ thành phố Hồ
Chí Minh của Vũ Thị Nhung [8], Trần Thị Lợi [6] cho kết quả lần lượt là 12%
và 10,845%. Nghiên cứu của Phạm Việt Thanh ở các phụ nữ có tế bào CTC
bất thường tại Bệnh viện Từ Dũ có tỷ lệ nhiễm HPV là 62,1%, trong đó typ
16 chiếm tỷ lệ cao nhất (35,5%), tiếp đến là typ 18 (13,2%) và typ 58 (8,6%)
[12] .
Trong khi đó, tại Hà Nội mới chỉ có một số nghiên cứu về tỷ lệ nhiễm HPV
trong cộng đồng theo Nguyễn Trọng Hiếu và cộng sự (1997) là 2,4% [4] , theo
Lê Trung Thọ (2009) là 5,13% [15]. Chưa có bất cứ nghiên cứu nào về tình hình
nhiễm HPV ở những phụ nữ có tế bào âm đạo cổ tử cung bất thường - chính là
nhóm phụ nữ cần theo dõi nguy cơ tiến triển thành ung thư cổ tử cung.
Do vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, soi
cổ tử cung ở bệnh nhân có tế bào âm đạo cổ tử cung bất thường nhiễm
Human Papillomavirus” với các mục tiêu sau:
1. Xác định tỷ lệ nhiễm, đặc điểm lâm sàng, soi cổ tử cung ở bệnh
nhân có tế bào âm đạo - cổ tử cung bất thường nhiễm HPV.
2. Nhận xét một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân có tế bào âm đạo - cổ
tử cung bất thường nhiễm HPV.

Mỗi năm thế giới có gần 500.000 trường hợp mới mắc và làm tử vong
270.000 người [6]. Khoảng 80% các trường hợp này tập trung ở các nước có
nguồn lực thấp. Bệnh tập trung nhiều nhất ở Châu Phi và Châu Mỹ La Tinh
[72].
Năm 2005, Việt Nam có 4.471 ca mới mắc ung thư CTC trong cả nước.
Tỷ lệ ung thư CTC ở miền Nam vào khoảng 16/100.000 phụ nữ, ở miền Bắc
vào khoảng 9,5/100.000 phụ nữ [6].
1.1.3. Các yếu tố liên quan đến nhiễm HPV
- Tuổi:
Tuổi và số bạn tình (trong suốt cuộc đời hoặc thời điểm hiện tại) đều có
liên quan đến nhiễm HPV. Tuổi càng tăng thì tỷ lệ nhiễm HPV sinh dục
càng giảm. Nhiễm HPV cao nhất ở độ tuổi 15 - 25 và sau đó giảm dần khi
tuổi tăng lên và ổn định sau 40 tuổi. Tuy nhiên, ở một số quần thể nghiên
cứu có nguy cơ ung thư CTC cao, có thêm một đỉnh gia tăng tỷ lệ nhiễm
HPV ở phụ nữ hậu mãn kinh [77].
- Nhiễm bệnh lây truyền qua đường tình dục:
Herpes simplex virus typ 2 (HSV-2) được phát hiện ở các trường hợp loạn
sản nặng và ung thư CTC. Có ý kiến cho rằng HSV-2 tồn tại ở thể tiềm
tàng và chỉ bị hoạt hóa trong một số bệnh hiểm nghèo như ung thư chứ
không phải là một yếu tố đóng góp trong ung thư CTC [56].
Các khảo sát cho thấy có sự liên hệ giữa nồng độ kháng thể kháng
Chlamydia Trachomatis và ung thư CTC [52].
Nhiễm HIV gây suy giảm hệ miễn dịch góp phần làm cho bệnh nhân rơi
vào tình trạng nhiễm HPV mạn tính, hậu quả là các tổn thương tế bào CTC
đi vào chiều hướng xấu hơn [40].
- Hành vi tình dục:
Nghiên cứu của Kjellberg (1999) trên 254 phụ nữ soi CTC vì có kết quả tế
bào âm đạo CTC bất thường ghép cặp theo tuổi với các phụ nữ trong quần
thể bình thường cho thấy các phụ nữ có 4 bạn tình trở lên có nguy cơ


dạng hình cầu. Virus có cấu trúc khá bền vững trong môi trường và tương đối
kháng với chất giặt tẩy.

Hình 1.1. Cấu trúc 3 chiều của Human Papillomavirus
(Nguồn: Munoz N, 2006 [68])
Về cấu trúc tế bào, HPV là một siêu vi cấu trúc gồm 2 chuỗi xoắn kép
DNA. Bộ gen của HPV được phân thành 3 vùng:
- Vùng gen sớm (E1, E2, E4, E5, E6, E7): có chức năng mã hóa protein trước
khi nhân đôi DNA. Vùng gen sớm có tính đặc hiệu mô cao, quan trọng nhất là
các gen E6, E7 có vai trò chính trong việc gây ung thư ở tế bào chủ.
- Vùng gen muộn (L) gồm protein chính L1 và protein phụ L2: có chức năng
mã hóa protein vỏ bọc chủ yếu và thứ yếu của virus.
- Vùng không mã hóa hay còn gọi là vùng điều hòa ngược [31].
1.2.2. HPV chia nhóm theo nguy cơ
Đã có hơn 100 typ HPV được phát hiện trong đó có khoảng 40 typ gây
bệnh ở đường sinh dục. Dựa vào tính gây ung thư, người ta phân thành 2
nhóm: Nhóm nguy cơ cao và nhóm nguy cơ thấp.
Nhóm các typ HPV nguy cơ cao thường liên quan đến loạn sản và ung
thư cổ tử cung. Trong các typ này thì HPV 16 và HPV 18 là 2 loại có khả

7
năng sinh ung thư cao nhất, các typ còn lại cũng có nguy cơ sinh ung thư
nhưng với mức độ tổn thương nhẹ hơn chẳng hạn như loạn sản nhẹ.
Nhóm các typ HPV nguy cơ thấp ít khi gây loạn sản và ung thư cổ tử cung mà
thường liên quan tới khối sùi vùng hậu môn sinh dục.
Bảng 1.1. HPV chia nhóm theo nguy cơ gây ung thƣ
(Nguồn: De Villiers EM, 2001 [31])
Nhóm
Typ HPV
Nguy cơ cao

Tổn thương loạn sản hay ung thư CTC có một thời gian dài phát triển tại
biểu mô và tại chỗ cổ tử cung. Khoảng thời gian trung bình cho sự tiến triển
này là 10 – 20 năm. Đây chính là điều kiện thuận lợi cho việc sàng lọc ung
thư CTC, giúp phát hiện và điều trị những tổn thương loạn sản cũng như ung
thư CTC giai đoạn sớm [8], [17].

Hình 1.2. Sự tiến triển của các tổn thƣơng CTC do HPV
(Nguồn: Munoz N, 2006 [68])

9
1.2.4. Các phƣơng pháp phát hiện HPV
1.2.4.1. Phương pháp xét nghiệm tế bào âm đạo CTC
Phát hiện HPV dựa trên xét nghiệm tế bào âm đạo CTC có thể được coi là
một phương pháp phát hiện HPV ra đời sớm nhất. Nguyên lý của phương pháp
này là khi HPV xâm nhập vào các tế bào vảy của CTC sẽ làm biến đổi chúng
với một số hình ảnh đặc trưng: Tế bào bóng (tế bào rỗng, Koilocyte) và/hoặc tế
bào loạn sừng và/hoặc đại bào. Về nguyên tắc, những hình ảnh biến đổi này
của các tế bào bị nhiễm HPV sẽ dễ dàng được nhận thấy dưới kính hiển vi
quang học khi các phiến đồ tế bào âm đạo CTC được nhuộm bằng các phẩm
nhuộm Papanicolaou, Giemsa hay Hematoxxylin - Eosin. Đây là phương pháp
phát hiện HPV rất rẻ tiền, dễ làm do kỹ thuật đơn giản, dễ lặp lại song có
nhược điểm độ nhạy thấp, phụ thuộc vào khả năng, trình độ của người đọc tiêu
bản [13].
1.2.4.2. Phương pháp xét nghiệm PCR chẩn đoán HPV
PCR là thử nghiệm nhân bản một đoạn DNA trong ống nghiệm dựa vào
các chu kỳ nhiệt. PCR là phương pháp có khả năng phát hiện HPV trên lâm
sàng với độ nhạy cao nhất và là phương pháp hiện đang được sử dụng nhiều
nhất. PCR cũng đã được chứng minh là phương pháp chính xác và nhanh
chóng.
- PCR chung cho việc phát hiện nhiều typ HPV:

phát quang khuếch đại. Hỗn hợp đầu dò RNA nguy cơ cao có thể chẩn đoán
được 13 typ HPV nguy cơ cao gây ung thư CTC phổ biến nhât là các typ: 16,
18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68. Hỗn hợp đầu dò RNA nguy cơ
thấp có thể chẩn đoán được 5 typ HPV nguy cơ thấp là: 6, 11, 42, 43, 44.
Tuy nhiên phương pháp HC-II có 2 nhược điểm sau: Thứ nhất, thử
nghiệm không xác định được kiểu gen thực sự của HPV trong bệnh phẩm. Do
đó nếu làm thử nghiệm liên tiếp trên các bệnh phẩm của cùng một bệnh nhân
có thể sẽ không phân biệt được tình trạng nhiễm HPV kéo dài với cùng một

11
kiểu gen hay tái nhiễm HPV với kiểu gen khác. Thứ hai, một số mẫu thử chứa
những typ HPV hiếm như typ 70, typ 81 có thể cho kết quả âm tính giả [18].
1.3. QUÁ TRÌNH TIẾN TRIỂN TỰ NHIÊN CUẢ NHIỄM HPV
1.3.1. Lây truyền HPV
HPV được lây truyền qua da và phổ biến nhất là qua đường tình dục,
những nơi có tiếp xúc gián tiếp hay trực tiếp như âm đạo, cổ tử cung, hậu
môn, đường niệu, miệng, mắt Cổ tử cung là vị trí bị nhiễm phổ biến nhất ở
đường sinh dục nữ. Các HPV sinh dục có thể lây từ mẹ sang hầu họng của
con khi sinh qua đường âm đạo. HPV sinh dục có thể lây nhiễm gián tiếp qua
các dụng cụ bị nhiễm [77].

Sơ đồ 1.1. Đường lây truyền HPV
(Nguồn: De Villiers EM, 2001 [31])
1.3.2. Diễn tiến tự nhiên cuả nhiễm HPV
Mặc dù không phải mọi phụ nữ nhiễm HPV sinh dục đều dẫn đến ung thư
CTC nhưng tình trạng nhiễm kéo dài được cho là yếu tố quan trọng nhất làm
tăng sinh tế bào và dẫn đến ung thư CTC.
Quá trình tiến triển bệnh còn phụ thuộc vào tình trạng hệ miễn dịch và các
yếu tố nguy cơ phối hợp. 80% các trường hợp nhiễm HPV chỉ là nhiễm thoáng
qua, không có triệu chứng và không cần điều trị. Phần lớn nhiễm HPV mang tính

80%
80%

13
hợp nhiễm HPV nhóm nguy cơ cao có thể làm tổn thương CTC nặng hơn
hoặc thành ung thư, thường sau khoảng 10 năm.
Bảng 1.2. Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HPV ở CTC và diễn tiến đến
tế bào âm đạo CTC bất thƣờng và tân sinh trong biểu mô CTC
(Nguồn: Runge HM, Thomas B, 2002 [10])
Thời
gian
Tình trạng nhiễm HPV
Mô học
Tế bào học
0
Mới nhiễm: 100%
HPV nguy cơ thấp: 50%
HPV nguy cơ cao: 50%
Bình thường,
không nghi ngờ
Trong giới hạn bình
thường (phân loại
Bethesda)
6 tháng
HPV tồn tại: 20 – 30%
HPV nguy cơ thấp: 30%
HPV nguy cơ cao: 70%
Bình thường,
không nghi ngờ
Trong giới hạn bình

HPV nguy cơ cao: 100%
CIN 2 – 3, ung
thư tại chỗ, ung
thư xâm lấn (*)
HSIL, ung thư tại
chỗ, ung thư xâm
lấn
(*) 5% ung thư CTC tiến triển nhanh chóng từ tân sinh trong biểu mô
mức độ 1 đến ung thư xâm lấn trong vòng 1 – 3 năm. Bệnh nhân nguy cơ cao
cho sự tiến triển nhanh là phụ nữ trẻ dưới 30 tuổi, nhiễm HPV 18.
Người ta ước lượng rằng mỗi một triệu người nhiễm HPV thì 10% sẽ
tiến triển thành tổn thương tiền ung thư, trong số này 8% tiến triển thành ung
thư tại chỗ và 1,6% sẽ tiến triển thành ung thư xâm lấn nếu không được phát
hiện và điều trị sớm [50].

14
1.4. CÁC TỔN THƢƠNG CỔ TỬ CUNG
Trên lâm sàng, các tổn thương CTC bao gồm các tổn thương sinh lý và
bệnh lý ở CTC mà đặc biệt thường xảy ra ở vùng ranh giới giữa biểu mô vảy
và biểu mô trụ.
Nhiều tác giả chia các tổn thương CTC ra làm 3 loại [1]:
- Tổn thương lành tính CTC.
- Tổn thương nghi ngờ CTC.
- Ung thư CTC.
1.4.1. Các tổn thƣơng lành tính cổ tử cung
- Tổn thương viêm CTC: Viêm âm đạo và CTC thường gặp dưới các hình
thức cấp tính, bán cấp hoặc mãn tính. Bệnh tiến triển tùy thuộc vào tác nhân
gây bệnh và nồng độ pH âm đạo.
- Lộ tuyến CTC: Lộ tuyến CTC là tình trạng biểu mô trụ lỗ trong CTC lan
xuống lộ ra ở phần ngoài CTC, nơi bình thường chỉ có biểu mô vảy. Lộ tuyến

- Các tổn thương nghi ngờ về mặt tế bào học [13]:
+ Theo Phân loại Papanicolaou (1943): P III.
+ Theo Bethesda (2001): ASCUS, ASCUS-H, AGUS, LSIL, HSIL.
- Các tổn thương nghi ngờ qua soi CTC [83]:
+ Tổn thương sừng hóa: vết trắng ẩn, vết trắng thực sự, vết lát đá, vết
chấm đáy, cửa tuyến viền, giọt trắng, hình khảm.
+ Tổn thương hủy hoại: vùng trợt, vùng loét, nụ sùi, vùng đỏ không điển
hình.
+ Các tổn thương phối hợp.
- Các tổn thương nghi ngờ về mô bệnh học theo Richard (1980) [13]:
+ CIN I: Tế bào bất thường chiếm 1/3 dưới bề dày vảy.
+ CIN II: Tế bào bất thường chiếm 2/3 dưới bề dày biểu mô vảy.
+ CIN III: Loạn sản nặng, đảo lộn cấu trúc toàn bộ biểu mô.

16
1.4.3. Ung thƣ cổ tử cung:
- Ung thư CTC thường gặp ở lứa tuổi 30 – 59, triệu chứng hay gặp là ra máu
bất thường, ra máu sau giao hợp hay ra máu sau mãn kinh. Ở giai đoạn
muộn thì khí hư có lẫn máu, mủ hay mùi hôi. Khi đặt mỏ vịt quan sát có
thể thấy dạng sùi như hoa súp lơ, bở, dễ chảy máu [2].
- Ung thư CTC thường xuất hiện ở vùng ranh giới vảy trụ, có 90 – 95%
trường hợp là ung thư biểu mô vảy, 5 – 10% là ung thư biểu mô tuyến [1].
- Tế bào học [13]:
+ Theo Papanicolaou (1943): PIV, PV.
+ Theo WHO (1973): Ung thư biểu mô xâm lấn
+ Theo Bethesda (2001): HSIL, ung thư tuyến.
- Soi CTC [83]: Vùng loét, sùi, tổn thương loét sùi.
- Mô bệnh học: Theo phân loại mô bệnh học của TCYTTG năm 2003:
+ Ung thư biểu mô vảy:
 Ung thư biểu mô tế bào vảy không cần ghi chú thêm.

Tế bào biến đổi lành tính
P3: Có tế bào nghi ngờ ác
tính
Loạn sản nhẹ (CIN 1)
ASCUS, ASC – H,
AGUS, LSIL
P4: Có ít tế bào ác tính
Loạn sản vừa (CIN 2)
Loạn sản nặng (CIN 3)
Ung thư biểu mô vảy tại
chỗ (CIS)
HSIL
P5: Dày đặc tế bào ác tính
Ung thư biểu mô xâm nhập
Ung thư biểu mô xâm nhập

1.5.2. Quan sát cổ tử cung sau khi bôi acid acetic
Là phương phát hiện tổn thương CTC dựa trên tác dụng của acid acetic
3% - 5% làm cho các tế bào bất thường chuyển sang màu trắng.
Phương pháp này được dùng thay cho tế bào CTC ở các nước đang phát
triển do không có đủ chi phí để thực hiện chương trình sàng lọc bằng tế bào
CTC một cách rộng rãi. Độ nhạy và độ đặc hiệu của phương pháp này lần lượt
là 65 - 96% và 49 - 98% [5].

18
1.5.3. Quan sát cổ tử cung sau bôi Lugol
Quan sát CTC sau bôi Lugol là một phương pháp thay thế khác để đánh
giá CTC. Niêm mạc bình thường sẽ nhuộm màu nâu sẫm và biểu mô bất
thường như loạn sản sẽ có màu hồng nhạt hoặt trắng.
Một nghiên cứu trên 57.000 phụ nữ Châu Phi và Châu Á cho thấy

Không nghi ngờ,
không cần sinh thiết
Nghi ngờ,
cần sinh thiết
Dạng khảm
Đều, mỏng cùng một mức độ,
acid acetic (+)
Không đều, mức độ khác
nhau, acid acetic (++)
Chấm đáy
Đều, mỏng cùng một mức độ,
acid acetic (+)
Không đều, mức độ khác
nhau, acid acetic (++)
Vết trắng
Mỏng, gờ nhẹ
Dày không đều, nhú nhiều
mức độ khác nhau
Biểu mô trắng với
acid acetic
Mỏng, cùng một mức độ, acid
acetic (+)
Mức độ khác nhau, acid acetic
(+++)
Mạch máu không
điển hình
Không (-)
Có (+)

1.5.5. Sinh thiết cổ tử cung.