Bằng chứng y học về hỗ trợ hoàng thể
trong thụ tinh trong ống nghiệm
GIỚI THIỆU
Hỗ trợ giai đoạn hoàng thể trong thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) là một lĩnh
vực chưa được quan tâm nghiên cứu nhiều. Từ những ngày đầu mới phát triển
TTTON, các chuyên gia đã dựa trên kinh nghiệm thực tế của họ và cho rằng “mặc
dù việc chọc hút trứng có thể đưa đến việc giảm chức năng hoàng thể trong việc
tổng hợp estradiol và progesterone, nhưng hỗ trợ giai đoạn hoàng thể là không cần
thiết và không có ý nghĩa lâm sàng” (Jones và cs., 1982). Tuy nhiên, cần thấy rằng
có một vài điểm khác biệt trong cách kích thích buồng trứng (KTBT) để làm
TTTON trong giai đoạn trước đây và hiện nay. Trước đây, KTBT không kết hợp
sử dụng GnRH analogues để khống chế đỉnh LH sớm, sử dụng CC để KTBT, do
đó nồng độ đỉnh estradiol không cao và hầu như sử dụng hCG 10.000 IU để gây
trưởng thành noãn.
Từ khi GnRH analogues được đưa vào sử dụng trong phác đồ KTBT, hỗ trợ giai
đoạn hoàng thể được quan tâm nhiều hơn. Các nhà lâm sàng thấy rằng hỗ trợ
hoàng thể là cần thiết và thường sử dụng progesterone trong pha hoàng thể, kéo
dài đến tam cá nguyệt thứ nhất của thai kỳ. Tuy nhiên, các phác đồ hỗ trợ hoàng
thể cũng như liều thuốc, đường dùng, thời gian sử dụng,… rất khác nhau giữa các
trung tâm TTTON, chủ yếu được dựa trên kinh nghiệm lâm sàng hơn là các thử
nhiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng. Trong bài này, chúng tôi sẽ bàn về
các vấn đề liên quan đến hỗ trợ giai đoạn hoàng thể, dựa trên các chứng cứ y học
hiện có.
SỰ CẦN THIẾT CỦA HỖ TRỢ HOÀNG THỂ TRONG CÁC CHU KỲ
TTTON CÓ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG
Ngay từ những trường hợp thụ tinh trong ống nghiệm đầu tiên vào những năm
1970, các chuyên gia hỗ trợ sinh sản đã ghi nhận có sự thay đổi của pha hoàng thể
khi kích thích buồng trứng bằng hMG (Edwards và cs., 1980). Sau đó, nhiều

 Chọc hút trứng trong TTTON lấy đi các tế bào hạt bao quanh noãn, do đó
việc sản xuất progesterone trong pha hoàng thể cũng bị giảm (Hubayter và
cs., 2008).
Thiểu năng giai đoạn hoàng thể là một vấn đề thường gặp trong TTTON và
thường liên quan đến phác đồ KTBT có sử dụng GnRH agonist và GnRH
antagonist (Beckers và cs., 2003; Kolibianakis và cs., 2003; Macklon và cs., 2005;
Pritts và cs., 2002). Thiểu năng giai đoạn hoàng thể chủ yếu là do giảm sản xuất
progesterone sau phóng noãn. Sự giảm sản xuất hormone steroids làm giảm tỉ lệ có
thai và do đó, việc bổ sung progesterone ngoại sinh là hết sức cần thiết (Pritts và
cs., 2002).
Với phác đồ KTBT có kết hợp GnRH agonist, hỗ trợ giai đoạn hoàng thể giúp tăng
tỉ lệ có thai đáng kể (Daya và cs., 2006). Dựa trên các nguyên nhân gây thiểu năng
giai đoạn hoàng thể như trên, các phác đồ hỗ trợ giai đoạn hoàng thể thường được
sử dụng là bổ sung progesterone đơn thuần, progesterone kết hợp với hCG, hCG
đơn thuần và progesterone kết hợp với estradiol.
Với phác đồ KTBT có kết hợp GnRH antagonist, hỗ trợ giai đoạn hoàng thể được
áp dụng như với phác đồ GnRH agonist. Một số nghiên cứu cũng cho thấy sự cần
thiết của hỗ trợ giai đoạn hoàng thể trong các chu kỳ GnRH antagonist (Albano và
cs., 1998; de Jong D và cs., 2000). Hơn nữa, một nghiên cứu về mô học nội mạc tử
cung của những bệnh nhân cho trứng TTTON không sử dụng hỗ trợ giai đoạn
hoàng thể cho thấy nội mạc tử cung phát triển bất thường (Kolibianakis và cs.,
2003).
Một số phác đồ khác như sử dụng LH tái tổ hợp hay GnRH agonist gây trưởng
thành noãn cho thấy tỉ lệ có thai rất thấp nếu không sử dụng hỗ trợ giai đoạn hoàng
thể (Beckers và cs., 2003). Như vậy, hỗ trợ giai đoạn hoàng thể là hết sức cần thiết
và được thực hiện thường qui với những phác đồ KTBT khác nhau được sử dụng
rộng rãi hiện nay.
ĐƯỜNG DÙNG PROGESTERONE: HIỆU QUẢ VÀ SỰ THUẬN TIỆN
CHO BỆNH NHÂN
Progesterone là loại hormone chính trong pha hoàng thể làm biến đổi trên nội mạc

cs., 2003).
Hiệu quả của các dạng khác nhau của progesterone cũng đã được báo cáo dựa trên
các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng.
So sánh progesterone đường đặt âm đạo và đường uống
Trong một nghiên cứu tiền cứu, 283 bệnh nhân được ngẫu nhiên chia vào nhóm sử
dụng Crinone 8% gel đặt âm đạo hay viên uống progesterone 300 mg/ngày. Kết
quả ghi nhận tỉ lệ thai lâm sàng, tỉ lệ sẩy thai, tỉ lệ trẻ sanh sống là tương đương
giữa 2 nhóm, tuy nhiên, đường đặt âm đạo cho thấy tần suất tác dụng phụ buồn
ngủ thấp hơn đáng kể so với đường uống. (Pouly và cs., 1996). Một nghiên cứu
khác so sánh thuốc viên progesterone đường uống (200 mg x 4 lần/ngày) với đặt
âm đạo (100 mg x 2 lần/ngày). Đường đặt âm đạo cho thấy tỉ lệ làm tổ của phôi
cao hơn có ý nghĩa thống kê, tỉ lệ thai lâm sàng và thai diễn tiến cũng cao hơn
nhưng không có ý nghĩa thống kê (Friedler và cs., 1999).
So sánh Progesterone đường uống và tiêm bắp
Trong một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, 200 mg progesterone
uống 3 lần/ngày được so sánh với 50mg tiêm bắp mỗi ngày. Tỉ lệ làm tổ của phôi
ở nhóm uống là 18,1% thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm tiêm bắp là
40,9%. Tuy nhiên, tỉ lệ thai lâm sàng và thai diễn tiến không khác biệt (Licciardi
và cs., 1999).
So sánh Progesterone đường đặt âm đạo và tiêm bắp
Một số nghiên cứu so sánh progesterone tiêm bắp với đường đặt âm đạo dạng gel
hay dạng viên cho thấy tỉ lệ thai lâm sàng, tỉ lệ làm tổ của phôi và tỉ lệ trẻ sanh
sống cao hơn ở nhóm tiêm bắp (Abate và cs., 1999; Perino và cs., 1997; Pritts và
cs., 2002). Một số nghiên cứu khác lại cho thấy không có sự khác biệt giữa 2
nhóm tiêm bắp và đặt âm đạo về tỉ lệ thai lâm sàng và thai diễn tiến (Chantilis và
cs., 1999; Smitz và cs., 1992) nhưng tác dụng phụ nhiều hơn ở nhóm tiêm bắp
(Anserini và cs., 2001).
So sánh 2 dạng Progesterone đặt âm đạo (dạng viên đặt và dạng gel)
Một số nghiên cứu so sánh progesterone đặt âm đạo 200 mg x 3 lần/ngày với
Crinone 8% gel 1 lần/ngày cho thấy hiệu quả tương đương về tỉ lệ thai lâm sàng,

kê)
Araujo (1
994); Martinez
(2000); Ludwig (2001)
hCG vs. P4 tiêm bắp Không khác bi
ệt về tỉ lệ
thai diễn tiến
Artini (1995); Martinez
(2000); Ludwig (2001)
hCG vs. P4 đặt âm đạo Không khác bi
ệt về tỉ lệ
thai diễn tiến
Buvat (1990) hCG vs. P4 uống Tỉ lệ thai lâm sàng
cao hơn
với hCG
Fujimoto (2002) (hCG + P4 tiêm b
ắp) vs.
P4 tiêm bắp
Tỉ lệ thai lâm s
àng cao hơn
với (hCG + P4 tiêm bắp)
Mochtar (1996); Ludwig
(2001)
(hCG + P4 đ
ặt âm đạo) vs.
P4 đặt âm đạo
Không khác bi
ệt về tỉ lệ có
thai
Quá trình làm tổ của phôi phụ thuộc vào chất lượng của nội mạc tử cung chịu tác

đặt âm đạo
Tỉ lệ có thai cao hơn v
ới
E2 + P4 đặt âm đạo
Smitz (1993); Lewin
(1994); Tay (2003)
E2 + P4 tiêm bắp
vs. P4
tiêm bắp
Không khác bi
ệt về tỉ lệ
thai lâm sàng
THỜI ĐIỂM BẮT ĐẦU VÀ KẾT THÚC HỖ TRỢ HOÀNG THỂ
Vấn đề này vẫn chưa được trả lời rõ ràng vì còn thiếu các chứng cứ y học. Hầu hết
các nhà lâm sàng chọn bắt đầu hỗ trợ giai đoạn hoàng thể ngay sau chọc hút trứng
và kéo dài đến thai 8 – 10 tuần, nếu bệnh nhân có thai. Cách làm này chỉ dựa trên
“kinh nghiệm của mọi người” và “sự yên tâm” của bác sĩ là đã làm “những gì cần
thiết nhất” để tối đa hóa cơ hội có thai cho bệnh nhân.
Có rất ít nghiên cứu về thời điểm bắt đầu hỗ trợ giai đoạn hoàng thể. Một nghiên
cứu báo cáo tỉ lệ thai lâm sàng giảm khi progesterone tiêm bắp được bắt đầu 1
ngày trước chọc hút so với ngày chọc hút trứng (Sohn và cs., 1999). Một nghiên
cứu khác so sánh progesterone đặt âm đạo vào ngày 6 và ngày 3 của pha hoàng
thể. Kết quả cho thấy tỉ lệ thai lâm sàng thấp hơn khi bắt đầu vào ngày 6 của pha
hoàng thể (Williams và cs., 2001). Một nghiên cứu khác cho thấy không có sự
khác biệt về kết quả khi hỗ trợ hoàng thể bắt đầu vào ngày chọc hút trứng hay
ngày chuyển phôi (Baruffi và cs., 2003). Hiện nay, hầu hết các nhà lâm sàng bắt
đầu hỗ trợ hoàng thể sau khi chọc hút trứng và trước chuyển phôi, nhưng thời
điểm tối ưu vẫn còn cần nghiên cứu thêm.
Một số nghiên cứu so sánh thời điểm dừng hỗ trợ hoàng thể khi thử thai dương
tính (thai 4 tuần) và khi thai 7 tuần. Kết quả cho thấy tỉ lệ trẻ sinh sống là tương

sàng có nhóm chứng, không có sự khác biệt về tỉ lệ có thai giữa các phác đồ
progesterone đơn thuần, progesterone kết hợp hCG, progesterone kết hợp estradiol
và hCG đơn thuần. Sử dụng hCG làm tăng nguy cơ quá kích buồng trứng ở những
bệnh nhân nguy cơ cao. Hỗ trợ hoàng thể thường được bắt đầu sau khi chọc hút
trứng và không có bằng chứng ủng hộ cho việc kéo dài hỗ trợ hoàng thể sau thời
điểm thử thai dương tính.
Tuy nhiên, các nghiên cứu riêng lẻ có các giới hạn của nó so với các phân tích
gộp. Do vậy, về hỗ trợ hoàng thể trong thụ tinh trong ống nghiệm, vẫn còn nhiều
câu hỏi hơn là câu trả lời. Một số vấn đề cần nghiên cứu thêm để có kết luận xác
đáng như:
 Liều và thời điểm tối ưu bắt đầu progesterone
 Phác đồ hỗ trợ hoàng thể có khác nhau giữa phác đồ KTBT kết hợp GnRH
agonist và GnRH antagonist?
 Những bệnh nhân nào có lợi khi bổ sung estradiol vào hỗ trợ hoàng thể và
liều estradiol cần bổ sung là bao nhiêu?
 Vai trò của GnRH agonist trong hỗ trợ hoàng thể, những bệnh nhân nào có
ích lợi từ phác đồ này, cách sử dụng phác đồ này?
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Abate A, Perino M, Abate FG, Brigandi FG, Costabile L, Manti F.
Intramuscular versus vaginal administration of progesterone for luteal phase
support after IVF and ET. A comparative randomized study. Clin Exp Obstet
Gynecol 1999;26:203-6
2. Albano C, Grimbisis G, Smitz J, Riethmuller-Winzen H, Reissman T, Van
Steitergehm A et al. The luteal phase of nonsupplemental cycles after ovarian
superovulation with hMG and GnRH antagonist Cetrorelix. Fertil Steril
1998;70:357-9.
3. Anserini P, Costa M, Remorgida V, Sarli R, Guglielminetti E, Ragni N.
Luteal phase support in assisted reproductive cycles using either vaginal (Crinone
8%) or intramuscuclar (Prontogest) progesterone: results of a prospective
randomized study. Minerva Ginecol 2001;53:297-301

13. Chantilis SJ, Zeitoun KM, Patel SI, Johns DA, Madziar VA, McINtire DD.
Use of crinone vaginal progesterone gel for luteal support in IVF cycles. Fertil
Steril 1999;72:823-9
14. Chanson A, Germond M, Lagnaux Y, Singh L, Farina M, Raszka A, et al.
Comparison of two progesterone dose regimens for luteal phase support after ET :
a prospective randomized study. Hum Reprod 1996;11:170.
15. Check JH, Nowroozi K, Chase J, Nazari A, Callan C. Comparison of luteal
phase support with high- and low-dose progesterone therapy on pregnancy rates in
an IVF program. J In Vitro Fert Embryo Transf 1991;8:173-5
16. Claman P, Domingo M, Leader A. Luteal phase support in IVF using GnRH
analogue before ovarian stimulation: a prospective randomized study of hCG
versus intramuscular progesterone. Hum Reprod 1992;7:487-9
17. Daya S, Gunby J. Luteal phase support in assisted reproduction cycles.
Cochrane Database Syst Rev 2006
18. de Jong D, Macklon NS, Fauser BC. A pilot study involving minimal
ovarian stimulation for IVF : extending the “FSH window” combined with GnRH
antagonist Cetrorelix. Fertil Steril 2000;73:1051-4
19. Edwards RG, Streptoe PC, Purdy Jm. Establishing full-term human
pregnancies using cleaving embryos grown in vitro. Br J Obstet Gynaecol
1980;87:737-756
20. Fauser BC, Devroey P. Reproductive biology and IVF: ovarian stimulation
and luteal phase consequences. Trends ENdocrinol Metab 2003;14:236-242
21. Farhi J, Weissman A, Steinfeld Z, Shorer M, Nahum H, Levran D. Estradiol
supplementation during the luteal phase may improve the pregnancy rate in
patients undergoing IVF-ET cycles. Fertil Steril 2000;73:761-6
22. Friedler S, Raziel A, Schachter M, Strassburger D, Bukovsky I, Ron-EL R.
Luteal support with micronized progesterone following IVF using a down
regulation protocol with GnRH agonist: a comparative study between vaginal and
oral administration. Hum Reprod 1999;14:1944-8
23. Fujimoto A, Osuga Y, Fujiwara T, Yano T, Tsutsumi O, Momoeda M, et al.

Griesinger G. Estrogen addition to progesterone for luteal phase support in cycles
stimulated with GnRH analogues and gonadotrophins for IVF: a systematic review
and meta-analysis. Hum Reprod 2008;23:1346-1354
33. Lan VTN, Tuan PH, Canh LT, Tuong HM, Howles CM. Progesterone
supplementation during cryopreserved embryo transfer cycles: efficacy and
convenience of two vaginal formulations. Reprod Biomed Online 2008;17:318-
323
34. Lewin A, Benshushan A, Mezker E, Yanai N, Schenker JG, Goshen R. The
role of estrogen support during luteal phase of IVF-ET cycles: a comparative study
between progesterone alone and estrogen and progesterone dupport. Fertil Steril
1994;62:121-5.
35. Licciardi FL, Kwiatkowski A, Noyes NL, Berkeley AS, Krey LL, Grifo JA.
Oral versus intramuscular progesterone for IVF: a prospective randomized study.
Fertil Steril 1999;71:614-8
36. Ludwig M, Finas A, Katalinic A, Strik D, Kowalcek I, Schwartz P, et al.
Prospective, randomized study to evaluate the success rates using hCG, vaginal
progesterone or a combination of both for luteal phase support. Acta Obstet
Gynecol Scand 2001;80:574-82
37. Ludwig M, Schwartz P, Babahan B, Katalinic A, Weiss JM, Felberbaum R,
et al. Luteal phase support using either Crinone 8% or Utrogest: results of a
prospective, randomized study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002;103:48-52
38. Lukaszuk K, Liss J, Lukaszuk M, Maj B. Optimization of estradiol
supplementation during luteal phase improves pregnancy rate in women
undergoing IVF-ET cycles. Fertil Steril 2005;83:1372-6
39. Macklon NS and Fauser BC. Impact of ovarian hyperstimulation on the
luteal phase. J Reprod Fertil 2000; suppl 55, 101-108.
40. Martinez F, Coroleu B, Parera N, Alvarez M, Traver JM, Boada M, et al.
HCG and intravaginal natural progesterone are equally effective for luteal phase
support in IVF. Gynecol Endocrinol 2000;14:316-20
41. Muasher S, Acosta AA, Garcia JE, Jones GS, Jones HW. Luteal phase serum

for superovulation in IVF or GIFT. Hum Reprod 1988;3:585-90
53. Smith EM, Anthony FW, Gadd SC, Masson GM. Trial of support treatment
with human chorionic gonadotrophin in the luteal phase after treatment with