ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, thuốc tiêm hỗn dịch được sử dụng phổ biến trong nước và
trên thế giới. Dạng thuốc tiêm hỗn dịch chứa các dược chất kháng viêm có
hang trăm số đăng ký lưu hành còn hiệu lực tại Việt Nam, trong đó hỗn dịch
tiêm Triamcinolon acetonid có hơn 10 số đăng ký thuốc nước ngoài và 01 số
đăng ký thuốc trong nước. Tuy nhiên, tiờu chuẩn chất lượng về các chỉ tiêu
vật lý và hóa lý của dạng hỗn dịch thuốc tiêm chưa được xây dựng đầy đủ và
trang thiết bị kiểm nghiệm chất lượng còn lạc hậu chưa đảm bảo kiểm soát
chặt chẽ chất lượng các thuốc lưu hành trên thị trường.
Hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid đã được cấp số đăng ký và được
sản xuất tại một cơ sở dược phẩm trong nước nhưng chất lượng thuốc chưa ổn
định về độ bền trạng thái tập hợp. Chế phẩm trong nước có hiện tượng các
tiểu phân tập hợp kết tụ thành các tiểu phõn lớn hơn, làm hỗn dịch bị tách lớp
và sa lắng nhanh, khả năng tái phân tán chậm, không đảm bảo chất lượng về
mặt vật lý, hoá lý khi tiêm. Hiện tại, tiờu chuẩn vật lý, hóa lý trong tiêu chuẩn
chất lượng của thuốc tiêm hỗn dịch Triamcinolon acetonid: hình thức cảm
quan, pH và thể tích mà chưa đưa ra chỉ tiêu như: phõn bố kích thước tiểu
phân, độ nhớt, tốc độ sa lắng, khả năng tái phân tán…
Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào
chế hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid” với các mục tiêu sau:
1. Ứng dụng phương pháp xác định và đánh giá một số chỉ tiêu vật lý, hoá
lý trong nghiên cứu bào chế hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid.
Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng, quy trình bào chế và theo dõi độ ổn
định hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid.
1
Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Triamcinolon acetonid.
1.1.1. Công thức hoá học.
Triamcinolon Acetonid
C
24

1.1.2. Các đặc tính lâm sàng.
a. Chỉ định:
Tiêm bắp: cho các chỉ định điều trị corticosteroid toàn thõn ngắn hoặc
dài hạn trong khoa phổi, dị ứng và khớp.
Dùng tại chỗ: Tiên trong khớp hoặc màng ngoài khớp trong khoa
xương khớp hoặc tiêm trong sẹo để chữa sẹo lồi. [2, 17, 37]
b. Liều lượng và cách dùng:
Tiêm bắp:
Người lớn: liều tối đa 100mg/lần, tiêm bắp sõu vào cơ mông 40
mg/lần.
Trẻ em 6- 12 tuổi: 0,03- 0,2 mg/kg/lần, cách 1 ngày đến 7 ngày tiêm
một lần.
Tiêm trong khớp: Tuỳ theo khớp to hay nhỏ mà liều sẽ thay đổi
Người lớn: 2,5- 40 mg/lần.
Trẻ em 6- 12 tuổi: 2,5- 15 mg/lần.
Tiêm trong vùng tổn thương, trong da (sẹo lồi):
Tiêm từ 1- 3 mg cho mỗi vị trí, không vượt quá 5 mg cho mỗi vị trí,
mỗi vị trí cách nhau trên 1 cm và tổng liều không lớn hơn 30 mg. [2, 17, 37]
c. Chống chỉ định:
Quá mẫn với thuốc, nhiễm nấm toàn thõn, nhiễm khuẩn nặng cấp tớnh
chưa điều trị bằng kháng sinh thích hợp.
Khi dùng vắc xin sống hoặc vắc xin giảm độc lực ở bệnh nhõn dùng
các liều corticoid gõy suy giảm miễn dịch.
Không dùng cho phụ nữ có thai trừ khi thực sự cần thiết. Triamcinolon
bài tiết qua sữa, không nuôi con bằng sữa khi dùng thuốc. [2, 17, 37]
d. Thận trọng:
Khi dùng corticoid, có thể giảm sức đề kháng và có thể che lấp một số
4
dấu hiệu nhiễm khuẩn. Khi tăng liều corticoid thì nguy cơ biến chứng nhiễm
khuẩn có thể tăng lên.

giảm, trẻ chậm lớn, đái tháo đường, khả năng đề kháng giảm, bộc phát các
5
bệnh tiềm tàng như bệnh lao, đái tháo đường.
Cơ xương: loóng xương, teo da, teo cơ, khó liền vết thương.
Mắt: glôcôm, đục nhõn mắt dưới bao phớa sau (nếu dùng kéo dài).
Hiếm gặp, ADR < 1/1000:
Thần kinh: tăng áp lực nội sọ.
C Các ADR khác: viêm mạch hoại tử, viêm tắc tĩnh mạch, tình trạng
nhiễm trùng nặng thêm, mất ngủ, ngất, choáng phản vệ.
Dùng thuốc ở liều điều trị gõy ức chế bài tiết hormon hướng vỏ thượng
thận. Ngừng hoặc giảm liều đột ngột, tăng nhu cầu corticosteroid do stress,
nhiễm trùng, chấn thương, phẫu thuật có thể thúc đẩy suy thượng thận cấp.
Một số trường hợp, ngừng thuốc lại kích thích bệnh cũ tái phát.
Một số trường hợp khác: tăng áp lực nội sọ lành tớnh kốm theo nôn,
đau đầu, phù gai thị do phù nóo. Viêm mũi hoặc eczema tiềm tàng có thể bộc
phát. [2, 17, 37]
1.1.4. Các đặc tính dược lý.
a. Đặc tính dược lực học:
Triamcinolon là glucocorticoid tổng hợp có chứa flour, được dùng dưới
dạng alcol hoặc ester dạng uống, tiêm bắp hoặc tiêm tại chỗ, hít và bôi ngoài
da để điều trị các rối loạn cần dùng corticoid: chống viêm, ức chế miến dịch,
chống dị ứng. Triamcinolon không có tác dụng của các corticoid điều hoà
chất khoáng nên thuốc không dùng đơn độc để điều trị suy thượng thận. Tác
dụng giữ nước và muối yếu nhưng tác dụng khác của glucocorticoid lại mạnh
và kéo dỡa hơn prednisolon. Tác dụng của triamcinolon và các hoạt chất khác
được thống kê tại bảng 1.1.4.
Về tác dụng chống viêm và tác dụng giữ Na
+
:
Cortisol : 1 và 1; Prednisolon : 4 và 0,8 và Triamcinolon là 5 và 0.

0 0 20 Tiêm
Với liều cao, dùng toàn thõn, triamcinolon có tác dụng ức chế bài tiết
hormon hướng vỏ thượng thận (ACTH) từ tuyến yên (gõy suy vỏ thượng thận
thứ phát), vỏ thượng thận ngừng tiết corticosteroid. Thời gian tác dụng chống
viêm tương đương thời gian ức chế tác dụng chống viêm và thời gian ức chế
trục HPA (dưới đồi - tuyến yên - thượng thận). Sau một liều uống 40 mg, thời
gian tác dụng là 54 giờ và sau khi tiờm bắp liều 40 mg thời gian đó là 2- 4
tuần. [4, 10, 17, 37]
b. Đặc tính dược động học:
Triamcinolon được phân bố vào tất cả cỏc mụ trong cơ thể (cơ, gan, da,
ruột, thận ). Thuốc qua được hàng rào nhau thai và tiết vào sữa một lượng
nhỏ. Triamcinolon chuyển hoá chủ yếu ở gan, một phần ở thận và bài xuất
qua nước tiểu. Nửa đời sinh học của triamcinolon khoảng 2 tới 5 giờ, liên kết
được với albumin huyết tương. Dạng acetonid, diacetat, và hexaacetonid của
triamcinolon hấp thu rất chậm tại vị trớ tiêm. [37]
8
1.1.5. Các dạng bào chế thuốc tiêm Triamcinolon cú trờn thị trường.
Hiện nay, tại Việt Nam, dạng hỗn dịch tiêm chứa hoạt chất
triamcinolone acetonid cú cỏc số đăng ký lưu hành được thống kê ở bảng
1.1.5 sau:
Bảng 1.1.5. Một số chế phẩm chứa Triamcinolon.
Tên Thuốc Hàm lượng Công ty SX Nước Bào Chế
Triamvirgi 80mg/2ml Fisiopharma SRL
Italy
Hỗn dịch
tiêm MR
Ogecort 40 mg/ml
Ying Yuan Chemical
Pharmaceutical Co., Ltd.
Taiwan

Siu Guan Chem Ind Co.,
Ltd.
Taiwan
Dung dịch
tiêm
Triamcinolone
Acetonide
injection
80mg/2ml
Tianjin Jinyao Amino
Acid Co., Ltd.
China
Hỗn dịch
tiêm
Triamcinolone
retard 80mg
80mg/2ml
Rotexmedica GmbH
Arzneimittelwerk
Germany
Hỗn dịch
tiêm
Ciamlone
Injection
Suspension
80mg
Shijiazhuang
Pharmaceutical Group
Ouyi Pharma Co., Ltd.
China

Đặc biệt với hỗn dịch tiờm cũn ảnh hưởng đến khả năng tiêm và tính tương
thích của thuốc tại vị trớ tiờm. [3, 13, 18, 19, 24, 25, 26, 28]
1.2.1. Kích thước tiểu phân trong hỗn dịch.
Hỗn dịch thuốc là hệ phân tán chứa các tiểu phân dược chất rắn trong
môi trường lỏng, thường là môi trường nước và các tiểu phõn cú kích thước
lớn hơn tiểu phân keo. Các tiểu phân trong hỗn dịch có thể có các hình dạng
khác nhau như mô tả trong hình 1.1.2.1. Các dược chất rắn không tan thân
nước có thể phân tán vào môi trường nước không cần sự trợ giúp của các chất
hoạt động bề mặt.
Sphere: hình cầu
Rod: hình que
Fiber: hình sợi
Granular: hình hột
Cubical: lập phương
Condensation floc :
hình chuỗi
Aggregate: khối tập hợp
Aggregate: khối tập hợp
11
Hình 1.2.1.1. Các kiểu hình dạng của tiểu phân.
Phân bố kích thước tiểu phân dược chất trong hỗn dịch là một yếu tố
quan trọng quyết định hình thức cảm quan, tốc độ sa lắng, độ hoà tan, độ hấp
thu in vivo của hỗn dịch thuốc, khả năng tái phân tán hỗn dịch ban đầu sau
bảo quản. Các tiểu phân trong hỗn dịch có thể có các kiểu phõn bú khác nhau
như hình 1.1.2.2.
Hình a. phân bố GauseHỡnh Hình b. Phân bố khác
Hình 1.2.1.2. Các kiểu phân bố kích thước tiểu phân
Hỗn dịch thuốc chứa các dược chất rắn ít tan có thể có sự tăng kích
thước tiểu phân kết tinh trong thời gian bảo quản theo một số cơ chế sau:
- Kết tinh lên bề mặt tiểu phân do hạ thấp nhiệt độ.

Hỗn dịch có chiều cao sa lắng lớn (R
sl
lớn) thì các tiểu phân càng được
treo tốt, phân tán tốt trong hỗn dịch và càng dễ dàng tái phân tán lại hỗn dịch
đồng nhất ban đầu sau bảo quản. Vì theo thời gian bảo quản, dưới tác dụng
của trọng trường các tiểu phõn cú tỉ trọng lớn hơn tỷ trọng môi trường phân
tán sẽ lắng xuống đáy đồ bao gói (chai, lọ, ống…).
Biện pháp tăng độ nhớt và giảm nhỏ kích thước tiểu phân có tác dụng
làm chậm quá trình sa lắng. Các tiểu phân nhỏ mịn trong môi trường phân tán
có độ nhớt cao có thể sa lắng chậm hơn các tiểu phõn cú kích thước lớn
nhưng sau khi sa lắng chúng tạo khối lắng kết (đúng bánh) tạo sự liên kết chặt
chẽ khó phân tán trở lại hỗn dịch mịn ban đầu. Trạng thái tập hợp có sự liên
kết chặt chẽ các tiểu phân trong hỗn dịch được gọi là trạng thái đúng bỏnh.
Ngược lại với trạng thái sa lắng đúng bỏnh là trạng thái tập hợp tơi xốp của
13
các tiểu phân, khi sa lắng hoặc khi tập hợp lại gần nhau các tiểu phân rời rạc,
không liên kết hoặc liên kết nhau một cách lỏng lẻo, dễ dàng phân tán trở lại
thành các tiểu phân riêng biệt khi lắc nhẹ 1 – 2 phút. [15, 18, 30]
1.2.3. Điều kiện bền vững trạng thái tập hợp của hỗn dịch thuốc.
Độ ổn định vật lý của hỗn dịch, xét về cấu trúc hóa lý của một hệ phân
tán được gọi là độ bền trạng thái tập hợp, là khả năng hệ giữ được phân bố
kích thước các tiểu phân phân tán như trạng thái ban đầu, hạn chế được sự tập
hợp các tiểu phân nhỏ thành các tiểu phân lớn. [13, 18]
Có thể áp dụng lý thuyết khoa học về hệ phân tán keo để chỉ ra điều
kiện bền vững của hỗn dịch phụ thuộc vào 5 yếu tố như sau:
+ Lực hút Van der Waals
+ Lực đẩy tĩnh điện
+ Lực solvate hóa
+ Sự giảm của lớp điện kép
+ Cầu nối polymer

F
R
= 2π.εε
o
.aφ
o
2
.e
-kH
. (1.2.3.2)
Trong đó: ε, ε
o
là hằng số điện môi tuyệt đối và tương đối của môi
trường; φ
o
là điện thế bề mặt tiểu phân; a là bán kính tiểu phân, H là khoảng
hai mép tiểu phân; k là nghịch đảo của bề dày lớp điện kép .
Khi H rất nhỏ so với a, tức là các tiểu phân ở rất gần nhau thì ta có thể
rút gọn thành công thức:
F
R
= 2π.εε
o
.aφ
o
2
.e
-kH
(1.2.3.3)
Lực hút giữa các tiểu phân là lực Van der Waals, theo Hamaker được

Bề mặt rắn của tiểu phân trong hỗn dịch có thể tích điện do các nguyên
nhân: Sự hoà tan các ion từ bề mặt do solvat hoá, sự phân ly các phân tử trên
bề mặt, sự hấp phụ các ion từ môi trường phân tán lên bề mặt. Kết quả tạo ra
lớp điện kộp trờn bề mặt tiểu phân bao gồm lớp hấp phụ và lớp khuyếch tán.
Khi di chuyển tiểu phõn luụn kéo theo lớp hấp phụ, lớp hấp phụ được di
chuyển tr] ợt trên bề mặt phân cách của lớp này với lớp khuyếch tán. Lớp hấp
phụ mang điện tích trái dấu với điện thế trên bề mặt trung hoà 1 phần điện
tích bề mặt tạo nên 1 điện thế trên bề mặt trượt. Lớp khuyếch tán bao gồm các
ion trung hoà phần còn lại của điện tích bề mặt. Điện thế trên bề mặt trượt
được gọi là thế điện động zeta vỡ nó quyết định tốc độ di chuyển của tiểu
phân trong điện trường. Cấu tạo lớp điện kộp trờn bề mặt tiểu phân được mô
tả trên hình 1.1.3.3. [13, 16, 18, 22, 29, 30, 43, 45]
Hình 1.2.3.3. Cấu tạo lớp điện kộp trờn bề mặt tiểu phân tích điện
17
Điện thế zeta càng lớn lực đẩy tĩnh điện giữa các tiểu phân càng mạnh,
không có điều kiện để kết dính nhau để gây ra hiện tượng kết tụ đụng vón,
tăng kích thước tiểu phân. Lực đẩy tĩnh điện giúp cho các tiểu phân trong hỗn
dịch ở trạng thái tập hợp tơi xốp, thể tích lớp sa lắng lớn thì dễ dàng phân tán
trở trở lại hỗn dịch ban đầu sau thời gian bảo quản. Hỗn dịch tương đối bền
vững khi giá trị tuyệt đối của thế zeta đo được từ 30 mV đến 60 mV. Hỗn
dịch rất bền vững về trạng thái tập hợp khi giá trị tuyệt đối của thế zeta đo
được từ 60 mV đến 100 mV. [13, 18, 22, 29, 30, 43]
Vậy khi xột cỏc lực tương tác trên cho thấy điều kiện bền vững trạng
thái tập hợp của hỗn dịch như sau:
+ Kích thước tiểu phân phân tán trung bình (a) phải đủ nhỏ để động
năng của tiểu phân chưa đủ lớn thắng được lực tương tác đẩy tĩnh điện giữa
các tiểu phân.
+ Điện thế φ
o
và điện thế ζ phải đủ lớn để tạo ra lực đẩy tĩnh điện F

nhân gây kết vón trong hỗn dịch.
Các chất polyme sử dụng trong hỗn dịch làm tăng độ nhớt của môi
trường phân tán, tạo ra lớp áo bảo vệ thân nước, lớp áo bảo vệ này tạo nên sự
cản trở không gian giúp cho các tiểu phân khi sa lắng sẽ tập hợp tơi xốp, thể
tích sa lắng lớn. Sử dụng các dung môi có độ phân cực kém làm giảm độ phân
ly của các phân tử trên bề mặt và thế zeta có thể làm giảm độ bền trạng thái
tập hợp của hỗn dịch. Mối tương quan giữa lượng hấp thụ lên bề mặt các tiểu
phân và nồng độ tá dược được mô tả tại hình 1.3.2. [18, 31, 45]
Hình 1.3.2. Mối tương quan giữa lượng hấp thụ và nồng độ chất ổn định.
20
1.3.3. Nhiệt độ
Nhiệt độ cao khi tiệt khuẩn cũng như trong bảo quản làm tăng động
năng của các tiểu phân dễ gây ra sự tập hợp kết vón cỏc tiểu phân.
Nhiệt độ tăng có ảnh hưởng tới sự tích điện của bề mặt rắn (tăng quá
trình phản hấp phụ các ion tạo điện thế bề mặt), làm giảm độ nhít môi trường.
Nhiệt độ ảnh hưởng lên lượng hấp phụ của các chất lên bề mặt tiểu phân theo
phương trình:
(1.3.3)
Trong đó: q
1
, q
2
là lượng chất hấp phụ lên bề mặt của 1 g tiểu phân tại nhiệt
độ T
1
và T
2
. ΔH
ads
là nhiệt hấp phụ, R là hằng số.

thích hợp. Khi pH thay đổi làm thay đổi tỷ lệ nồng độ các ion trong dung dịch
dẫn đến ảnh hưởng đến điện thế bề mặt, bề dày líp khuếch tán và thế zeta. ảnh
hưởng của pH lên F
T
được mô tả ở hình 1.3.5.

Hình 1.3.5. Mối tương quan giữa pH và F
T
22
Do đó cần phải duy trì pH của thuốc tiêm hỗn dịch ở giá trị thích hợp
nào đó bằng cách dùng các hệ đệm thích hợp.
Đối với hỗn dịch Triamcinolon acetonid sự tập kết tiểu phân mạnh nhất
ở pH khoảng 3,4. Sự tập kết tiểu phân giảm mạnh tại pH khoảng 5,5, khi pH >
7 thì lại tăng sự tập kết tiểu phân. Sự tập kết tiểu phân ảnh hưởng trực tiếp bởi
nồng độ đệm phosphate, sự tập kết tiểu phân giảm khi lực ion tăng (thế zeta
tăng). [13, 18, 38]
1.4.Thiết kế hỗn dịch thuốc và tiêu chuẩn chất lượng của hỗn dịch tiêm
Trong thiết kế dạng bào chế hỗn dịch và phần lớn các hỗn dịch thuốc
được điều chế bằng phương pháp phân tán. Việc lựa chọn công thức thuốc
được tiến hành có thể dựa trên thực nghiệm đánh giá cỏc yờu stố làm tăng độ
ổn định vật lý của hỗn dịch như đã nêu trên. Thành phần quan trọng của hỗn
dịch cần lựa chọn là các tác nhân gây thấm gây phân tán và các tác nhân bảo
vệ keo, tăng độ nhớt. Ngaũi ra hỗn dịch còn có thể cần có một số chất trong
pha ngoại (môi trường phân tán) như các chất đệm PH, điều chỉnh PH, chất
đẳng trương, các chất bảo quản, chất màu, chất điều vị, điều hương
Để tạo độ nhớt 10 cP ở 25 C nồng độ các chất gây phân tán và tăng độ
nhớt thường sử dụng trong hỗn dịch như sau: 0,1% Carbomer 941, 0,2%
Carbomer 934, 2% CMC, 2% gôm Xanthan, 3,5% alginat, 5% gôm
Tragancanth, 5% HPMC
Các chất diện hoạt gây thấm thường dùng trong hỗn dịch có chỉ số

chế thuốc.
Các bước quy hoạch thực nghiệm :
− Nhận biết vấn đề
24
− Chọn yếu tố đầu vào, mức và khoảng biến thiên
− Chọn yếu tố đầu ra
− Chọn mô hình thí nghiệm
− Tiến hành thí nghiệm
− Phân tích thống kê dữ liệu
− Kết luận và đánh giá. [5, 6, 7, 8, 9, 20]
1.5.1. Chọn thông số nghiên cứu
Giai đoạn này bao gồm việc phân loại các yếu tố ảnh hưởng lên đối
tượng thành các nhóm Z (kiểm tra được), nhóm E (không kiểm tra được,
không điều khiển được). Người nghiên cứu một mặt đưa ra những biệc pháp
tích cực để hạn chế tác động của các nhóm yếu tố T, E; mặt khác phải phân
tích để chọn từ Z những yếu tố ảnh hưởng chính, loại bớt những yếu tố không
cần thiết nhằm đảm bảo tính khả thi và tính hiệu quả của thực nghiệm.
Bên cạnh đó cần lùa chọn chỉ tiêu (mục tiêu) đánh giá đối tượng, sao
cho các chỉ tiêu này vừa đáp ứng các yêu cầu của phương pháp quy hoạch
thực nghiệm, vừa đại diện nhất cho các tối ưu của đối tượng nghiên cứu [33,
47]
1.5.2. Lập kế hoạch thực nghiệm
Chọn được dạng kế hoạch thực nghiệm phù hợp với điều kiện tiến hành
thí nghiệm và với đặc điểm các yếu tố của đối tượng. Mỗi dạng kế hoạch đặc
trưng bởi chuẩn tối ưu và tính chất khác nhau, mà không phải bao giê cũng có
thể phân tích, đối chứng một cách rạch ròi. Vì vậy ở đây quan tâm nhiều đến
điều kiện thí nghiệm và đặc điểm đo đạc giá trị của hàm mục tiêu. [33, 47]
1.5.3. Tiến hành thí nghiệm nhận thông tin
Việc xử lý nhanh các thông tin ngay trong quá trình có tác dụng tích
cực, giúp xác minh kịp thời những thí nghiệm cần bổ sung khi điều kiện thực