1 B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC Y H NI
BI HI NAM
TìM HIểU MốI LIÊN QUAN GIữA BấT THƯờNG
NHIễM SắC THể VớI TĂNG KHOảNG SáNG SAU GáY
ở TUổI THAI Từ 11 TUầN ĐếN 13 TUầN 6 NGY Chuyên ngành : sản phụ khoa
M số: 60.72.13
LUậN VĂN THạC Sỹ y học
Ngời hớng dẫn khoa học:
TS. TRN DANH CNG
trong tập thể Bệnh viện Phụ sản Trung ương, Khoa sản 1, Trung tâm chẩn
đoán trước sinh, Phòng kế hoạch tổng hợp, Phòng nghiên cứu khoa học, thư
viện của bệnh viện và nhà trường đã giúp tôi trong quá trình thực hiện đề tài.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Bộ môn Phụ sản trường Đại
học Y Dược Thái Nguyên, bạn bè đồng nghiệp nơi tôi công tác đã tạo mọi
điều kiện cho tôi được học tập và nghiên cứu.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới bố, mẹ, vợ và các anh chị em
đã luôn động viên, khích lệ, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập.
Hà Nội, ngày 26 tháng 12 năm 2011
Bác sĩ Bùi Hải Nam 3
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, không
trùng lặp với các công trình nghiên cứu của các tác giả khác. Các số liệu và
kết quả trong luận văn này là trung thực. Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm
về lời cam đoan này.
Bùi Hải Nam
1.3.1. Phương pháp siêu âm 29
1.3.2. Các phương pháp chẩn đoán xác định thai bất thường di truyền. 31
1.3.3. Một số kỹ thuật di truyền được áp dụng để chẩn đoán trước sinh 34
1.4. Phương pháp siêu âm đo khoảng sáng sau gáy (KSSG) 36
1.4.1. Kỹ thuật đo 36
1.4.2. Cơ chế hình thành của KSSG bình thường 38
1.4.3. Cơ chế của tăng khoảng sáng sau gáy 38
1.4.4. Phương pháp đánh giá kết quả của đo KSSG 39
1.4.5. Tình hình nghiên cứu mối liên quan tăng khoảng sáng sau gáy với bất
thường NST ở trên thế giới và Việt Nam.
41
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 44
2.1. Đối tượng nghiên cứu 44
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 44
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 44
2.2. Phương pháp nghiên cứu 44
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu. 44
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu 45 6
2.2.3. Các biến số nghiên cứu 45
2.3. Các tiêu chuẩn đánh giá trong nghiên cứu này 46
2.4. Phương tiện nghiên cứu. 47
2.5. Phương pháp thu thập số liệu 47
2.5.1 Thời điểm thu thập số liệu 47
2.5.2. Các bước tiến hành và thu thập số liệu 48
2.6. Phương pháp sử lý số liệu 48
2.7. Đạo đức trong nghiên cứu 49
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 50
4.1.1. Tuổi thai phụ 69
4.1.2. Tuổi thai và chiều dài đầu mông trong nghiên cứu. 69
4.1.3. Tuổi thai ở thời điểm chọc hút ối 70
4.1.4. Thai bất thường hình thái trên siêu âm 71
4.1.5. Phân loại bất thường hình thái thai nhi theo giải phẫu định khu 72
4.1.6. Kích thước khoảng sáng sau gáy 75
4.2. Kết quả phân tích nhiễm sắc thể 75
4.2.1. Tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể 75
4.2.2. Tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể với tuổi thai phụ 77
4.2.3. Tỷ lệ giới tính trong nghiên cứu 80
4.2.4. Vị trí dị tật với bất thường NST 81
4.2.5. Tỷ lệ kích thước khoảng sáng sau gáy với kết quả phân tích nhiễm sắc
thể
82
4.3. Mối liên quan của thai nhi có tăng KSSG 84
4.3.1. Mối liên quan tuổi thai phụ với bất thường nhiễm sắc thể 84
4.3.2. Mối liên quan số dị tật với kết quả phân tích nhiễm sắc thể 86
4.3.3. Mối liên quan kích thước khoảng sáng sau gáy với dị tật thai nhi 88
4.3.4. Mối liên quan khoảng sáng sau gáy với bất thường nhiễm sắc thể 88
4.3.5. Mối liên quan kích thước khoảng sáng sau gáy với HC Down, HC
Turner, HC Edwards
91
4.3.6. Nghiên cứu tương lai 91
KẾT LUẬN 94
KIẾN NGHỊ 95
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Bảng 4.1. Tuổi thai lý tưởng ở thời điểm chọc hút ối 70
Bảng 4.2. Phân loại bất thường hình thái trên siêu âm 72 9
Bảng 4.3. Tỷ lệ dị tật theo vị trí giải phẫu. 73
Bảng 4.4. Tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể của các tác giả 76
Bảng 4.5. Tuổi thai phụ liên quan bất thường NST 78
Bảng 4.6. Uớc tính nguy cơ cho HC Down, HC Edward, HC Patau liên quan
tuổi người mẹ.
79
Bảng 4.7. Tăng KSSG liên quan bất thường NST 83
Bảng 4.8. Mối liên quan tuổi mẹ và bất thường nhiễm sắc thể 85
Bảng 4.9. Tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể liên quan số dị tật thai nhi 87
Bảng 4.10. Kết quả nghiên cứu của Pandya và cộng sự 89
Bảng 4.11. Kết quả nghiên cứu của Kagan và cộng sự. 90
Bảng 4.12. Nhận xét các nghiên cứu về sau khi sinh của trẻ em có tăng KSSG
ở tuổi thai 11 tuần đến 14 tuần của thai kỳ với NST bình thường
93 10
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Tuổi thai phụ có thai bị tăng khoảng sáng sau gáy 50
Biểu đồ 3.2. NST bất thường và bình thường trong những trường hợp có tăng
KSSG
hoặc cấu trúc có liên quan đến nhiễm sắc thể thường hay nhiễm sắc thể giới
tính. Một số nhiễm sắc thể gây dị tật nặng về hình thái và nội tạng làm đứa trẻ
có thể chết trong tử cung, một số phát triển đến đủ tháng và ở những trẻ này,
một số trẻ sẽ chết ngay sau sinh, phần lớn chết ngay trong nă
m đầu tiên của 12
cuộc sống, số trẻ còn sống thì thiểu năng trí tụê, kém phát triển thể lực để lại
di chứng suốt cuộc đời. Đây không chỉ là nỗi đau riêng của gia đình mà còn là
gánh nặng cho toàn xã hội. Do đó việc phát hiện sớm các bất thường thai nhi
để giảm tỷ lệ các trẻ mang dị tật bẩm sinh và tử vong chu sinh là rất cần thiết.
Hiện nay có nhiều phương pháp được sử d
ụng để sàng lọc, phát hiện
những bất thường của thai ngay khi còn trong tử cung. Việc phối hợp siêu âm
với các xét nghiệm sinh hóa, chọc hút dịch ối phân tích bộ nhiễm sắc thể thai
nhi (karyotyp) giúp việc phát hiện sớm các bất thường nhiễm sắc thể.
Siêu âm qúy đầu ngoài mục tiêu xác định có thai, xác định sự sống của
thai, tính tuổi thai thì đo khoảng sáng sau gáy là một chỉ tiêu quan trọng để
sàng lọc các bất thường nhiễm sắ
c thể của thai [7].
Khoảng sáng sau gáy bản chất là một lớp dịch nằm ở giữa phần mềm
của cột sống và da vùng gáy nó có thể kéo dài từ chẩm cho đến lưng thai nhi
trong quý đầu của thai kỳ. Khoảng sáng sau gáy bình thường < 3mm, khoảng
sáng sau gáy tăng khi ≥ 3mm. Người ta nhận thấy nó tăng lên một cách đáng
kể trong một số trường hợp thai nhi mang một số bất thường nhiễm sắc thể.
T
ừ năm 1990 các nghiên cứu cho thấy có sự liên quan tăng khoảng sáng sau
gáy và thai bất thường nhiễm sắc thể. Tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể trong
phạm vi từ 11 – 88%, tương ứng với kết quả đo kích thước khoảng sáng sau
Để xếp bộ NST người phải căn cứ vào 3 tiêu chuẩn sau.
- Kích thước (chiều dài) của NST. Chiều dài của NST giảm dần từ đôi số
1 đến đôi số 22. Cặp NST số 23 là cặp NST giới tính.
- Chỉ số tâm:
Chiều dài cánh ngắn p
Chỉ số tâm =
Tổng số chiều dài NST
=
p + q
p: chiều dài nhánh ngắn của NST.
q: chiều dài nhánh dài của NST.
- Chiều dài tương đối của NST: đó là tỷ lệ giữa chiều dài của một NST
nào đó so với chiều dài tổng cộng của bộ NST đơn bội có chưa NST X, tính
theo phần nghìn trên cùng một tế bào.
Ở tế bào soma của người có 46 NST, 46 NST này có thể chia thành 3
nhóm căn cứ vào vị trí của phần tâm: 15
Nhóm tâm giữa: Chiều dài nhánh ngắn = chiều dài của nhánh dài (p = q)
Nhóm tâm lệch: Chiều dài của nhánh ngắn ngắn hơn chiều dài của nhánh
dài (p<q)
Nhóm tâm đầu: Chiều dài của nhánh ngắn rất ngắn như không có.
Ngoài tiêu chuẩn kể trên người ta còn quan tâm đến các đặc điểm khác
như phần eo thắt thứ 2 trên NST (phần eo thắt thứ nhất là phần tâm), có vệ
tinh hay không, vị trí của các băng trên NST. Cũng cần lưu ý khi xếp bộ NST
là một s
ố NST có tính đa hình [4].
1.1.2. Các quy ước quốc tế về xếp bộ nhiễm sắc thể người
Tại hội nghị tổ chức ở Denver (1960), ở London (1963) và ở Chicago
1.2. Bất thường nhiễm sắc thể
Bất thường NST được chia làm 3 loại: bất thường về số lượng NST, bất
thường về cấu trúc NST và loại khảm [
3].
1.2.1. Bất thường về số lượng NST
Nguyên nhân của loại này là do đột biến số lượng NST gồm 2 dạng: đa
bội (tam bội -3n, tứ bội -4n, ngũ bội -5n) và bất thường lệch bội (2n ± 1, 2n ±
2, 2n ± 3 ). Trong bất thường lệch bội bộ NST bị thay đổi thiếu hoặc thừa một
hay vài NST ở một vài loại NST thường hay NST giới tính. Khi thiếu một
NST (2n- 1) gọi là thể đơn. Khi thừa một NST nào
đó nghĩa là loại NST đó
không ở dạng cặp như bình thường mà ở dạng tồn tại 3 NST tương đồng trong
một tế bào gọi là thể ba nhiễm. Nếu thừa hai NST cùng cặp NST tương đồng
thì được gọi là thể bốn nhiễm. Đa số các bất thường lệch bội là thừa một NST
hay 3 NST (trisomy).
Cơ chế gây ra thể lệch bội là do không phân tách NST đây là cơ chế hay
gặp nhấ
t, khi trong quá trình phân bào nguyên nhiễm hay trong qúa trình phân
bào giảm nhiễm, các NST này không phân tách ra khỏi mặt phẳng của thoi vô
sắc dẫn đến một bế bào có thừa 1 NST, còn 1 tế bào lại thiếu 1 NST, khi thụ
tinh tạo ra 1 giao tử có thừa 1 NST (gọi là Trisomy) còn 1 giao tử thiếu 1 NST
( gọi là monosomy) [12].
18
1.2.1.1. Các bất thường đa bội.
Cơ chế đa bội: có 4 cơ chế có thể dẫn đến hiện tượng đa bội.
- Thụ tinh của các giao tử bất thường: bình thường sau 2 lần phân chia
của quá trình giảm phân, mỗi giao tử được tạo thành chứa bộ NST đơn bội
1.2.1.2. Các bất thường lệch bội NST
Cơ chế gây lệch bội: Trong quá trình giảm phân, nếu có một cặp NST
nào không phân ly và cùng đi vào một giao tử sẽ tạo thành các giao tử lệch
bội, kết qủa có giao tử thừa một NST, một giao tử thiếu một NST. Các giao tử
lệch bội khi thụ tinh sẽ hình thành hợp tử lệch bội. Hiện tượng không phân ly
trong quá trình giảm phân có thể xảy ra trong quá trình tạo tinh hoặc tạo
trứ
ng, xảy ra ở lần phân bào thứ nhất hoặc thứ hai, có thể xảy ra ở NST
thường hoặc NST giới tính.
1.2.1.3. Các bất thường ở người do lệch bội
+ Hội chứng Down hay hội chứng 3 NST21. Là loại bất thường số
lượng NST hay gặp nhất, tần suất 1/700 trẻ đẻ sống, tỷ lệ bệnh theo giới là 3
nam/2 nữ [4]. 93% các trường hợp này là dạng 3NST 21 thuần.
Khoảng 5% là do chuyển đ
oạn NST của NST21 với các NST khác, trẻ
mắc hội chứng Down có 46 NST với 2 NST số 21 và NST 21 thứ 3 chuyển
đoạn với các NST tâm đầu khác trong bộ NST (hay gặp là NST 13, 14 hoặc 15
thuộc nhóm D hoặc số 21, 22 thuộc nhóm G)
Khoảng 2% là thể khảm với 2 dòng tế bào: một dòng tế bào chứa 46 NST
và 1 dòng tế bào chứa 47 NST, thừa 1 NST 21: 46,XX/47,XX,+21 hoặc
46,XY/47,XY,+21 hoặc thể khảm xẩy ra do rối loạn phân ly cặp NST 21 trong
quá trình phân cắt hợp tử [
28], [33]. Trẻ thường chết sớm vì tật của tim hoặc tật
ống tiêu hóa. Trước đây khoảng 50% chết trong vòng 5 năm đầu. Hiện nay do
điều kiện chăm sóc y tế cải thiện nên bệnh nhân Down có thể sống đến tuổi
trưởng thành.
Bệnh gây ra tình trạng chậm phát triển thể chất và tâm thần. Các triệu chứng
của hội chứng Down có thể rất khác nhau giữa các trẻ mắc bệnh. Có trẻ cầ
n phải
được điều trị và chăm sóc rất nhiều nhưng có trẻ cần ít sự chăm sóc hơn.
21
Hình 1.2. Karyotype 47, XY, +21 22
+ Hội chứng Edward: Xảy ra khi bị thừa một NST 18 còn gọi 3 NST số 18
được John Edward mô tả lần đầu vào 4/1960 trên tạp trí y học Lancet. Hội chứng
Edward thường gây chết thai 96% chết trong tháng đầu sau đẻ, chỉ có 10% sống
đến 1 năm và chậm phát triển trí tuệ trầm trọng [
26]. Tỷ lệ gặp lại hội chứng này
ở các lần thai sau là 1% [
24], [27].
Tình trạng khảm có thể xảy ra khi một số tế bào trong cơ thể bình
thường với 46 NST trong khi những tế bào khác lại có 47 NST, những trường
hợp khảm thường ít nghiêm trọng hơn thể thuần nhất. Một số trường hợp khác
chỉ có 46 chiếc NST nhưng thực sự có một NST số 18 dư ra và kết nối với
NST khác (gọi là chuyển đoạn hòa nhập tâm). Tần số 1/4000 – 1/8000, tỷ lệ
giới là 3 nữ : 1 nam [4].
Nguyên nhân chính xác gây ra tình trạng rối loạn này vẫn chưa được xác
định cụ thể ở từng người. Một số nguyên nhân có thể là do bất thường NST
18 ở bố hoặc mẹ do sự phân chia và tái tổ hợp trong quá trình tạo trứng hoặc
tinh trùng bị bất thường.
Nguy cơ sinh con bị hội chứng Edwards gia tăng ở phụ nữ mang thai lớn
tuổi hoặc có tiền sử bản thân hoặc gia
đình đã từng đẻ con bị hội chứng
Edwards.
Các bất thường: thai chậm phát triển trong tử cung và ngừng phát triển ở
khoảng tháng thứ 7 của thai kỳ.
nam [27]. Tiên lượng xấu khoảng 80% trẻ chết trong năm đầu.
Biểu hiện đầu nhỏ, nhãn cầu nhỏ hay không có nhãn cầu, tai ở vị trí thấp
và biến dạng. thường bị điếc, sứt môi hai bên có thể nứt khẩu cái.
Các dị d
ạng kèm theo: thường là dị dạng đầu mút của các chi,bàn chân
vẹo, bàn tay vẹo. Chậm phát triển thần kinh vận động và trí tuệ.
Nếp vân da thường có nếp ngang đơn độc.
Dị tật kèm theo thường ở tim, ống tiêu hóa [3], [4], [66], [68], [69]. 25
Hình 1.4. Karyotype 47, XY, +13
Copyright: Tài liệu đại học ©