B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC Y H NI
***
ON TH HNG LIấN
NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG Và HUYếT HọC
ở BệNH NHÂN SốT XUấT HUYếT DENGUE
TạI BệNH VIệN XANH PÔN NĂM 2011-2012
KHểA LUN TT NGHIP BC S A KHOA
Khúa 2007 2013
H Ni 2013
1
B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC Y H NI
***
ON TH HNG LIấN
NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG Và HUYếT HọC
ở BệNH NHÂN SốT XUấT HUYếT DENGUE
TạI BệNH VIệN XANH PÔN NĂM 2011-2012
Chuyờn ngnh: SINH Lí BNH
KHểA LUN TT NGHIP BC S A KHOA
Khúa 2007 2013
Ngi hng dn khoa hc:
PGS.TS. NGUYN THANH THY
H Ni 2013
2
ĐẶT VẤN ĐỀ
Sốt Dengue và sốt xuất huyết Dengue (SD/SXHD) được phân loại quốc
tế theo ICD10 là A90 – A91. Bệnh xuất hiện ở nước ta từ những năm 1958, và
đã là nguyên nhân của nhiều vụ dịch lớn. SD/SXHD có mặt ở khắp mọi miền
của đất nước, đặc biệt là miền Nam; có thể mắc ở mọi lứa tuổi [3] [4]. Bệnh xảy
ra quanh năm, có thể gây dịch lớn với số mắc tới hàng trăm ngàn người và số

về sinh bệnh học của SXHD ( Hansted. SB, Nath. B, Lê Đăng Hà, Bùi
Đại…). Trong sinh bệnh học của SXHD các tác giả thấy có biểu hiện tăng
tính thấm thành mạch làm cho huyết tương thoát ra ngoài thành mạch và hậu
quả là cô đặc máu, giảm thể tích lưu hành gây sốc nếu thoát huyết tương quá
lớn [3] [4] [23]. Ở nước ta có nhiều nghiên cứu về lâm sàng, huyết học ở bệnh
nhân SXHD, các tác giả có một số nhận xét về số lượng tiểu cầu giảm, giảm
thể tích máu tuần hoàn…. Tuy nhiên chưa có nhiều các nghiên cứu về rối loạn
đông máu của bệnh nhân SXHD. Vì thế chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài :
“Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và huyết học ở bệnh nhân SXHD tại bệnh
viện Xanh Pôn năm 2011 – 2012”, với mục tiêu sau :
1. Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, tế bào máu và đông máu
trong sốt xuất huyết Dengue ở người lớn tại bệnh viện đa khoa Xanh
Pôn
2. Đánh giá mối liên quan giữa rối loạn đông máu và tình trạng xuất
huyết của bệnh nhân.
4
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Đại cương.
1.1.1. Dịch tễ.
Trên thế giới:
Sốt Dengue được biết đến cách đây 3 thế kỷ ở các khu vực có khí hậu
nhiệt đới, cận nhiệt đới, ôn đới. Dịch sốt Dengue đầu tiên được ghi nhận vào
năm 1635 ở những vùng Tây Ấn Độ thuộc Pháp. Những ghi nhận đầu tiên
về một căn bệnh với các triệu chứng được mô tả giống như bệnh SD/SXHD
vào năm 1779 tại Batavia (Indonesia) và tại Cairo (Ai Cập). Sau đó, sự lặp
lại của các vụ dịch tương tự đã xuất hiện ở nhiều nước nhiệt đới và cận
nhiệt đới [18] [29].
Tháng 5/1945 Alber Sabin đã phân lập được virus Dengue typ 1 và typ
2 từ những binh lính bị ốm tại Calcuta (Ấn Độ), New Guinea, Hawaii. Năm

mùa đông lạnh. Còn ở các tỉnh phía Nam và miền Trung, dịch có thể xảy ra
quanh năm, đặc biệt là khu vực đồng bằng sông Cửu Long thường là điểm
nóng của các đợt dịch SXHD [15] [16].Tuy nhiên, 10 năm trở lại đây, dịch
xảy ra hàng năm ở hầu hết các tỉnh thành trong nước, không còn tuân thủ theo
quy luật 4 – 5 năm như trước kia. Theo thống kê của TCYTTG thì Việt Nam
là một trong những nước có số người mắc nhiều nhất trên thế giới và trong
khu vực Đông Nam Á [29].
Về tuổi mắc cũng có sự khác biệt giữa các miền liên quan đến mức độ
lưu hành cao hay thấp của các vùng. Ở miền Bắc, nơi bệnh lưu hành thấp hơn
thì tất cả lứa tuổi đều mắc bệnh nhưng ở miền Nam, nơi có bệnh lưu hành rất
cao thì phần lớn lứa tuổi mắc bệnh là trẻ em. Năm 1998, nhóm trẻ em dưới
6
15tuổi mắc bệnh SD/SXHD ở miền Bắc 20%, miền Nam chiếm 95,7%, miền
Trung chiếm 64,6%, Tây Nguyên chiếm 62,3 % [2] [4]. Tuy nhiên ở miền Nam,
số bệnh nhân trên 15 tuổi cũng có chiều hướng tăng hơn cùng với sự xuất hiện
của virus D3 được phân lập nhiều hơn trong các vụ dịch năm 1997, 1998 [3].
1.1.2. Virus gây bệnh
Hình 1.1: Virus Dengue
(Nguồn http://www.sciencecentric.com/images/news/dengue_virus)
Virus Dengue thuộc giống Flavivirus , thuộc họ Flaviviridae. Virus này
có hình cầu, đối xứng hình khối, kích thước nhỏ (50nm) mang một chuỗi
ARN và có 4 typ huyết thanh, có những kháng nguyên rất giống nhau có thể
gây phản ứng chéo một phần sau khi bị nhiễm 1 trong 4 typ và có những
kháng nguyên đặc hiệu cho riêng từng typ. Bệnh nhân khi mắc Dengue do typ
huyết thanh nào thì cơ thể chỉ có miễn dịch chắc chắn với typ huyết thanh đó
và không mắc lại nhưng không có miễn dịch chéo đối với các typ huyết thanh
khác. Virus có trong máu người bệnh trong thời gian bị sốt. Kháng nguyên
virus Dengue được tìm thấy ở đại thực bào, phổi, lách, tuyến ức, tế bào Kuffer
ở gan, tế bào monocyt ở tế bào máu ngoại biên [2] [4].
7

Giả thuyết thứ nhất :
Tác giả Hammon đã đưa ra rằng : bệnh SXHD do cơ thể bị nhiễm đồng
thời 2 typ huyết thanh khác nhau của Dengue. Dựa vào nhận xét thấy hầu hết
trẻ bị sốt xuất huyết Dengue trong thời kỳ bình phục có hiệu giá kháng thể
cao trong huyết thanh, Hammon cho rằng có thể đó là kết quả của sự phối hợp
2 typ của virus gây nên.
Giả thuyết này phù hợp với bệnh SXHD có kháng thể cao ở vùng dịch
lưu hành mà thường xuyên có 4 typ của virus. Tuy nhiên, người ta chưa phân
lập được 2 typ của virus ở cùng một mẫu huyết thanh. Cho đến nay cũng chưa
có bằng chứng rõ ràng về nhiễm trùng đồng thời của 2 typ virus nên giả
thuyết này ít thuyết phục [2] [4].
Giả thuyết thứ 2
Tác giả Leon Rosen cho rằng nguyên nhân là do virus có độc lực mạnh.
Hầu hết các chủng virus có sự khác nhau về độc lực, dựa vào tính chất nội sinh
9
như khả năng nhân lên, ly giải tế bào sinh miễn dịch, tính độc mạnh phù hợp với
một số vụ dịch do typ 2 gây nên, có nhiều trường hợp nặng và tử vong cao. Tuy
nhiên ở các nước khác nhau các ca bệnh nặng không chỉ có ở typ 2 mà có ở cả 4
typ, vì thế giả thuyết này chưa giải thích được đầy đủ [4] [14].
Giả thuyết thứ 3
Là thuyết tái nhiễm virus tạo ra hiện tượng miễn dịch tăng cường do
Halstead đề ra vào giữa năm 1960. Đây là thuyết được nhiều người chấp nhận
nhất. Thông thường nếu bị nhiễm theo thứ tự typ Dengue 1/2, 3/2, 4/2 thì dễ
xuất hiện hiện tượng kháng thể tăng cường nhiễm trùng [3]. Nhiễm trùng thứ
phát với virus Dengue thứ 2 là nguyên nhân chủ yếu gây nên SXHD và hội
chứng sốc Dengue. Tác giả cho rằng, khi cơ thể bị nhiễm virus Dengue lần
thứ nhất sẽ xuất hiện kháng thể gồm IgM và IgG kháng virus Dengue, trong
đó IgM xuất hiện khi nhiễm trùng cấp tính rồi sau đó giảm dần và hết. Còn
IgG xuất hiện muộn và tồn tại suốt đời. Khi nhiễm virus Dengue lần thứ 2 với
typ huyết thanh khác sẽ có nguy cơ cao bị SD/SXHD hoặc hội chứng sốc

dẫn tới hiện tượng cô đặc máu, giảm khối lượng tuần hoàn, suy tim xung
huyết. Nếu không điều trị, lượng huyết tương thoát ra >20% sẽ gây sốc hạ
huyết áp [1] [3] [14].
• Rối loạn quá trình đông máu
Do thay đổi tính thấm thành mạch, giảm tiểu cầu và rối loạn các yếu tố
đông máu dẫn tới nhiều kiểu xuất huyết. Có 2 cơ chế làm hạ tiểu cầu : giảm
chức năng của tiểu cầu và gia tăng sự phá hủy tiểu cầu trưởng thành. Trong
sốc Dengue kéo dài sẽ gây rối loạn đông máu nặng nề dẫn đến đông máu nội
quản rải rác gây ra xuất huyết nghiêm trọng. Đông máu rải rác nội mạch và
sốc là 2 quá trình tác động lẫn nhau [4] [7] [18] [23].
• Ngoài ra còn gây biến đổi nước và điện giải, các yếu tố đông máu, rối loạn
huyết học, huyết áp…
11
1.3. Lâm sàng và cận lâm sàng SD/SXHD.
Bệnh SXHD có biểu hiện lâm sàng đa dạng. Bệnh thường khởi phát
đột ngột và diễn biến qua 4 thời kỳ : thời kỳ ủ bệnh, thời kỳ khởi phát, thời kỳ
toàn phát và thời kỳ hồi phục. Bệnh có thể diễn biến nhanh từ sốt xuất huyết
Dengue không sốc sang sốt xuất huyết Dengue có sốc [1] [3].
Nhiễm vi rút Dengue có thể gây ra 3 bệnh cảnh .
 Sốt Dengue hay Dengue cổ điển.
 Sốt xuất huyết Dengue.
 Sốt đơn thuần.
1.3.1.Sốt Dengue.
Sốt cao 39 – 40
0
C trong vòng 3 – 7 ngày kèm theo :
• Nhức hốc mắt, xung huyết củng mạc mắt.
• Đau cơ khớp, mệt mỏi, chán ăn.
• Sưng hạch bạch huyết.
• Phát ban ngoài da dạng sởi.

mô kẽ, tràn dịch màng bụng, nề mi mắt. Khoảng 50% số bệnh nhân có biểu
hiện gan to, đôi khi có đau [1].
Biểu hiện suy tạng : một số trường hợp có biểu hiện suy tạng như viêm
gan nặng, suy thận cấp, viêm não, viêm cơ tim. Biểu hiện suy tạng có thể
cũng gặp trong sốt xuất huyết Dengue không sốc, và không có dấu hiệu thoát
huyết tương [4] [10].
Xét nghiệm
• Tiểu cầu giảm <100 G/L
• Hematocrit tăng cao >20% so với bình thường
• Bạch cầu bình thường hay hạ.
1.3.2.2. Dengue xuất huyết có sốc :
Bệnh có thể chỉ biểu hiện của SXHD, nhưng có thể chuyển thành sốt
xuất huyết Dengue có sốc, thậm chí một bệnh nhân vừa có sốc kết hợp với
13
suy tạng. Vì thế, khi chẩn đoán SXHD cần phải theo dõi sốc là biến chứng
nặng, dễ dẫn tới tử vong. Cần phải thường xuyên theo dõi mạch, huyết áp,
nhiệt độ, số lượng nước tiểu, hematocrit. Sốc thường xảy ra vào ngày thứ 3
đến ngày thứ 6 của bệnh [2] [16].
Dấu hiệu tiền sốc : Bao gồm các triệu chứng lâm sàng của SXHD, kèm
theo các triệu chứng sau (WHO 1980)
• Vật vã, lơ mơ
• Đau bụng
• Da xung huyết, chân tay lạnh
• Tiểu ít
Xét nghiệm máu
• Hematocrit tăng rất cao
• Tiểu cầu giảm nhanh chóng.
Hội chứng sốc (thường xảy ra vào ngày thứ 3 đến ngày thứ 6 của bệnh )
• Vật vã, bứt rứt, hoặc li bì.
• Nhiệt độ hạ đột ngột, lạnh đầu chi, da lạnh tím tái

cấp tính. Xét nghiệm thường dương tính từ ngày thứ 5, kể từ khi sốt. Đây là
phản ứng mới, đơn giản, nhanh, chỉ cần 1 mẫu huyết thanh, xét nghiệm nhiều
mẫu cùng lúc. Độ nhạy kém hơn HI
• Xét nghiệm nhanh : Cho kết quả nhanh trong vòng 30 phút 3 giờ. Tìm kháng
thể IgM, IgG hoặc tìm kháng nguyên NS1
 Tìm kháng nguyên NS1 trong 5 ngày đầu của bệnh
 Tìm kháng thể IgM từ ngày thứ 5 trở đi
15
• Một số phương pháp mới : PCR, mảnh lai ghép, hóa mô miễn dịch, RT- PCR.
Xét nghiệm PCR, phân lập virus : lấy máu trong giai đoạn sốt, tốt nhất trong 4
ngày đầu của sốt.
1.4. Một số đặc điểm về quá trình đông máu.
1.4.1. Cơ chế đông máu.
Đông máu là một quá trình trong đó một số máu từ thể lỏng biến thành
thể đặc (cục đông) do sự chuyển Fibrinogen, một protein hòa tan của huyết
tương thành các sợi Fibrin không hòa tan dưới tác dụng của thrombin. Các sợi
Fibrin kết lại với nhau thành một mạng lưới giam giữ các tế bào máu và huyết
tương tạo ra cục máu đông. Đông máu huyết tương là một chuỗi các phản ứng
hóa học của các yếu tố đông máu có trong huyết tương, các mô tổn thương và
tiểu cầu [10] [17].
1.4.1.1. Các yếu tố đông máu
Hầu hết các yếu tố đông máu có trong huyết tương dưới dạng tiền chất
không hoạt động. Một khi được hoạt hóa nó sẽ đóng vai trò của một
enzyme xúc tác cho sự hoạt hóa của yếu tố đông máu khác làm cho các
phản ứng của đông máu xảy ra theo kiểu dây chuyền cho đến khi mạng
lưới Fibrin được tạo ra [10].
1.4.1.2. Các giai đoạn của quá trình đông máu.
Các chuỗi phản ứng hóa học của đông máu được chia thành 3 giai đoạn
Giai đoạn tạo thành protrombinase (cũng được gọi là tromboplastin hoạt
động hoặc yếu tố chuyển protrombin): giai đoạn này bắt đầu khi máu tiếp xúc

phóng và bởi số lượng của các yếu tố X, VII, V trong máu. Trong khi con
đường nội sinh diễn ra với tốc độ chậm hơn rất nhiều.
17
Giai đoạn chuyển protrombin thành trombin.
Trombin là một globulin có trong huyết tương và do gan sản xuất. Nó
là tiền chất không hoạt động của một enzyme tiêu protein rất mạnh là
trombin. Lúc đầu, sự chuyển protrombin xảy ra rất chậm để tạo ra một lượng
trombin cần cho máu đông. Sau đó, trombin sẽ làm tăng tốc độ của quá trình
tạo ra bản thân nó bằng cách hoạt hóa yếu tố V và yếu tố VIII. Yếu tố VIIIh là
thành phần của phức hợp enzyme hoạt hóa yếu tố X. Yếu tố Vh là thành phần
của protrombinase. Như vậy cả hai yếu tố này góp phần làm tăng quá trình
chuyển protrombin thành trombin. Trombin cũng hoạt hóa yếu tố XIII để ổn
định mạng lưới Fibrin [10] [17].
Giai đoạn chuyển Fibrinogen thành Fibrin.
Fibrinogen là một protein hòa tan trong huyết tương, do gan sản xuất.
Trombin chuyển fibrinogen thành sợi fibrin đơn phân. Sau đó các fibrin đơn
phân tự trùng hợp hóa tạo thành mạng fibrin không hòa tan. Trombin cũng
hoạt hóa yếu tố XIII. Yếu tố XIIIh, với sự có mặt của ion calci làm mạng lưới
Fibrin trở nên ổn định nhờ các dây nối đồng hóa trị giữa các sợi Fibrin.
Gần đây một số tác giả nói đến vai trò của hồng cầu tham gia quá trình
đông máu, trong hồng cầu cũng có những yếu tố như: thromboplastin của
hồng cầu, kháng heparin, kháng thromboplastin, kháng Fibrinolyzin… vấn đề
này hiện đang nghiên cứu nhiều [10] [13].
1.4.2. Các xét nghiệm đông máu [10][13].
1.4.2.1. Thời gian chảy máu.
- Nguyên lý: khi mạch máu bị tổn thương, máu sẽ thoát ra ngoài đồng
thời hệ thống cầm máu bắt đầu hoạt động. Hoạt động cầm máu gồm vai trò
của thành mạch và của tiểu cầu. Chất lượng của hoạt động này không tốt sẽ
làm cho thời gian để cầm máu dài hơn. Thời gian chảy máu là thời gian từ khi
bắt đầu rạch vào da và máu chảy ra cho đến khi hết chảy máu

nên Prothrombin(phức hệ prothrombin). Đó là các yếu tố đông máu theo
đường ngoại sinh (yếu tố II, V, VII, X)
- Tỷ lệ Prothrombin bình thường là 70 – 140%, nó phản ánh tình trạng
của phức hệ Prothrombin
1.4.2.5. Thời gian Cephalin kaolin (TCA)
- Nguyên lý: thời gian phục hồi calci của huyết tương citrate hóa sau
khi ủ với một lượng thừa kaolin(hoạt hóa yếu tố tiếp xúc) và Cephalin(thay
thế yếu tố 3 tiểu cầu) giúp đánh giá chính xác các yếu tố khác của đường đông
máu nội sinh.
- TCA thường thay đổi từ 30 -50 giây tùy loại cephalin – kaolin, tùy kỹ
thuật và điều kiện kỹ thuật mà từng phòng xét nghiệm sử dụng.
1.4.2.6. Thời gian thrombin (TT)
- Nguyên lý:đông máu huyết tương dù nội sinh hay ngoại sinh đều tạo
ra thromboplastin để chuyển prothrombin thành thrombin. Khi có thrombin
thì fibrinogen sẽ chuyển thành fibrin để tạo cục máu đông. Thời gian
thrombin là thời gian đông khi cho thrombin vào huyết tương. Mục đích của
xét nghiệm là đánh giá Fibrinogen – yếu tố cuối cùng của đông máu.
- TT thường <25s. Khi TT >25s gọi là TT kéo dài.
1.4.2.7. Dấu hiệu dây thắt
- Nguyên lý: để kiểm tra sức bền của mạch máu, đặc biệt các mạch
máu nhỏ, dưới da, người ta tạo ra một áp lực của máu tác động lên mạch bằng
cách ngăn cản máu trở về để tăng khối lượng máu cục bộ trong lòng mạch
- Kết quả dương tính thể hiện bằng các nốt xuất huyết dưới vùng garo
nói lên mạch dễ vỡ, dễ bị tổn thương, qua đó phản ánh chất lượng mạch máu
hay số lượng và chất lượng tiểu cầu.
20
1.5. Tình hình nghiên cứu trong nước và trên thế giới
Trước năm 1945, các nghiên cứu về SXHD chủ yếu về các triệu chứng
lâm sàng như sốt, xuất huyết, đau đầu, đau mình, đau cơ xương khớp; đặc biệt
là các biểu hiện về sốt và xuất huyết. Bệnh được biết đến cách đây 3 thế kỷ.

Năm 1994, tác giả Nguyễn Hồng Hà nhận thấy có những trường hợp
tiểu cầu giảm nhẹ hoặc bình thường vẫn có thể xuất huyết nặng và sốc vì
ngoài yếu tố tiểu cầu xuất hiện còn liên quan đến hiện tượng giảm các yếu tố
đông máu như yếu tố II, V, VII, IX.[5]
Theo Đỗ Văn Bình (1997) khi nghiên cứu 240 bệnh nhân Dengue xuất
huyết thấy tiểu cầu <100G/l gặp ở 24,58%. Hematocrit tăng cao từ 48% trở
lên ở 22,5% bệnh nhân.[1]
Trong nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thanh Thúy (2012) cho thấy số
lượng tiểu cầu càng giảm, đặc biệt dưới 50G/l thì tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa
càng tăng lên [19].
22
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Địa điểm và thời gian.
Bệnh nhân nhập viện khoa nội II bệnh viên đa khoa Xanh Pôn từ tháng
1 năm 2011 đến tháng 12 năm 2012.
2.2. Đối tượng nghiên cứu.
2.2.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân:
2.2.1.2. Lâm sàng. Có biểu hiện lâm sàng của SXHD như :
• Sốt cao cấp tính trong 2 -7 ngày
• Đau cơ, khớp;xung huyết da và củng mạc mắt.
• Biểu hiện xuất huyết : dấu hiệu dây thắt dương tính, chấm xuất huyết dưới da,
chảy máu cam, chảy máu chân răng, rong kinh, nôn máu…
2.2.1.3. Xét nghiệm.
Được chẩn đoán xác định bằng huyết thanh chẩn đoán Dengue ELISA
IgM (+).
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ.
• Bệnh nhân chẩn đoán SXHD nhưng huyết thanh chẩn đoán Dengue âm tính
hoặc không thực hiện được
• Trẻ em < 16 tuổi

Nhập viện ngày thứ mấy của bệnhSố ngày nằm viện.
Lý do vào viện.
Các triệu chứng lâm sàng.
Sốt: thời gian sốt
< 5 ngày5 – 7 ngày>7 ngày
Đặc điểm xuất huyết: chia 4 mức độ.
• Không xuất huyết tự nhiên, chỉ có dấu hiệu dây thắt dương tính.
• Xuất huyết dưới da: chấm, nốt, mảng xuất huyết
• Xuất huyết niêm mạc: chảy máu cam, chảy máu chân răng
• Xuất huyết nội tạng: ho máu, nôn máu, đi ngoài phân đen, đái máu, rong kinh…
Biểu hiện tiêu hóa
24
Tiêu chảyBuồn nôn, nônĐau vùng gan, gan toBụng chướng
Triệu chứng thần kinh
Đau đầuĐau cơ xương khớp.Co giậtVật vã li bìHôn mê
Các dấu hiệu khác:
Hạch toPhổi có rale, hội chứng ba giảm đáy phổi.
Bụng có dịch.Đau họng,ho.Lách to.
c/ Các xét nghiệm đánh giá
Công thức máu:
Tiểu cầu
Bình thường: 150 – 300 G/l Giảm nhẹ : 100 – 150 G/l
Giảm trung bình: 50 – 100 G/l Giảm nặng: <50 G/l
Hematocrit
Bình thường : 38% - 42%Giảm : <35%Tăng : >45%
Hồng cầu
Bình thường: 4,04 – 5,2 G/l
Bạch cầu
Bình thường: 4 – 10 G/lGiảm : <4 G/lTăng : >15 G/l.
Xét nghiệm đông máu