1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Thai nghén là giai đoạn sinh lý bình thường của người phụ nữ trong lứa
tuổi sinh sản. Khi mang thai đến 3 tháng giữa cơ thể người phụ nữ có nhiều
thay đổi về giải phẫu, sinh lý và sinh hóa và nhiều hệ thống trong đó có hệ
thống đông cầm máu cũng có những thay đổi [1].
Bình thường có rất nhiều thay đổi về quá trình đông cầm máu với mục
đích là duy trì chức năng của rau thai trong khi mang thai và dự phòng mất
máu trong và sau khi sinh. Thay đổi của hệ thống đông máu dẫn tới xu hướng
làm tăng đông trong suốt quá trình mang thai. Tăng đông bằng cơ chế tăng hầu
hết các yếu tố đông máu và/hoặc thay đổi một số chất chống đông sinh lý như
giảm AT III, PC thường không có thay đổi nhiều trong khi đó PS giảm trong
suốt thai kỳ so với phụ nữ không mang thai [2], [3 ].
Các tai biến sản khoa ngoài xuất huyết đe dọa tính mạng của người mẹ
thì còn có các biến chứng từ huyết khối trong khi mang thai hoặc sau khi sinh.
Mặc dù các biến chứng này thường là ít hơn so với các biến chứng xuất huyết
song nó là nguyên nhân gây tử vong mẹ hang đầu ở nước Anh. Các biến chứng
thường gặp như Nhồi máu phổi, huyết khối tĩnh mạch sâu thường gây biến
chứng vô cùng nặng lề. Nguyên nhân gây huyết khối thường liên quan đến
thiếu hụt chất chống đông sinh lý nhưng một số nghiên cứu chỉ ra rằng có
khoảng 28% phụ nữ mang thai có biểu hiện huyết khối mà không có thiếu hụt
các yếu tố nguy cơ gây huyết khối.
Ở 3 tháng giữa thai kỳ nhất là cuối quý giữa thai phụ đã có nhiều ứ trệ
tuần hoàn do tử cung và thai phát triển và huyết khối có thể xảy ra. Các yếu tố
kháng đông có lien quan đến huyết khối hay không chưa được nghiên cứu và
chưa có chỉ số ở phụ nữ mang thai.
2
Vì vậy để góp phần tìm hiểu một số yếu tố nguy cơ gây huyết khối khi
mang thai, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu thay đổi nồng
độ chất chống đông sinh lý ở phụ nữ mang thai giai đoạn 3 tháng giữa” với
các mục tiêu sau: xác định đặc điểm và một số thay đổi nồng độ chất

tuyến vỏ thượng thận, khi có thai progesteron được sản xuất bởi hoàng thể
thai nghén đến tuần thứ 7, thứ 8 và được sản xuất bởi rau thai đến tận lúc đẻ.
Nồng độ hai hormon này tăng dần trong thai nghén, đạt cực đại vào
tháng cuối của thai kỳ rồi giảm đột ngột trước khi chuyển dạ.
- Buồng trứng:
Trong 3 tháng đầu mang thai, hoàng thể vẫn tồn tại và chế tiết (gọi là
hoàng thể thai nghén) lượng estrogen và progesteron trong thời kỳ này chủ
yếu do hoàng thể thai nghén tiết ra, tháng thứ 4 trở đi hoàng thể thai nghén
ngừng hoạt động, thoái triển và teo nhỏ lại.
- Bánh rau:
Từ tháng thứ tư mang thai, hoạt động chế tiết estrogen và progesteron
chủ yếu do rau thai trực tiếp bài tiết, kéo dài cho đến hết thời kỳ thai nghén.
- Vỏ thượng thận:
Hormon vỏ thương thận không thay đổi nhiều, các corticoid chuyển hóa
đường và muối khoáng tăng lên làm cơ thể tăng giữ nước.
- Tuyến yên:
Khi có thai to lên khoảng 35 % so với khi không mang thai. Nồng độ GH
và prrolactin tăng nhẹ.
1.2. Các chất ức chế sinh lý
Sự tương tác của tiểu cầu và các yếu tố đông máu nhằm mục đích cầm
máu ở những vết thương thành mạch nhưng có thể gây ra tắc mạch. Sự đông
máu không cần thiết trong tuần hoàn được ngăn ngừa bằng một hệ thống tự
vệ: một mặt nếu các yếu tố đông máu được hoạt hóa tại chỗ sẽ bị pha loãng và
bị gan đào thải, mặt khác có những chất ức chế huyết tương sẽ cản trở đông
máu bằng cách bất hoạt các yếu tố đã được hoạt hóa hoặc làm thoái hóa các
đồng yếu tố của phản ứng enzym. Vai trò của gan trong việc chống tắc mạch
chưa được rõ ràng nhưng tầm quan trọng của một số chất ức chế sinh lý trong
5
vấn đề này không thể phủ nhận. Nếu thiếu hụt một trong những chất đó có thể
gây ra tắc mạch [2], [3].

Hoạt tính Protein C không thay đổi do thai nghén nhưng nồng độ kháng
nguyên Protein C có xu hướng tăng ở quý 2 nhưng giảm trở lại vào quý 3 thai
kỳ. Protein S toàn phần giảm khoảng 30% và protein S tự do giảm hơn 50%.
Nguyên nhân giảm Protein S tự do là do tăng Protein gắn C4.
Heparin cofactor II, chất ức chế đông máu tự nhiên cũng giảm trong thời
kỳ mang thai.
Thrombomodulin, chất chịu trách nhiệm hoạt hoá Protein C bởi
Thrombin, và Thrombomodulin hoà tan tăng trong suốt thời kỳ thai nghén.
Nồng độ TFPI, chất ức chế con đường đông máu ngoại sinh tăng.
Chỉ số nhạy cảm của APC giảm. Theo nghiên cứu của Benjamin Brenner
45% thai phụ có chỉ số nhạy cảm của APC giảm dưới 95% so với phụ nữ
mang thai cùng độ tuổi.
Protein Z là một protein huyết tương phụ thuộc vitamin K, ức chế hoạt
hoá yếu tố X. Nồng độ Protein Z tăng lên theo tuổi thai, giảm về mức bình
thường trong vòng 6 đến 12 tuần hậu sản. Sự tăng nồng độ Protein Z trong
thời kỳ mang thai cân bằng với sự tăng nồng độ các yếu tố đông máu để giảm
nguy cơ huyết khối thai phụ.
1.4. Các nghiên cứu về rối loạn đông máu ở phụ nữ có thai
1.4.1. Nghiên cứu trên thế giới
Mehmet A. Osmana ao lu (2003) xác định vai trò của các chất ức chế
đông máu trong cơ chế sinh bệnh của tiền sản giật thông qua việc nghiên cứu
20 trường hợp nhẹ, 25 trường hợp nặng và 45 phụ nữ mang thai có huyết áp
bình thường. Kết quả là Protein S, Protein C và nồng độ Fibrinogen thay đổi
không có giá trị nhưng sự giảm AT III và số lượng tiểu cầu dường như có ý
nghĩa trong việc dự đoán tiền sản giật.
7
G. M. Savelia, V. S Efimove và cộng sự năm 1994 nghiên cứu sự biến
đổi quá trình đông máu ở phụ nữ có thai có nguy cơ tiền sản giật cho thấy bất
thường trong hoạt động của AT III là điểm đánh dấu của sự tăng đông và bắt
đầu hơn 2 tuần trước khi bắt đầu các dấu hiệu lâm sàng của tiền sản giật.

nguy cơ huyết khối thai phụ.
G. M. Savelia, V. S Efimove và cộng sự năm 1994 nghiên cứu sự biến
đổi quá trình đông máu ở phụ nữ có thai có nguy cơ tiền sản giật cho thấy bất
thường trong hoạt động của AT III là điểm đánh dấu của sự tăng đông và bắt
đầu hơn 2 tuần trước khi bắt đầu các dấu hiệu lâm sàng của tiền sản giật.
Một nghiên cứu của Kam PC, Thompson SA cho thấy nguyên nhân
gi¶m tiểu cầu do thai là thường gặp nhất, chiếm trên 75% các trường hợp
giảm tiểu cầu trong thai kỳ.
Lain KY, Robert JM 2002 nhận thấy tiền sản giật và hội chứng HELLP
là nguyên nhân gây giảm tiểu cầu trong thai kỳ, chiếm 21% các trường hợp.
Theo Cunningham FG số lượng tiểu cầu sẽ về bình thường 3- 5 ngày sau sinh.
1.4.3. Nghiên cứu trong nước
Trần Thị Khảm (2008) đã nghiên cứu một số chỉ số hoá sinh huyết học
ở sản phụ TSG tại Bệnh viện phụ sản trung ương cho thấy SLTC, nồng độ
fibrinogen có liên quan chặt chẽ với bệnh lý TSG nhẹ và TSG nặng.
Như vậy ở Việt Nam cho tới nay chưa có nghiên cứu nào về tình trạng
đông cầm máu ở phụ nữ có thai. Vì vậy, việc nghiên cứu vấn đề này là rất cần
thiết, giúp cho công tác quản lý thai sản cũng như xử trí các tai biến sản khoa
được tốt hơn.
9
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Đối tượng nghiên cứu
Gồm 80 phụ nữ mang thai 3 tháng giữa đủ tiêu chuẩn nghiên cứu (phụ
nữ có thai từ tuần thứ 14 đến tuần thứ 27 đến khám tại Bệnh viện Phụ sản Hà
Nội từ tháng 5 năm 2011 đến tháng 11 năm 2012).
Lựa chọn ngẫu nhiên theo cách sau: khi loại bỏ những mẫu có bất
thường một trong những xét nghiệm sàng lọc, mẫu còn lại được xếp theo thứ
tự và lấy mẫu ở vị trí có khoảng cách giữa 2 vị trí là 19 mẫu. Đó là ở vị trí 1,
20, 40, 60, 80, 100….

Các kỹ thuật xét nghiệm được thực hiện theo quy trình đang được áp
dụng tại Khoa Huyết học-Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai.
Định lượng Antithrombin III (ATIII)[5]
◊ Nguyên lý: ATIII có mặt trong huyết tương được heparin biến đổi thành
một chất ức chế trực tiếp và bất hoạt thrombin được cho sẵn. Lượng
thrombin còn lại được xác định bởi làm tăng mật độ quang học ở bước
sóng 405 nm theo sơ đồ phản ứng sau:
ATIII + Thrombin Heparin [ATIII-thrombin] + thrombin còn dư
Tos-Gly-Arg-ANBA-IPA thrombin còn dư Tos-Gly-Arg-OH + ANBA-IPA.
Mật độ quang giảm theo tỉ lệ tuyến tính với hoạt tính AT III huyết tương.
◊ Đánh giá kết quả: hoạt tính AT III được thể hiện bằng tỉ lệ % so với giá trị
bình thường
◊ Bình thường 80-120%, giảm khi <80%, tăng khi >120%.
11
Định lương Protein C (PC)[5]
◊ Nguyên lý: dựa vào đo thời gian APTT phụ thuộc yếu tố V và VIII,
protein C được kích hoạt bởi lọc rắn đặc hiệu (chất kích hoạt protein C) sẽ
gây ức chế yếu tố V và VIII. Vì vậy khi lấy huyết tương bệnh nhân được
pha loãng trước (tỉ lệ 1:1) trộn với huyết tương cung cấp đủ các yếu tố
đông máu cần thiết trừ protein C thì thời gian đông huyết tương phụ thuộc
vào hoạt tính của protein C bệnh nhân. Do đó APTT kéo dài sẽ phụ thuộc
vào hoạt tính của protein C.
◊ Đánh giá kết quả: hoạt tính của protein C được thể hiện bằng tỉ lệ % so với
bình thường.
◊ Bình thường 70 -140%, giảm khi < 70%, tăng khi >140%.
Định lương Protein S (PS)[5]
◊ Nguyên lý: đo thời gian đông huyết tương sau khi trộn huyết tương bệnh
nhân đã được pha loãng trước với huyết tương có đủ các yếu tố đông máu
cần thiết và protein C trừ protein S được kích hoạt bởi nọc rắn Russell
(venom of Russell’s viper). Như vậy, thời gian đông huyết tương phụ

n
SDx
±
n
SDx
±
AT III (%) 80
89,21 ± 14,61
45
111,7± 18,1
< 0,01
Protein S (%) 80
55,82 ± 22,78
45
89,3± 33,4
< 0,01
Protein C (%) 80
91,50 ± 22,88
45
131,1± 29,4
< 0,001
Nhận xét: Hoạt tính ba chất chống đông sinh lý ATIII, ,PC đều giảm rõ
rệt so với nhóm chứng (p<0,01).
Bảng 3.2. Tỷ lệ thai phụ ba tháng giữa có bất thường hoạt tính KĐSL
Bất thường
KĐSL
Giảm Bình thường Tăng
n % n % n %
AT III (%) 21 26,25 59 73,75 0 0
Protein S (%) 55 68,75 25 31,25 0 0

3. Nguyễn Thị Nữ ( 2006), "Tăng đông và huyết khối", Bài giảng huyết
học- truyền máu sau đại học, Nhà xuất bản y học Hà nội tr. 262- 269.
4. Cung Thị Tý (2004), "Cơ chế đông- cầm máu vá các xét nghiệm", Bài
giảng huyết học- truyền máu, Tập I, tr. 228-236.
5. Cung Thị Tý, Nguyễn Thị Nữ (2005), "Đông máu- cầm máu", Kỹ
thuật xét nghiệm huyết học-truyền máu ứng dụng trong lâm sàng, tr. 69-
89.
TIẾNG ANH
6. Benjamin Brenner (2004), "Haemostatic changes in pregnancy",
Thrombosis Research 2004, pp. 409- 414.
7. Federico Cerneca (1997), "Coagulation and fibrinolysis changes in
normal pregnancy", European Journal of Obstetrics and
Gynecology,volum 73, Issue 1, pp. 31- 36.
8. Holmes V.A., Wallacet, J.M.W., (2005), "Haemostasis in normal
pregnancy: a balancing act ", Biochemical Society Transactions volum
33, part 2
9. Liu XH, Jiang YM, Shi H, Yue XA (2009), "Prospective, sequential,
longitudinal study of coagulation changes during pregnancy in Chinese
women", Gynaecol Obstet, 2009 Jun; 105(3): 240-3.
10. Munker R. Hille (1998), Antithrombin, PS, PC, Thrombomodulin in
modern Hematology sumanaprest, pp. 147-157.
11. Osmanagoaglu MA, Ozeren M, Bozkaya (2005), "Coagulation
inhibitor in preeclamptic pregnant women", Archives of gynecology and
obstetrics, volum 271, number 3, pp. 227- 230.
12. Patrick Thornton, Joane Douglas (2009), "Coagulation in pregnancy",
Best Practice, Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, pp. 339- 352
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. c i m c a ph n khi mang thai.Đặ đ ể ủ ụ ữ 3