BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI MAI THỊ MINH TÂM

Nghiªn cøu mËt ®é x−¬ng vμ c¸c yÕu tè liªn quan
trong bÖnh viªm cét sèng dÝnh khíp LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hà Nội – Năm 2008

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

Bộ giáo dục
v đo tạo đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập tại trờng.
*Ban giám đốc Bệnh viện E đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học
tập v hon thnh luận án.
*Bộ môn Nội tổng hợp trờng đại học Y H nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi
trong quá trình học tập tại trờng.
*Khoa Cơ Xơng khớp, Khoa Chẩn đoán hình ảnh, Khoa huyết học, phòng
Kế hoạch tổng hợp, Bệnh viện E v Bệnh viện Bạch mai đã động viên về
tinh thần v giúp đỡ tôi trong thời gian học tập v hon thnh luận án.
Tôi xin by tỏ lòng kính trọng v biết ơn sâu sắc tới GS.TS.Trần Đức Thọ v
PGS.TS. Vũ Thị Thanh Thuỷ đã tận tình giúp đỡ tôi trong suốt thời gian
thực hiện đề ti ny.
Tôi xin by tỏ lòng kính trọng v biết ơn sâu sắc tới các GS, PGS, TS đã đóng
góp nhiều ý kiến quý báu giúp tôi hon thnh luận án ny:
*GS.TS. Trần Ngọc Ân, Trờng đại học Y H nội
*GS.TS. Nguyễn Khánh Trạch, Trờng đại học Y H nội
*PGS.TS. Nguyễn Thị Ngọc Lan, Trờng đại học Y H nội
*TS. Cao Thị Nhi, Bệnh viện Bạch Mai
* PGS.TS. Lê Thu H, Bệnh viện TW Quân đội 108
*PGS.TS. Đon Văn Đệ, Học viện Quân Y 103
*GS.TS. Hong Đức Kiệt, Bệnh viện Hữu nghị
Tôi xin by tỏ lòng biết ơn tới PGS.TS. Bạch Khánh Ho v TS.Hong Hạnh
Phúc đã giúp tôi thực hiện luận án ny.
Cuối cùng, tôi gửi lời cảm ơn tới các bạn bè, đồng nghiệp v gia đình, đặc
biệt lòng biết ơn tới chồng v hai con gái yêu Mai Hồng-Mai Hằng đã động
viên giúp đỡ tôi rất nhiều để hon thnh luận án.
Tác giả

Mai Thị Minh Tâm


1.2.1. Chu chuyển xương
1.2.2. Các phương pháp đánh giá MĐX
14
14
17
1.3. Tình trạng mất xương ở bệnh viêm cột sống dính khớp 24
1.3.1. Mất xương toàn thể 24
1.3.2. Mật độ xương ở bệnh nhân VCSDK 28
1.3.3. Gãy xương bệnh lý ở VCSDK 32
1.3.4. Tổn thương xương tại chỗ của bệnh VCSDK
33
1.3.5. Tạo xương mới ở VCSDK 33
1.4.Tình hình nghiên cứu LX ở VCSDK trên Thế giới và Việt Nam
1.4.1. Trên Thế giới
1.4.2. Tại Việt nam
34
34
35
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
37
2.1. Đối tượng nghiên cứu 37
2.2. Phương pháp nghiên cứu 38
2.3. Xử lý số liệu 45
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 47
3.1. Đặc điểm chung của nhóm VCSDK và nhóm chứng
3.2. Mật độ xương của bệnh nhân VCSDK và nhóm chứng
47
55
3.3. Mối liên quan giữa mật độ xương và các yếu tố 63
Chương 4: BÀN LUẬN 78

CXĐ Cổ xương đùi
DPD Chất đánh dấu sinh học huỷ xương (Deoxypyridinoline)
DEXA Đo hấp thụ tia X năng lượng kép
(Dual energy X-ray absorptiometry)
HLA-B27 Kháng nguyên bạch cầu người (Human Leukocyte Antigen B27)
IGF-1 Insulin-like growth factor-1
MĐX Mật độ xương
LX Loãng xương
TGF-β Transforming growth factor-β
TNFα Yếu tố hoại tử u alpha (Tumor necrosis factor α)
TGMB Thời gian mắc bệnh
TLTK Tài liệu tham khảo
VCSDK Viêm cột sống dính khớp
WHO Tổ chức y tế thế giới (World Health Organization)

MỤC LỤC CÁC BẢNG

Bảng Nội dung Trang
Bảng 1.1 Kháng nguyên HLA-B27 và tỷ số nguy cơ mắc bệnh 5
Bảng 2.1 Bộ câu hỏi đánh giá tình trạng bệnh-BASDAI 40
Bảng 3.1 Một số đặc điểm nhân trắc của đối tượng nghiên cứu 47
Bảng 3.2 Phân bố tuổi của đối tượng nghiên cứu 48
Bảng 3.3 Phân loại BMI của đối tượng nghiên cứu 48
Bảng 3.4 Đặc điểm lâm sàng, sinh hoá và X quang của BN VCSDK 49
Bảng 3.5 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của BN VCSDK theo độ tuổi 51
Bảng 3.6 Thời gian mắc bệnh của BN có cầu xương, không cầu xương 52
Bảng 3.7 Chiều cao, cân nặng, BMI, BASDAI của BN VCSDK theo chỉ số
T-score
53
Bảng 3.8 Viêm khớp háng trên hình ảnh X quang 54

Bảng 4.5 Theo phân loại LX của WHO, tỷ lệ giảm MĐX và LX của BN
VCSDK ở các nghiên cứu
91
Bảng 4.6 Tỷ lệ gãy lún đốt sống của BN VCSDK ở các nghiên cứu 93
Bảng 4.7
Nồng độ TNFα của BN VCSDK ở các nghiên cứu
107

MỤC LỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ MỤC LỤC CÁC HÌNH

Hình Nội dung Trang
Hình 1.1 Tư thế của bệnh nhân VCSDK 8
Hình 1.2 Định vị tư thế bàn chân để đo MĐX cổ xương đùi 21
Hình 1.3 Phân tích kết quả 21
Hình 1.4
Hình ảnh TNFα ở xét nghiệm hoá mô miễn dịch
31
Hình 1.5
Hình ảnh TGF-β
1
ở xét nghiệm hoá mô miễn dịch
31
Hình 2.1 Đo chỉ số Schöber 41
Hình 2.2 Khám khớp háng 42
Hình 2.3 Máy đo MĐX Unigamma x- ray Plus (đo DXA) 44
Hình 3.1 Loãng xương CXĐ của BN nam 48 tuổi 56
Hình 3.2 Loãng xương CSTL của BN nam 30 tuổi 57

Ảnh 3 X quang cột sống lưng (gù lưng) BN nam 55 tuổi Phụ lục
Ảnh 4 X quang cốt hoá dây chằng dọc trước và dây chằng
liên gai cột sống cổ BN nam 50 tuổi
Phụ lục
Ảnh 5 X quang cầu xương BN nam 29 tuổi Phụ lục
Ảnh 6 X quang gãy lún đốt sống BN nam 30 tuổi Phụ lục
Ảnh 7 Kỹ thuật thu nhận tia hình bút chì Phụ lục
Ảnh 8 Kỹ thuật thu nhận tia hình quạt Phụ lục
Ảnh 9 Định vị cột sống Phụ lục 1
ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm cột sống dính khớp (VCSDK) là bệnh khớp viêm mạn tính, biểu
hiện bởi viêm khớp cùng chậu, viêm đốt sống và viêm các điểm bám gân,
bệnh gặp chủ yếu nam giới trẻ tuổi. Cuối thế kỷ 19, bệnh viêm cột sống dính
khớp được Vladimir Bechterew mô tả đầy đủ và do đó còn gọi là bệnh
Bechterew. Hậu quả của bệnh rất nặng nề: dính khớp, dính cột sống, tạo tư
thế xấu và đôi khi gãy xương [134]. Đặc trưng của bệnh là hiện tượng cốt hoá
cột sống tạo cầu xương, phản ánh quá trình tạo xương mới. Với sự có mặt của
TGF-β (transforming growth factor β) cạnh các vùng tạo xương mới ở khớp
cùng chậu bệnh nhân VCSDK, các tác giả cho rằng TGF-β có liên quan đến
tạo xương mới [29], [43]. Bằng kỹ thuật hoá mô miễn dịch, tác giả thấy có
TNFα trên mẫu bệnh phẩm khớp cùng chậu bệnh nhân VCSDK ở giai đoạn
sớm của bệnh [43]. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh: giảm mật độ xương và
loãng xương là thường gặp ở bệnh nhân VCSDK [35], [66], [75], [115] và là
đặc điểm của bệnh VCSDK [124], [139]. Như vậy song song với quá trình tạo
xương mới, giảm tạo xương cũng có thể xảy ra. Sự mất xương xảy ra ngay cả
giai đoạn sớm của bệnh [52], [124]. Tuy nhiên, gãy lún đốt sống do loãng

Mục tiêu của đề tài
1. Xác định mật độ xương của bệnh nhân nam viêm cột sống dính khớp.
2. Nghiên cứu các yếu tố liên quan đến biến đổi mật độ xương trong bệnh
viêm cột sống dính khớp.
3
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. BỆNH VIÊM CỘT SỐNG DÍNH KHỚP
1.1.1. Lịch sử bệnh viêm cột sống dính khớp
Viêm cột sống dính khớp lần đầu được Galen ghi nhận là bệnh khớp
viêm phân biệt với viêm khớp dạng thấp. Sự khám phá đầu tiên của nhà khảo
cổ học khi khai quật ngôi mộ xác ướp Ai cập 5000 tuổi ở thế kỷ thứ hai sau
Công nguyên về bệnh này là hình ảnh rõ nét của “cột sống hình cây tre”. Năm
1559, nhà giải phẫu và phẫu thuật Realdo Colombo mô tả về bệnh và năm
1691 Bernard Connor xuất bản cuốn sách về bệnh. Năm 1818, Benjamin
Brodie nhà sinh lý học đầu tiên ghi nhận triệu chứng viêm mống mắt ở bệnh
viêm cột sống dính khớp. Năm 1858, David Tucker xuất bản quyển sách nhỏ
mô tả về một bệnh nhân VCSDK có tên là Leonard Trask, bị biến dạng cột
sống. Năm 1833 Trask sau khi ngã ngựa đã bị gù lưng và biến dạng cột sống.
Tucker phát hiện dấu hiệu đặc trưng của bệnh VCSDK là viêm khớp và biến

gồm 9395 người từ 7 vùng khác nhau được đánh giá qua điện thoại và được
bác sỹ chuyên khoa khớp thẩm định về bệnh. Cuộc điều tra tỷ lệ viêm khớp
dạng thấp và bệnh lý cột sống ở Pháp năm 2001 thấy tỷ lệ viêm khớp dạng
thấp 0,31% và bệnh lý cột sống là 0,30% [97], [136]. Trong một nghiên cứu ở
Na Uy vào năm 1985, tỷ lệ bệnh VCSDK từ 1,1 đến 1,4% dân số [53], một
nghiên cứu khác ở Phần Lan tỷ lệ bệnh 0,15% dân số. Tỷ lệ mắc bệnh mới
hàng năm là từ 0,5 đến 14/100 000 nguời/năm [20].
Những kết quả khác nhau nói lên sự khó khăn trong việc xác định tỷ lệ
bệnh, sự thay đổi lớn của tỷ lệ bệnh dựa theo các quần thể được nghiên cứu.
Ở Mỹ tỷ lệ bệnh VCSDK là 0,25% dân số. Trên thế giới tỷ lệ bệnh từ 0,1-
1,0% dân số. Ở Việt nam, bệnh chiếm khoảng 0,15% dân số trên 16 tuổi [3].
5
Bệnh chủ yếu gặp ở nam giới. Tuổi khởi phát bệnh từ 15 đến 35 tuổi, độ tuổi
trung bình của các nghiên cứu nằm trong khoảng 26-27 tuổi.
1.1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh VCSDK
Nguyên nhân của bệnh chưa biết rõ hoàn toàn, nhưng bệnh có hai đặc
điểm chính đó là viêm và tạo xương mới, đặc biệt tại CSTL [20]. Cơ chế bệnh
sinh bệnh VCSDK, được sơ đồ hoá thành 4 giai đoạn.
- Kháng nguyên HLA-B27
Nhóm bệnh lý cột sống huyết thanh âm tính, kháng nguyên HLA-B27
có liên quan chặt chẽ nhất đối với bệnh VCSDK (bảng 1.1). Kháng nguyên
HLA-B27 cũng được tìm thấy trong các bệnh: Viêm khớp phản ứng, viêm
khớp do Yersinia hoặc Salmonella, viêm khớp vẩy nến có tổn thương cột
sống, viêm đại trực tràng chảy máu và bệnh Crohn kèm biểu hiện khớp nhưng
với tỷ lệ thấp hơn nhiều so với bệnh VCSDK. Các nghiên cứu về viêm khớp
phản ứng [5] đặc biệt do Klebsiella, Chlamydia trachomatis cho thấy có phản
ứng chéo giữa một vài kháng nguyên vi khuẩn và kháng nguyên HLA-B27, cũng

dịch kéo dài. Hiện tượng miễn dịch xảy ra có sự tham gia của TNFα.
-Phản ứng viêm
Phản ứng miễn dịch gây ra một chuỗi phản ứng viêm và trong chuỗi phản
ứng viêm có các enzymes như cyclo-oxygenase (COX) dưới hai dạng COX-1
và COX -2.
-Tổn thương khớp
Phá huỷ khớp và sẹo hình thành từ mô sụn hoặc mô xương làm hạn chế
vận động.
1.1.4. Biểu hiện lâm sàng của bệnh VCSDK
1.1.4.1. Khởi phát
Bệnh xuất hiện từ từ (80% số BN) với các biểu hiện: đau mỏi vùng cột
sống lưng, thắt lưng mạn tính (75%); hạn chế vận động các động tác của cột
sống biểu hiện bằng dấu hiệu cứng cột sống buổi sáng. Bệnh nhân có thể đau
7
khớp vùng khớp cùng chậu, vùng mông. Bệnh cũng có thể xuất hiện đột ngột
(20%) với dấu hiệu đau thần kinh hông, viêm khớp ngoại biên (khớp gối,
khớp cổ chân…) hoặc viêm các điểm bám gân như viêm gân Achille, viêm
mào chậu. Thời gian khởi phát kéo dài vài tháng đến vài năm và bệnh thường
bị bỏ qua, không được chẩn đoán.
1.1.4.2. Toàn phát
Biểu hiện tổn thương cột sống và khớp ngoại biên có thể xuất hiện
riêng rẽ (thể cột sống) hoặc phối hợp với nhau (thể phối hợp). Ở Việt nam,
thường hay gặp thể phối hợp có tổn thương cột sống và các khớp ngoại biên
trầm trọng nên tỷ lệ tàn phế khá cao [2].
-Khớp ngoại biên: một khớp hoặc vài khớp chủ yếu ở chi dưới (khớp gối,
khớp háng, khớp bàn cổ chân…) với biểu hiện đau khớp, viêm khớp, hạn chế
vận động, có thể có tràn dịch khớp gối.

mọc'' và mất khả năng nhìn ngang [134].

Hình 1.1. Tư thế của bệnh nhân VCSDK [76]
(A). Mất tư thế ưỡn cột sống thắt lưng; (B). Gù lưng được chỉnh bằng cách
tăng ngửa cổ; (C). Gù lưng đầu cúi xuống; (D). Mất khả năng nhìn ngang.
Cột sống lưng: gù lưng, độ giãn lồng ngực giảm.
Cột sống thắt lưng: hạn chế vận động biểu hiện bằng chỉ số Schöber giảm,
tăng khoảng cách tay đất.
9
- Tổn thương lồng ngực
Tổn thương khớp sườn-đốt sống, thường không có triệu chứng và có thể
dẫn đến suy hô hấp. Đau phía trước của thành ngực có giá trị rất lớn trong
chẩn đoán.
- Tổn thương ngoài khớp
+ Mắt: Viêm mống mắt quan sát thấy trong 20- 50% trường hợp VCSDK
+ Tim: Bloc nhĩ thất, suy tim, hở van động mạch chủ
+ Phổi: Xơ hoá phổi, tâm phế mạn tính sau biến dạng lồng ngực
-Hậu quả của bệnh là dính khớp biến dạng khớp, gù vẹo cột sống và đôi khi
gãy xương.
+ Dính khớp: khởi đầu là viêm dây chằng quanh đốt sống, tình trạng viêm này
sẽ được “hàn gắn” lại dưới dạng cốt hoá. Sự cốt hoá dây chằng làm mất khả
năng vận động của cột sống, đánh giá bằng chỉ số Schöber. Ở cột sống lưng,
dính khớp liên quan đến các dây chằng quanh đốt sống nhiều hơn ở khớp ức
sườn. Dính khớp ở vùng này giảm độ giãn lồng ngực, dẫn đến suy hô hấp.
+ Tư thế xấu của cột sống có thể giải thích do tư thế chống đau của người
bệnh khi có tình trạng viêm, các tư thế xấu của cột sống giai đoạn đầu là mất
ưỡn thắt lưng, sau đó gù lưng với tăng ưỡn cột sống cổ, gù lưng với đầu cúi

Giai đoạn IV: dính khớp cùng chậu
Ở giai đoạn đầu của bệnh các dấu hiệu X quang thường quy có thể chưa
rõ ràng, trong thường hợp này có thể chụp cắt lớp khung chậu thẳng thấy bào
mòn khớp cùng chậu hoặc chụp cộng hưởng từ khung chậu thấy phù nề của
xương dưới sụn .
- Dấu hiệu của cột sống
Gồm tổn thương thân đốt sống và đĩa đệm đốt sống. Viêm phía trước đốt
sống. Các cầu xương, cột sống có hình cây tre. Calci hoá đĩa đệm, tổn thương
khớp liên mỏm gai sau, tổn thương khớp xương sườn - đốt sống. Trên film X
11
quang có thể nhìn thấy hình ảnh tăng độ trong suốt của đốt sống ở giai đoạn
muộn và cũng có thể thấy ở giai đoạn sớm. Các nghiên cứu mật độ xương đã
chứng minh tần suất loãng xương tăng ở giai đoạn sớm của bệnh. Loãng
xương có thể gây đốt sống cong lõm hai mặt, gãy cầu xương đốt sống hoặc
gãy cung sau.
-Viêm khớp háng
Viêm khớp háng thường quan sát thấy hẹp khe khớp háng, viêm khớp háng
hai bên, bờ khớp không đều. Người ta có thể thấy đặc xương dưới sụn và dính
khớp trong giai đoạn cuối. Viêm khớp háng có nhiều dạng: dính khớp, bào
mòn khớp hoặc phá huỷ khớp. Viêm khớp háng ở VCSDK khác với viêm
khớp háng nhiễm khuẩn, vì nó tiến triển từ từ, không có ổ apxe.
- Các tổn thương của điểm bám gân
Viêm cột sống dính khớp có thể bắt đầu bằng viêm các đầu gân bám vào
xương.
+ Khớp mu có thể bị bào mòn, xơ xương hoặc dính.
+ Xương gót có hình ảnh “gai” lớn và không đều khác với gai xương gót do
viêm cân gan chân.

chứng biểu hiện ngoài khớp.
Tiêu chuẩn chẩn đoán VCSDK -ACR-American College of Rheumatology
(tiêu chuẩn New York sửa đổi 1984) [119].
* Tiêu chuẩn lâm sàng
1. Đau thắt lưng từ 3 tháng trở lên, cải thiện khi luyện tập, không giảm khi
nghỉ.
2. Hạn chế vận động cột sống thắt lưng cả mặt phẳng đứng và nghiêng.
3. Giảm độ giãn lồng ngực (dưới hoặc bằng 2,5 cm).
* Tiêu chuẩn X quang
13
4. Viêm khớp cùng chậu từ giai đoạn 2 trở lên, giai đoạn 2 (hai bên), hoặc giai
đoạn 3-4 (một bên).
Chẩn đoán xác định khi có tiêu chuẩn X quang và ít nhất một tiêu chuẩn lâm
sàng.
1.1.7. Điều trị bệnh viêm cột sống dính khớp
Điều trị thường quy [33]
+ Thuốc chống viêm không steroid (CVKS). Thuốc CVKS được sử dụng ngắt
quãng hoặc liên tục phụ thuộc vào tình trạng nặng của bệnh. Đáp ứng rất hiệu
quả đối với thuốc CVKS cũng là một trong các yếu tố trong tiêu chuẩn chẩn
đoán bệnh lý cột sống của Amor.
+ Thuốc giảm đau có thể sử dụng phối hợp.
+ Tiêm tại chỗ glucocorticoid: diprospan, depo-Medrol.
+ Corticosteroid có thể được đề nghị cho bệnh nhân VCSDK nhưng không
khuyến cáo bởi vì nhiều tác dụng phụ do điều trị lâu dài và corticosteroid liều
nhỏ không đủ hiệu quả cho bệnh.
+ Điều trị cơ bản: Salazopyrin cho hiệu quả rất khác nhau. Methotrexat hiệu
quả không rõ ràng trên tiến triển của bệnh mặc dù có hiệu quả trong viêm

nghĩa 2,2-3,6% ở cột sống, cổ xương đùi và mấu chuyển lớn sau 6 tháng điều
trị khởi đầu bằng infliximab [9] hoặc etanercept [80]. Thuốc được chỉ định ở
thể nặng. Ở Việt nam hiện nay chưa ứng dụng nhóm chế phẩm sinh học vì
thuốc chưa có trên thị trường và giá thuốc quá đắt.
1.2. CHU CHUYỂN XƯƠNG VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ MẬT
ĐỘ XƯƠNG
1.2.1. Chu chuyển xương

Tạo xương, huỷ xương: sự mất xương diễn ra như thế nào? xương là một mô
sống luôn đổi mới thường xuyên nhờ các chức năng của tạo cốt bào và huỷ
cốt bào. Để xương được đổi mới huỷ cốt bào đầu tiên phải phá huỷ xương cũ
bằng cách đào thành các “ hố” trong xương. Tạo cốt bào tiếp theo chịu trách
nhiệm sản xuất xương mới. Mô xương trẻ mới, mô xương tiếp theo calci hoá
nhờ các tinh thể calcium (khoáng hoá xương). Bình thường sự phá huỷ xương