Bộ GIáO DụC V ĐO TạO Bộ Y Tế
TRờng đại học y h nội

Lê thu h

Đánh giá hiệu quả phác Đồ
Paclitaxel + carboplatin trong điều trị
ung th phổi không phải tế bo nhỏ giai đoạn IIIb-IV
tại bệnh viện Ung bớu H nội (2006 - 2009)
LUậN VĂN THạC Sỹ Y HọC H Nội 2009

Bộ GIáO DụC V ĐO TạO Bộ Y Tế
TRờng đại học y h nội

Lê thu h
Đánh giá hiệu quả phác Đồ

bo nh (UTPTBN), trong ú UTPKPTBN chim 80 - 85% [5],[21].
Mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán, nhng phn ln
bệnh nhân
UTP đến ở giai đoạn muộn do khối u nằm sâu trong lồng ngực, các triệu
chứng lâm sàng của bệnh ở giai đoạn sớm không đặc hiệu. ở giai đoạn muộn
thì việc đánh giá mức độ lan tràn của bệnh để lựa chọn phác đồ điều trị hợp lí
đóng vai trò rất quan trọng. Trong điều trị ung th phổi, phu thut l phng
phỏp hiu qu nht i vi giai on tổn thơng cũn khu trỳ lng ngc (I, II,
IIIA) [14]. Húa cht v x tr là những phơng pháp thờng ỏp dụng, đặc biệt
giai on muộn [18]. Trc thập kỷ 80, iu tr hoỏ cht cho bnh nhõn
UTPKPTBN giai on mun rt kộm hiu qu v nhiu tỏc dng ph. T
khong hn mt thp k nay, hu ht cỏc nghiờn cu trờn thế gii u cho
thy cỏc phỏc phi hp nhúm platin vi cỏc thuc mi nh Taxane,
Gemcitabine, Vinorelbine [20], khụng nhng lm tng t l ỏp ng, kộo di
thi gian sng thờm m cũn ci thin c cht lng sng v kim soỏt cỏc
triu chng ca bnh.

2

Paclitaxel l mt Taxan cú hiu qu rừ rt trong điều trị UTP khụng phi
t bo nh giai on mun, khi dùng n c hay phi hp Cisplatin trong
cỏc th nghim lõm sng. Tuy nhiờn, do cỏc c tớnh trờn thớnh giỏc, thn v
thn kinh ca Cisplatin nờn gn õy ngi ta cú xu hng thay th thuc ny
bng Carboplatin - th h 2 ca hp cht platin cú tỏc dng tng ng
nhng an ton hn [20],[33]. Do nhng hiu qu v tớnh an ton ó c
chng minh qua nhiu th nghiờm lõm sng, phỏc Palitaxel Carboplatin

ó tr thnh mt trong nhng phỏc c s dng rng rói nht trên thế
giới, đặc biệt ở Mỹ.
Trong nc v trờn th gii cú nhiu nghiờn cu ỏnh giỏ hiu qu ca

30,9% trong năm 2002 và đứng hàng thứ 5 ở nữ với tỉ lệ 7% trong năm 1998
tăng lên 12,6% vào năm 2002. Tỉ lệ mắc UTP cao nhất ở các nước Đông Âu,
Bắc Mỹ, Australia, New Zealand. Tỉ lệ tương đối cao ở Trung Quốc, Nhật và
Đông Nam Á và thấp nhất ở các nước Nam Á
[5],[6],[31],[43].
T¹i Việt Nam, ghi nhận ung thư tại thành phố Hồ Chí Minh giai đoạn
1995 - 1998, tỉ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi ở nam là 26,9/100000 dân và ở nữ
là 7,5/100.000 dân. T¹i Hà Nội, tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi của UTP đã tăng từ
34/100.000 dân (1998) lên 39,5/100.000 dân (2001 – 2004) ở nam và 8,6
(1998) lên 10,5/100.000 dân (2001 – 2004) ở nữ [1],[7],[8],[9],[13].
1.2. BÖnh sinh và c¸c yếu tố nguy cơ
- Thuốc lá: hút thuốc lá là nguyên nhân của phần lớn UTP. Những người
hút thuốc lá có nguy cơ bị UTP cao gấp 10 lần so với những người không hút,
đặc biệt những người hút trên 1 bao thuốc 1 ngày thì nguy cơ tăng lên 15 - 20
lần. Nguy cơ mắc tăng theo số lượng thuốc hút trong mỗi ngày, số năm hút
thuốc, tuổi bắt đầu hút. Sau khi ngừng hút thuốc lá 10 - 15 năm thì nguy cơ
mắc UTP sẽ hạ thấp bằng nguy cơ mắc bệnh của người không hút thuốc.
Hút thuốc lá thụ động có tỉ lệ UT khoảng 25% và nguy cơ bị ung thư lên
tới 50% [5],[6],[21],[49].
- Tuổi: UTP hay gặp ở lứa tuổi 35 - 75, với đỉnh cao ở lứa tuổi 55 - 65.

4

- Giới: Nam nhiều hơn nữ, tỉ lệ nam/nữ khoảng 6:1. Tại Việt Nam, từ
trước năm 1994 tỉ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1; hiện nay tỉ lệ này chỉ còn 4:1
[1],[6].
- Các yếu tố môi trường
+ Ô nhiễm môi trường: do những chất thải công nghiệp, chất thải từ
động cơ ô tô, xe máy xả vào không khí, các chất phóng xạ, arsen,
hydrocarbon [17],[49].

+ Nấc, khó thở do tổn thương dây thần kinh phế vị và dây thần kinh hoành
+ Khó nuốt do u chèn ép xâm lấn thực quản.
+ Phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải)
hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thượng đòn trái.
+ Hội chứng Pancoast - Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm
vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh
phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay.
+ Hội chứng Claude-Bernard-Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, đau
vai gáy do u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh
vùng cổ.
+ Đau và tiêu xương sườn do ung thư xâm lấn
+ Tràn dịch màng phổi ác tính.

6

* Các hội chứng cận u:
- Các hội chứng nội tiết:
+ Hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp ADH (SIADH):
gây hạ natri trong huyết thanh, có thể dẫn đến lú lẫn, ngủ lịm hay co giật.
+ Hội chứng tăng tiết ACTH: sút cân, tăng huyết áp, phù, giảm kali
huyết, ACTH huyết thanh cao.
+ Tăng calci huyết.
+ Hội chứng do tăng sản sinh βHCG: biểu hiện lâm sàng là chứng vú to
ở nam giới và dậy thì sớm ở nữ giới.
+ Tăng sản sinh các hormon khác: calcitonin, prolactin, serotonin, insulin
- Các hội chứng thần kinh:
+ Hội chứng Lambert - Eaton (hội chứng nhược cơ giả): viêm đa dây
thần kinh dẫn đến nhược cơ, yếu cơ gốc chi và mệt mỏi.
+ Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính
- Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp.

cũng không thấy được tổn thương < 0,5 cm.

+ Đối với hạch: Trên phim CT thấy hạch < 1cm là hạch bình thường
không cần soi trung thất, hạch > 1cm cần soi trung thất trước khi cắt bỏ khối u
nguyên phát. Hạch > 2 cm chắc chắn là hạch di căn. Hiệu quả phát hiện sự
xâm nhập vào hạch của CT thế hệ mới có độ nhạy là 80% - 90%. Độ đặc hiệu
63% - 94% tuỳ từng nghiên cứu.

8

- Chp MRI: cho thy nhng tn thng < 0,5cm v nhiu tn
thng cựng lỳc. Mt khỏc do thy c khụng gian 3 chiu nờn cú th nh
v c tn thng, c bit vi nhng khi u nh phi, vựng trờn c
honh, mng tim, mch mỏu ln v thnh ngc.
- Chp SPECT: là một công cụ chẩn đoán không xâm nhập sử dụng
đồng vị phát tia gama để ứng dụng xạ hình( 99m Tc MIBI),có giá trị trong
chẩn đoán đánh giá di căn hạch trung thất để xác định giai đoạn trong UTP
chính xác hơn CT và giúp chúng ta dự báo khả năng đáp ứng và theo dõi đáp
ứng hoá trị. Trong nhiu nghiờn cu cho thy nhy 85,7%-89,8% , c
hiu 100%, chớnh xỏc trờn 90%
-
Chp PET - CT: l mt phng phỏp tng i mi ỏnh giỏ
nhng bnh nhõn UTPKPTBN. Vi nguyờn l l t bo ung th hp thu v
chuyn hoỏ ng cao hn 20 ln so vi t bo lnh ngi ta tiờm cht 2-
(18
F
) fluoro-2-deoxy-D-glucose vo tnh mch bnh nhõn, t bo sau khi hp
thu s phỏt x v c ghi hỡnh. nhy v c hiu ca phng phỏp ny
l 85% n 90%.Tuy nhiờn phng phỏp ny t tin nờn cng ớt ch nh.
-

Chẩn đoán lâm sàng phối hợp với chụp X quang ngực thẳng nghiêng, CT
scanner, soi phế quản và sinh thiết u, nếu không có kết quả nên chọc hút
xuyên thành ngực vào khối u lấy bệnh phẩm làm chẩn đoán MBH hoặc tế
bào học.
1.4. Chẩn đoán giai đoạn
Xếp loại lâm sàng TNM và phân chia giai đoạn theo AJCC năm 2002
* Xếp loại TNM
T: khối u nguyên phát
T
0
: không tìm thấy u nguyên phát
T
x
: chưa thấy u nguyên phát, chỉ có chẩn đoán tế bào (+).

10

Tis: ung thư tại chỗ.
T
1
: đường kính u < 3cm xung quanh là tổ chức lành. Soi phế quản chưa
thấy tổn thương phế quản cuống thùy, chỉ ở phân thùy hoặc xa
hơn.
T
2
: khối u > 3cm hoặc khối u dù nhỏ nhưng tổn thương phế mạc tạng,
gây xẹp phổi hoặc viêm phổi do bít tắc phế quản vùng rốn phổi. Soi
phế quản thấy tổn thương phế quản thùy hoặc phế quản gốc nhưng
cách carina > 2cm.
T

: có di căn xa
• Phân giai đoạn bệnh

11C¸c giai ®o¹n trong ung th− phæi kh«ng ph¶i tÕ bµo nhá

Giai đoạn kín đáo T
x
N
0
M
0
Giai đoạn 0 TisN
0
M
0
Giai đoạn I T
1
N
0
M
0
, T
2
N
0
M
0

, T
3
N
1
M
0
, T
3
N
2
M
0
Giai đoạn IIIB Bất kỳ T, N
3
M
0
, T
4
với bất cứ N, M
0
Giai đoạn IV Bất cứ T, bất cứ N, M
1

12

1.5. Phân loại mô bệnh học
Phân loại mô bệnh học UTPKPTBN theo phân loại WHO 1981, gồm
các t yp sau [28]:
- UT biểu mô (UTBM) dạng biểu bì (vảy)
- UTBM tuyến

*Giai đoạn lan rộng tại chỗ (IIIA và IIIB)
- Giai đoạn IIIA:
+ Sự lựa chọn tốt nhất là hóa trị liệu bổ sung tiếp theo cho xạ trị, sau đó
xét khả năng can thiệp phẫu thuật. Ở nhóm bệnh nhân giai đoạn IIIA có N
2
,
điều trị hóa chất tiền phẫu phác đồ có Cisplatin sẽ đưa số bệnh nhân có thể
mổ được lên 65 – 75% và tỉ lệ sống sau 3 năm là 27- 28%
[6],[20],[21].
+ Bệnh nhân giai đoạn IIIA có thể cắt bỏ hoàn toàn bằng phẫu thuật nếu
được bổ sung xạ trị hậu phẫu sẽ cải thiện được tỉ lệ tái phát tại chỗ nhưng
không cải thiện được thời gian sống thêm toàn bộ
[6],[42].
+ Đối với bệnh nhân không thể phẫu thuật lấy hoàn toàn u, xạ trị có tác
dụng điều trị làm giảm nhẹ bệnh, tỉ lệ sống sau 5 năm ở nhóm bệnh nhân này
là rất thấp. Một nghiên cứu cho thấy kết hợp điều trị hóa chất + tia xạ giảm
được 10% tỉ lệ chết so với nhóm được điều trị bằng tia xạ đơn thuần [6],[42].

- Giai đoạn IIIB
+ Với T
4
N
0-1
thì có thể điều trị hóa chất hoặc hóa xạ đồng thời trước
phẫu thuật.
+ Các trường hợp T
1-3
N
3
hoặc T

điều trị triệu chứng, mặc dù tác dụng này lúc đầu còn rất khiêm tốn, thời gian
sống thêm chỉ khoảng 6 tuần và 10% sống thêm 1 năm. Theo một nghiên cứu
thì thuốc duy nhất có khả năng kéo dài thời gian sống thêm so với điều trị
triệu chứng là Cisplatin. Một nghiên cứu khác của Hội Ung thư học Tây Nam
(SWOG) trên hơn 2500 bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn tiến triển cũng cho

15

thấy dùng Cisplatin sẽ cải thiện được thời gian sống thêm. Từ đó, platin đã trở
thành một tác nhân được thừa nhận và áp dụng rộng rãi trong hầu hết các phác
đồ hóa chất hiện đại. Dựa trên những kết quả trong lâm sàng về ưu thế kéo dài
thời gian sống thêm của hóa chất so với điều trị triệu chứng, Hội Ung thư học
Lâm sàng Mỹ (ASCO) đã thừa nhận hóa chất có khả năng kéo dài thời gian
sống thêm cho những bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn tiến triển [33],[34].
Ở thập kỷ tiếp theo, sự ra đời của các tác nhân thế hệ thứ 3 như Taxane,
Gemcitabine, Vinorelbine đã mở ra nhiều hy vọng khả quan hơn trong điều trị
hóa chất cho UTPKPTBN giai đoạn IIIB - IV. Sau những minh chứng về tác
dụng của những tác nhân này khi sử dụng đơn độc, nhiều tác giả đã nhanh
chóng tiến hành những nghiên cứu kết hợp thuốc mới với Cisplatin hoặc
Carboplatin so sánh với những phác đồ cũ như phác đồ Cisplatin đơn thuần,
hoặc Cisplatin phối hợp với Etoposide hoặc một Vinca alkaloid. Kết quả là sự
kết hợp mới này cho những hiệu quả vượt trội về tỉ lệ đáp ứng cũng như thời
gian sống thêm trong nhiều nghiên cứu.
Trong một vài nghiên cứu, mặc dù không chứng tỏ được sự khác biệt về
thời gian sống thêm giữa phác đồ mới và phác đồ cũ, nhưng những phác đồ
phối hợp platin với các thuốc thế hệ thứ 3 vẫn chứng tỏ sự tiến bộ hơn về khả
năng dung nạp và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Kể từ đây,
những tác nhân thế hệ 3 này được chấp nhận sử dụng phối hợp cùng platin
trong điều trị UTPKPTBN giai đoạn tiến triển.[43],[45].
1.6.2.2. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về kết quả điều trị hoá chất


599 Cisplatin/Etoposide
Cisplatin/Paclitaxel
(liều thấp)
Cisplatin/Paclitaxel
(liều cao)
12
25
28
7,6
9,5
10
32
37
40
Kosmidis(2002)
[39]
224

Carboplatin/Paclitaxel
Gemcitabin / Paclitaxel
28 10,4 41,7
Scaglioti2002
[47]
612 Cisplatin/Gemcitabine
Carboplatin/Paclitaxel
30
32
9,8
9,9

lệ đáp ứng 21 - 24% và tỉ lệ sống thêm 1 năm là 38 - 40% đối với bệnh nhân
UTPKPTBN. Đã có khá nhiều nghiên cứu phối hợp Paclitaxel với Cisplatin
hoặc Carboplatin. Nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên trên 560 bệnh nhân
UTPKPTBN của ECOG so sánh phác đồ Cisplatin/Etoposide (EP) với
Paclitaxel liều thấp (135mg/m
2
trong 24h) hoặc Paclitaxel liều cao (250mg/m
2

trong 24h) phối hợp với Cisplatin (75mg/m
2
) cho kết quả tỉ lệ đáp ứng ở phác
đồ có Paclitaxel liều thấp và cao tương ứng là 26,5% và 32,1% cao hơn phác
đồ EP[25],[30]. Do những độc tính trên tai, trên thận và trên thần kinh của
Cisplatin, các nghiên cứu pha II đã hướng tới việc đánh giá phác đồ phối hợp
Paclitaxel/Carboplatin, một platin tương tự nhưng ít độc tính hơn Cisplatin.
Kết quả của những nghiên cứu này rất đáng khích lệ với tỉ lệ đáp ứng từ 26 -
62%, thời gian sống thêm trung bình là 38 - 58 tuần, tỉ lệ sống thêm 1 năm là
32 - 54%. Do những tác dụng như trên và do độc tính chấp nhận được của
phác đồ, Carboplatin/Paclitaxel đã trở thành 1 trong những phác đồ được sử
dụng rộng rãi nhất ở Mỹ [5],[29],[30],[39],[46].

1.7. C¸c thuèc sö dông trong nghiªn cøu:
1.7.1 Paclitaxel: Thuèc sö dông trong nghiªn cøu cã tªn biÖt d−îc lµ Paxus
XuÊt sø: H·ng d−îc phÈm Kalbe farma (Hµn Quèc).

18Công thức hóa học của Paclitaxel

+ Đôi khi đau cơ, khớp
+ Hiếm khi gặp động kinh.
+ Bất thờng trên điện tâm đồ đôi khi xảy ra
1.7.2 Carboplatin [5],[23]
Xuất sứ: Hãng dợc phẩm EBV (áo).

Công thức hóa học của Carboplatin 20

- Tên khác: Paraplatin, CBDCA.
- Cơ chế tác dụng: thuốc gắn với phân tử ADN qua liên kết alkyl. Do
đó ức chế sự tổng hợp qua sao chép hoặc tách đôi, ức chế cả quá trình tổng
hợp ARN và protein tế bào.
- Chỉ định: UT buồng trứng, UT nội mạc tử cung, UTP và các UT khác
có nhạy cảm với Cisplatin.
- Liều lượng và cách sử dụng:
+ 300 mg /m
2
truyền tĩnh mạch 15 – 60 phút hoặc lâu hơn, cứ 3 tuần
nhắc lại 1 lần.
- Độc tính:
+ Ức chế tủy: thiếu máu, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu thường gặp và
là độc tính giới hạn liều, truyền khối hồng cầu có thể cần thiết.
+ Buồn nôn và nôn
+ Da và niêm mạc: rụng tóc và viêm niêm mạc hiếm gặp.
+ Độc tính với thận: tăng creatinin và ure huyết hiếm gặp, phổ biến hơn
là hiện tượng mất điện giải: giảm natri, kali, canxi, magiê huyết.
+ Các độc tính khác:

- Có chống chỉ định điều trị hoá chất
- Từ chối hợp tác, không theo dõi đợc
- BN bỏ dở điều trị
2.2. Phơng pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
- Phơng pháp nghiên cứu là nghiên cứu mô tả tiến cứu.

22

- C«ng thøc tÝnh cì mÉu: Theo c«ng thøc tÝnh cì mÉu cho viÖc −íc tÝnh
mét tû lÖ.

(1-p)
n = Z
2
1-α/2
ε
2
pTrong đó:
n

: cỡ mẫu cần cho nghiên cứu
α : xác suất sai lầm loại I
Z
(1-α/2)
: Giá trị thu được từ bảng Z ứng với giá trị α = 0,05
p: Tỷ lệ đáp ứng sau điều trị hoá chất phác đồ Paclitaxel – Carboplatin

+
Triệu chứng toàn thân: Hạch ngoại vi, chỉ số kanofsky (Bảng 2.1).
* Cận lâm sàng:
a. Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh:
- Xquang th−êng, CT, MRI phổi, siêu âm ổ bụng: tiến hành trước và sau
3,6 đợt điều trị
+ Xác định vị trí u, kích thước u
+ Xác định vị trí, kích thước hạch trên phim
+ Xác định di căn
-
Hình ảnh tổn thương qua nội soi: u sùi; thâm nhiễm; chít hẹp; xung
huyết
.
- Xạ hình xương, SPECT phổi nếu có điều kiện
c. Chẩn đoán MBH:
+ UTBM dạng biểu bì
+ UTBM tuyến
+ UTBM tế bào lớn
+ UTBM tuyến vẩy
+ UTBM tuyến phế quản và các loại khác.