BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRẦN TUẤN SƠN

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ PH¸C §å IRINOTECANCISPLATIN
TRONG §IÒU TRÞ UNG TH¦ PHæI TÕ BµO NHá
GIAI §O¹N
LAN TRµN T¹I BÖNH VIÖN UNG B¦íU Hµ NéI

LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II


HÀ NỘI – 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRẦN TUẤN SƠN

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ PH¸C §å IRINOTECANCISPLATIN TRONG §IÒU TRÞ UNG TH¦ PHæI TÕ BµO
NHá GIAI §O¹N LAN TRµN
T¹I BÖNH VIÖN UNG B¦íU Hµ NéI
Chuyên ngành: Ung thư
Mã số: CK 62722301
LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II


Trần Tuấn Sơn


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Trần Tuấn Sơn, Chuyên khoa II khóa 30, Trường Đại học Y Hà Nội,
chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của
thầy PGS.TS. Trần Đăng Khoa và PGS.TS. Vũ Hồng Thăng.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và
khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 17 tháng 9 năm 2018
Tác giả luận văn

Trần Tuấn Sơn


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BN

: Bệnh nhân

ĐƯ

: Đáp ứng.


: Kháng nguyên carcinoembryonic

NSE

: Enzyme enolase đặc hiệu thần kinh (neuron specific enolase)

CLVT

: Chụp cắt lớp vi tính

MRI

: Chụp cộng hưởng tư


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................3
1.1. Dịch tễ học..............................................................................................3
1.2. Các yếu tố nguy cơ gây ung thư phổi.....................................................3
1.3. Chẩn đoán Ung thư phổi.........................................................................6
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng........................................................................6
1.3.2. Cận lâm sàng.....................................................................................9
1.3.3. Chẩn đoán xác định.........................................................................12
1.3.4. Chẩn đoán giai đoạn........................................................................12
1.4. Phân loại mô bệnh học..........................................................................15
1.5. Đặc điểm ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan tràn...........................15
1.5.1. Đặc trưng ung thư phổi tế bào nhỏ..................................................15
1.5.2. Mô bệnh học....................................................................................15

3.1.2. Tiền sử hút thuốc.............................................................................38
3.1.3. Bệnh phối hợp.................................................................................39
3.1.4. Triệu chứng lâm sàng......................................................................39
3.1.5. Cận lâm sàng...................................................................................41
3.2. Kết quả điều trị.....................................................................................44
3.2.1 Đáp ứng điều trị...............................................................................44
3.2.2. Một số tác dụng phụ của phác đồ Irinotecan-Cisplatin...................50
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN............................................................................52


4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng.....................................................52
4.1.1. Tuổi và giới.....................................................................................52
4.1.2. Tiền sử hút thuốc.............................................................................53
4.1.3. Triệu chứng lâm sàng......................................................................54
4.1.4. Cận lâm sàng...................................................................................57
4.2. Kết quả điều trị.....................................................................................60
4.2.1. Đáp ứng điều trị..............................................................................60
4.2.2. Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ...........................65
KẾT LUẬN....................................................................................................67
KIẾN NGHỊ...................................................................................................68
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1.

Phân giai đoạn bệnh UTP............................................................14

Bảng 1.2.

Triệu chứng lâm sàng thường gặp...............................................40

Bảng 3.7.

Tình trạng bệnh nhân theo chỉ số ECOG....................................41

Bảng 3.8.

Vị trí u nguyên phát trên CLVT..................................................41

Bảng 3.9.

Phân bố kích thước u nguyên phát trên CLVT............................42

Bảng 3.10. Tình trạng di căn hạch vùng........................................................42
Bảng 3.11. Tình trạng di căn.........................................................................43
Bảng 3.12. Phân loại giai đoạn bệnh theo TNM...........................................43
Bảng 3.13. Chất chỉ điểm CEA.....................................................................44
Bảng 3.14. Chất chỉ điểm NSE......................................................................44
Bảng 3.15. Liều điều trị so với liều chuẩn.....................................................44
Bảng 3.16. Phân bố bệnh nhân theo số chu kỳ điều trị.................................45
Bảng 3.17. Đáp ứng thực thể.........................................................................46
Bảng 3.18. Đáp ứng theo giai đoạn bệnh......................................................46
Bảng 3.19. Đáp ứng theo liều điều trị............................................................47
Bảng 3.20. Đáp ứng theo giới........................................................................47
Bảng 3.21. Đáp ứng theo nhóm tuổi..............................................................48


Bảng 3.22. Đáp ứng theo chỉ số PS...............................................................48
Bảng 3.23. Đáp ứng theo số vị trí di căn xa..................................................49

vong hàng đầu do ung thư trên toàn thế giới [1]. Theo Globocan 2012, trên
thế giới có khoảng 1,8 triệu người mới mắc UTP (12,9% tổng số ung thư) và
1,59 triệu người tử vong do UTP (chiếm 19,4% tổng số ca tử vong) [2] và tại
Việt Nam, có 19.559 người chết vì UTP chiếm 20,6% tổng số ca tử vong do
ung thư [2]. Theo ghi nhận ung thư tại Hà Nội giai đoạn 2006-2007, UTP
chiếm vị trí hàng đầu ở nam giới, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 39,9/100.000 và
đứng thứ tư ở nữ giới, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 13,2/100.000 [3].
Theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới, UTP được chia làm 2 nhóm
chính là ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) và ung thư phổi tế bào
nhỏ, trong đó UTPKTBN chiếm 80-85% [4]. Ung thư phổi tế bào nhỏ chiếm
khoảng 16%. Vào năm 2015 có khoảng 31.000 người mới mắc UTPTBN
được chẩn đoán tại Mỹ [5]. Gần như tất cả các trường hợp UTPTBN đều có
liên quan đến hút thuốc lá [6].
Mặc dù tỷ lệ mắc UTPTBN thấp hơn so với UTPKTBN nhưng
UTPTBN có thời gian tiến triển nhanh gấp đôi, khối u lớn nhanh hơn, sớm
phát triển di căn xa. Hầu hết di căn theo đường mạch máu, trong đó chỉ 1/3 là
bệnh giới hạn ở lồng ngực, có nguy cơ di căn xa rất sớm, ngay cả ở thời điểm
chẩn đoán bệnh, UTPTBN được chia ra giai đoạn khu trú và giai đoạn lan
tràn, nhạy cảm cao với điều trị ban đầu bằng hóa chất và xạ trị [7],[8]. Đối
bệnh nhân giai đoạn khu trú mục đích của hóa trị và xạ trị lồng ngực là triệt
căn [9],[10]. Nhưng ở bệnh nhân giai đoạn lan tràn thì hóa chất đơn thuần có
thể giúp cải thiện triệu chứng và kéo dài sự sống trên nhiều bệnh nhân [11],
[12]. Ngoài phác đồ chuẩn sử dụng Etoposide-Cisplatin [13],[14], các phác đồ
hóa trị mới như Irinotecan-Cisplatine, Irinotecan-Carboplatine, Topotecan


2

[15]... luôn được đặc biệt quan tâm trong niềm hy vọng cải thiện hơn nữa tiên
lượng của các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ. Trên ung thư phổi tế

UTPTBN được chẩn đoán tại Mỹ[5]. Gần như tất cả các trường hợp UTPTBN
đều liên quan hút thuốc lá.
Tại Việt Nam, theo thống kê giai đoạn 2000-2010, tỷ lệ mắc UTP
không ngưng gia tăng ở cả hai giới. Năm 2000, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở
nam và nữ tương ứng là 29,3/100.000 dân và 6,5/100.000 dân. Đến năm 2010,
tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam và nữ đều tăng rõ rệt, tương ứng
35,1/100.000 dân và 13,9/100.000 dân. Theo ghi nhận ung thư tại Hà Nội giai
đoạn 2006-2007, UTP chiếm vị trí hàng đầu ở nam giới, tỷ lệ mắc chuẩn theo
tuổi 39,9/100.000 và đứng thứ tư ở nữ giới, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi
13,2/100.000[3].
1.2. Các yếu tố nguy cơ gây ung thư phổi
Cho đến nay thuốc lá vẫn được coi là yếu tố nguy cơ ngoại sinh hàng
đầu gây ra ung thư phổi, thuốc lá có mặt trong 85% các trường hợp tử vong


4

do bệnh này. Những người hút thuốc lá có nguy cơ mắc ung thư phổi cao gấp
20-40 lần so với người không hút thuốc lá. Số lượng thuốc lá hút trong 1ngày,
số năm hút thuốc lá liên quan tỷ lệ thuận với nguy cơ mắc ung thư phổi ở cả
những người hút thuốc lá chủ động và thụ động.
Người nghiện thuốc lá có nguy cơ ung thư cao gấp 20-40 lần với người
không hút. Mattson và cộng sự đã tính toán rằng một người đàn ông 35 tuổi
hút 25 điếu hoặc hơn mỗi ngày có 13% nguy cơ chết vì ung thư phổi trước
tuổi. Theo nghiên cứu của Đỗ Kim Quế thấy 92% bệnh nhân có hút thuốc lá,
trong đó bệnh nhân nam là 100% và bệnh nhân nữ là 63%.Theo nghiên cứu
của Âu Nguyệt Diệu, tỷ lệ hút thuốc lá ở nam giới là 91,5%, nữ giới là 7,5%.
Theo nghiên cứu của Phạm Hoàng Anh tỷ lệ hút thuốc ở nam giới Hà Nội là
67% và nữ giới là 2,5%[1],[3],[20],[21].
Tuổi, giới

lệ UTPQP cao đã được ghi nhận[1].
Amiăng
Những sợi cấu tạo thành tư amiăng đã được chứng tỏ có khả năng gây
ung thư phổi như đã được quan sát ở những thợ đóng tàu, thợ làm xi măng…
Khác với những nguyên nhân khác nó xuất hiện thậm chí có nguy cơ cao
ngay cả khi thời gian phơi nhiễm ngắn.
Radon và ung thư phổi
Radon là khí phóng xạ do sự phân hủy của radi, hai loại trong chúng là
những hạt alpha ion hóa nặng. Sự hít vào những hạt này có thể phát ra bức xạ
có cường độ xuyên sâu tư 41 mm đến 71 mm trong biểu mô của đường thở.
Radon có trong đất và đá, khuyếch tán vào trong nhà ở và những tòa nhà của
công sở. Khi sự lưu thông không khí bị hạn chế nó có thể bị tích lũy trong
không khí. Những người thợ mỏ, người phơi nhiễm với mức độ cao của khí
radon có tăng khả năng nguy cơ bị ung thư phổi.


6

Xạ trị vùng ngực
Xạ trị trong điều trị ung thư như Hodgkin lymphoma, hoặc ung thư vú…
Chế độ ăn và ung thư phổi
Caroten, vitamin C và E, Selen có một vai trò quan trọng trong phản
ứng chống lại những chất nội sinh, ngoại sinh.
Yếu tố Gen
Sự mất đoạn của nhiễm sắc thể đã được quan sát trong nhiều tế bào ung
thư phổi. Nổi bật là sự mất của nhiễm sắc thể vùng 3p21. Gen p53, gen đã
được nghiên cứu rộng trong ung thư phổi tế bào nhỏ, đã bị biến đổi trong mọi
týp của ung thư phổi. Đột biến vùng gen EGFR làm tăng nguy cơ mắc ung
thư phổi loại UTBM tuyến ở nữ giới không hút thuốc lá[1],[18],[22].
Ngoài các tác nhân trên còn một số yếu tố hỗ trợ như

- Nấc do tổn thương dây thần kinh hoành và dây thần kinh phế vị.
- Khó nuốt, nuốt đau do khối u hoặc hạch to chèn ép thực quản.
- Thở rít do tổn thương lòng khí quản chủ yếu do khối u xâm lấn vào
khí quản hoặc ít gặp hơn là do liệt dây thanh hai bên.
- Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên có phù cổ mặt hoặc phù áo
khoác do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải) hoặc thân tĩnh mạch cánh
tay đầu (bên trái).
- Hội chứng Pancoast-Tobias có đau vai và cánh tay cùng bên với dị
cảm vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn
đỉnh phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay.
- Hội chứng Claude-Bernard-Horner biểu hiện sụp mi, co đồng tử, lác
ngoài, đau vai gáy do u đỉnh phổi xâm lấn hạch giao cảm và đám rối thần kinh
vùng cổ.
- Tràn dịch màng phổi, màng tim thường biểu hiện đau tức ngực, khó
thở nhiều hay ít, tùy vào mức độ dịch và tư thế.


8

- Viêm hạch, viêm bạch huyết lan tỏa biểu hiện viêm bạch huyết lan tỏa
tư khối u ra nhu mô là một tiến triển đáng ngại. Thường biểu hiện khó thở, ho,
thiếu oxy tăng dần theo mức độ của sự xâm lấn.
* Các hội chứng cận u:
- Các hội chứng nội tiết:
+ Hội chứng tiết hormone chống bài niệu không phù hợp ADH
(SIADH): gây hạ natri trong huyết thanh, có thể dẫn đến lú lẫn, ngủ lịm hay
co giật.
+ Hội chứng tăng tiết ACTH: sút cân, tăng huyết áp, phù, giảm kali
huyết, ACTH huyết thanh cao.
+ Tăng calci huyết.

- Di căn tuyến thượng thận: Thường được phát hiện trên phim chụp cắt
lớp vi tính, hầu hết tổn thương này không có triệu chứng.
- Di căn gan: Khá thường gặp ở bệnh nhân UTP, thường gây mệt mỏi sút
cân, đau vùng hạ sườn phải.
- Tràn dịch màng phổi ác tính: Khoảng 15% bệnh nhân UTP có tràn dịch
màng phổi lúc chẩn đoán. Triệu chứng lâm sàng chủ yếu chèn ép gây khó thở.
- Tràn dịch màng ngoài tim: Gặp khoảng 5 - 10% bệnh nhân UTP, bệnh
nhân thường khó thở và đặc biệt là khó thở khi nằm. Các triệu chứng khác
như lo âu, cảm giác bó chặt ngực dưới xương ức, giãn tĩnh mạch cổ, gan to
khi có biểu hiện chèn ép tim.
- Các vị trí di căn khác có thể gặp trong UTP như da, mô mềm, tụy,
buồng trứng và tuyến giáp nhưng ít gặp trên thực tế lâm sàng.
* Các triệu chứng toàn thân:
- Chán ăn, gày sút cân là triệu chứng phổ biến
- Thiếu máu, sốt
Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTP thường không đặc hiệu
nên chỉ có ý nghĩa gợi ý chẩn đoán[18],[21],[22].
1.3.2. Cận lâm sàng
1.3.2.1. Chẩn đoán hình ảnh
- Chụp Xquang phổi thường thẳng-nghiêng:


10

Chụp Xquang phổi thường có thể xác định được vị trí, kích thước, hình
thái tổn thương (u và hạch). Các hình ảnh kèm theo như xẹp phổi, viêm phổi,
áp xe, tràn dịch màng phổi, tiêu xương sườn bệnh lý. Phim Xquang thường
cho phép phát hiện khối u có kích thước > 2cm
- Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) lồng ngực nhằm đánh giá khối u nguyên
phát (T), di căn hạch (N) và tình trạng di căn xa (M).

-Chụp cắt lớp bằng bức xạ positron kết hợp chụp cắt lớp vi tính) là phương
pháp mới để đánh giá giai đoạn, hiệu quả điều trị, theo dõi tái phát di căn
bệnh nhân UTPTBN. Với nguyên lý là tế bào ung thư hấp thu và chuyển hoá
đường cao hơn 20 lần so với tế bào lành người ta tiêm chất 2-(18 F) fluoro-2deoxy-D-glucose vào tĩnh mạch bệnh nhân, tế bào sau khi hấp thu sẽ phát
xạ và được ghi hình. Độ nhạy và độ đặc hiệu của phương pháp này là 85%
đến 90%.
1.3.2.2. Nội soi phế quản
Nội soi phế quản là phương pháp thăm khám bên trong của hệ thống
khí phế quản nhờ vào hệ thống nội soi, tương đối an toàn, cho phép quan sát
được tổn thương qua đó lấy bệnh phẩm làm tế bào, mô bệnh học và đánh giá
khả năng phẫu thuật. Tuy nhiên, nội soi phế quản ống mềm chỉ soi được đến
nhánh phế quản thứ 6 (vùng trung tâm và vùng giữa), không thấy được tổn
thương ngoại vi.
1.3.2.3. Nội soi trung thất
Sinh thiết chẩn đoán, đánh giá khả năng phẫu thuật vét hạch. Các
bệnh nhân có hạch trung thất quan sát được trên phim CLVT đều có chỉ
định nội soi trung thất giúp chẩn đoán giai đoạn tuy nhiên do nhiều tai biến
nên ít được chỉ định.
1.3.2.3. Xét nghiệm mô bệnh học:Giúp chẩn đoán xác định, phân loại mô bệnh
học, phân độ mô học.
- Trước phẫu thuật: sinh thiết qua nội soi phế quản, sinh thiết xuyên


12

thành ngực dưới hướng dẫn của CLVT, sinh thiết hạch ngoại vi, tổ chức di
căn, kỹ thuật cell-block dịch màng phổi, màng tim.
- Xét nghiệm bệnh phẩm sau phẫu thuật.
1.3.2.4. Tế bào học
Xét nghiệm tế bào học các bệnh phẩm như đờm, dịch màng phổi, màng

dịch tiết hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên hình
ảnh hoặc nội soi phế quản.
To: Không tìm thấy u nguyên phát.
Tis: Ung thư tại chỗ.
T1:

U có đường kính lớn nhất ≤ 3cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc
lá tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và
tiểu phế quản thùy khi thăm khám bằng nội soi.

T1a: U ≤ 2cm.
T1b: U > 2cm nhưng ≤ 3cm.
T2:

U > 3cm nhưng ≤ 7cm hoặc u có bất kỳ một trong các dấu hiệu sau:
xâm lấn phế quản gốc cách xa carina ≥ 2cm, xâm lấn lá tạng màng
phổi, phối hợp với xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn
tới vùng rốn phổi nhưng không bao gồm toàn bộ phổi.
T2a: U > 3cm nhưng ≤ 5cm.

T2b: U > 5cm nhưng ≤ 7cm.
T3:

Khối u > 7cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào một trong số bất cứ thành
phần sau: thành ngực (bao gồm các khối u nằm rãnh liên thùy trên),
cơ hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, lá thành màng
ngoài tim; hoặc khối u nằm ở phế quản gốc cách carina < 2cm
nhưng không xâm lấn carina; hoặc khối u phối hợp với xẹp phổi,
hay viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi, hay có một hay vài nhân ung
thư nằm rải rác trong cùng thùy phổi.