bộ giáo dục và đào tạo Bộ y tế

trờng đại học y hà nội Nguyễn thị bích ngọc
đánh giá vai trò
của procalcitonin trong VIC
PHT HIN NHIM KHUN ở bệnh nhân
luput ban đỏ hệ thống luận văn thạc Sỹ y học Ngời hớng dẫn khoa học :
TS. TRN TH MINH HOA

Hà nội - 2010

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành cảm ơn:
- Ban giám hiệu, Khoa sau ñại học và Bộ môn Nội – Trường Đại học Y
Hà Nội.
- Ban giám ñốc Bệnh viện Bạch Mai ñã quan tâm giúp ñỡ và tạo ñiều
kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
- Ban giám ñốc Sở Y tế Hà Nội, Ban giám ñốc Trung tâm y tế Đống Đa
ñã tạo ñiều kiện tốt nhất ñể tôi hoàn thành khóa học.
Đặc biệt tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới
- TS. Trần Thị Minh Hoa, phó trưởng khoa Cơ XươngKhớp Bệnh viện
Bạch Mai. Cô ñã hết lòng dạy dỗ và trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt quá
trình học tập, nghiên cứu ñề tài này.
- GS. TS. Trần Ngọc Ân, Chủ tịch Hội thấp khớp học Việt Nam, người
thầy ñã giúp ñỡ tôi trong quá trình học tập và có nhiều ý kiến quí báu ñể tôi
hoàn thành luận văn này.
- PGS. TS. Nguyễn Thị Ngọc Lan, Phó chủ nhiệm Bộ môn Nội tổng hợp


LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu,
kết quả nghiên cứu nêu trong luận văn là trung thực và chưa được công bố bởi
bất kỳ công trình nào khác. Tác giả

Nguyễn Thị Bích Ngọc

Nh÷ng ch÷ viÕt t¾t trong LUẬN VĂN ACR American college of rheumatology
ARA American rheumatism association
CCM Chưa có mã
CRP C Reactive Protein (Protein C phản ứng)
Ds-DNA Double strande-deoxyribonucleic acid
NSAID Thuốc chống viêm không có steroid
LE Lupus erythmatosus
MSBN Mã số bệnh nhân

2.1. Đối tượng nghiên cứu 22
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 22
2.1.2. Tiêu chuẩn loại bệnh nhân 28
2.2. Phương pháp nghiên cứu 29
2.2.1. Phương pháp 29
2.2.2. Công cụ thu thập số liệu 29
2.2.2.1. Kỹ thuật xét nghiệm PCT 29
2.2.2.2. Các xét nghiệm khác 31
2.3. Phương pháp xử lý số liệu 33
2.4. Khía cạnh ñạo ñức của ñề tài 33
Chương III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35
3.1. Đặc ñiểm nhóm nghiên cứu 35
3.1.1. Đặc ñiểm về tuổi 35
3.1.2. Đặc ñiểm về giới 36
3.1.3. Thời gian mắc bệnh 37
3.1.4. Đặc ñiểm lâm sàng và cận lâm sàng nhóm bệnh nhân luput 38
3.1.5. Triệu chứng sốt 39
3.1.6. Tình trạng nhiễm khuẩn 40
3.1.7. Giai ñoạn bệnh của nhóm luput 40
3.2. Khảo sát hàm lượng PCT ở bệnh nhân luput ban ñỏ hệ thống. 41
3.2.1. Hàm lượng PCT ở nhóm nghiên cứu 41
3.2.2. So sánh hàm lượng PCT với triệu chứng sốt 42
3.2.3. So sánh hàm lượng PCT với tình trạng có nhiễm khuẩn 42
3.2.4. So sánh hàm lượng PCT của bệnh nhân nhiễm khuẩn ở
hai nhóm nghiên cứu 44
3.2.5. So sánh hàm lượng PCT với giai ñoạn tiến triển của luput 44
3.3. Mối liên quan giữa hàm lượng PCT và mức ñộ tiến triển của
bệnh luput, có so sánh với các marker viêm khác 45
3.3.1. Mối liên quan giữa hàm lượng PCT và các marker viêm
khác với mức ñộ tiến triển của bệnh luput 45

trong các loài 13
Hình 1.4. Biểu đồ hàm lượng PCT và CRP theo thang điểm SOFA và
APACHE II 16
Hình 1.5. Biểu đồ PCT ở bệnh nhân luput ban đỏ hệ thống 17
Hình 1.6. Biểu đồ hàm lượng PCT và CRP ở bệnh nhân sau
phẫu thuật ổ bụng 20
Hình 2.1. Sơ đồ nguyên lý xét nghiệm PCT 30
Hình 2.2. Máy Cobas e 411. 31
Hình 2.3: Sơ đồ nghiên cứu 34
Hình 3.1. Biểu đồ đặc điểm về tuổi nhóm luput 36
Hình 3.2: Biểu đồ phân bố theo giới của nhóm nghiên cứu 36
Hình 3.3. Biểu đồ đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm
bệnh nhân luput. 39
Hình 3.4. Biểu đồ tình trạng nhiễm khuẩn ở 2 nhóm nghiên cứu 40
Hình 3.5. Biểu đồ so sánh hàm lượng PCT với tình trạng nhiễm khuẩn
ở nhóm luput 42
Hình 3.6. Biểu đồ so sánh hàm lượng PCT với tình trạng nhiễm khuẩn
ở nhóm chứng 43
Hình 3.7. Biểu đồ mối tương quan giữa hàm lượng PCT với mức độ
tiến triển của bệnh luput theo thang điểm SLEDAI 47
Hình 3.8. Biểu đồ mối tương quan giữa số lượng bạch cầu với mức
độ tiến triển của bệnh luput theo thang điểm SLEDAI 48
Hình 3.9. Biểu đồ mối tương quan giữa tốc độ máu lắng với mức độ
tiến triển của bệnh luput theo thang điểm SLEDAI 49
Hình 3.10. Biểu đồ mối tương quan giữa hàm lượng CRP với mức độ
tiến triển của bệnh luput theo thang điểm SLEDAI 50
Hình 3.11. Biểu đồ mối tương quan giữa hàm lượng PCT với CRP 51
Hình 3.12. Biểu đồ mối tương quan giữa hàm lượng PCT với
số lượng bạch cầu 52
Hình 3.13. Biểu đồ mối tương quan giữa hàm lượng PCT với

Bảng 4.1. Mối tương quan giữa sự tiến triển bệnh luput ban đỏ hệ thống
và hàm lượng PCT có so sánh với các marker viêm khác 68
Bảng 4.2. Độ nhạy, độ đặc hiệu của PCT trong phát hiện nhiễm khuẩn,
có so sánh với CRP và các kết quả nghiên cứu trước đây. 71

- 1 -
ĐẶT VẤN ĐỀ
Luput ban ñỏ hệ thống (Systemic Lupus Erythematosus - SLE) là một
bệnh tự miễn hay gặp và ñã ñược biết ñến từ thời Hypocrate. Điểm cơ bản
nhất trong cơ chế bệnh sinh của bệnh tự miễn là sự xuất hiện các tự kháng thể
chống lại các cơ quan, tế bào bình thường của cơ thể. Do một nguyên nhân
nào ñó, cơ chế kiểm soát miễn dịch ñối với sự dung nạp các kháng nguyên
của bản thân bị phá vỡ và các kháng nguyên này trở thành lạ ñối với các tế
bào miễn dịch của cơ thể, tự kháng thể ñược sản xuất ñể chống lại các tự
kháng nguyên ñó [4],[5],[8],[23].

Mặc dù nguyên nhân gây bệnh chưa ñược xác ñịnh rõ nhưng nhiều
nghiên cứu khác nhau ñã chỉ ra rằng các yếu tố di truyền, hormon giới tính và
môi trường ñóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh bệnh luput ban ñỏ
hệ thống. Bệnh thường gặp ở phụ nữ trong ñộ tuổi sinh sản nhưng cũng có
thể gặp ở nam giới, trẻ em và người cao tuổi. Bệnh luput có biểu hiện lâm
sàng ña dạng, gây tổn thương ở nhiều cơ quan nội tạng, các triệu chứng
thường không ñặc hiệu nên dễ chẩn ñoán nhầm với các bệnh khác. Khởi phát
bệnh trong ña số trường hợp âm thầm vì vậy việc chẩn ñoán thường muộn,
ñiều trị còn nhiều khó khăn và phải ñiều trị trong thời gian dài. Diễn biến của
bệnh có nhiều mức ñộ khác nhau, từ viêm khớp nhẹ, tự giới hạn ñến bệnh lý
viêm tiến triển nhanh ña cơ quan với mức ñộ tổn hại trầm trọng có thể dẫn
ñến tử vong [1],[6],[23].
Luput ban ñỏ hệ thống có nhiều giai ñoạn bệnh khác nhau: giai ñoạn
hoạt ñộng (tiến triển), giai ñoạn ổn ñịnh (lui bệnh). Vì vậy việc ñánh giá

Nam chúng tôi chưa tham khảo ñược tài liệu chính thức nào ñề cập ñến việc
sử dụng xét nghiệm procalcitonin ñể ñánh giá mức ñộ tiến triển cũng như
chẩn ñoán nhiễm khuẩn ở bệnh nhân luput ban ñỏ hệ thống.
Chúng tôi tiến hành nghiên cứu ñề tài với 2 mục tiêu:
1. Khảo sát hàm lượng procalcitonin trong huyết thanh bệnh nhân luput
ban ñỏ hệ thống nhóm có nhiễm khuẩn và không nhiễm khuẩn.
2. Tìm hiểu mối liên hệ gi÷a sự tiến triển của bệnh luput và mức ñộ tăng
procalcitonin có so sánh với các marker viêm khác.- 3 -
Chương I
TỔNG QUAN
1.1. Vài nét về bệnh luput ban ñỏ hệ thống (Systemic Lupus
Erythematosus - SLE)
1.1.1. Lịch sử bệnh luput ban ñỏ hệ thống
Bệnh luput ban ñỏ hệ thống ñã ñược ba nhà nội khoa Biett (1828),
Hebra (1845), Cazenve (1851) lần ñầu tiên mô tả về triệu chứng lâm sàng là
dày sừng, teo da và cho ñây là một thể của lao da do ñó có tên gọi LE [23].
Osler (1849-1919) là người có nhiều nghiên cứu về bệnh luput. Ông ñã mô tả
bệnh cảnh lâm sàng ñiển hình của bệnh luput gồm: tổn thương da, viêm khớp,
tổn thương nội tạng. ¤ng cũng là người ñầu tiên cho rằng “sự tái phát” là nét
ñặc trưng của bệnh, xen kẽ giai ñoạn ổn ñịnh các ñợt cấp có thể xuất hiện
theo từng tháng hoặc cách nhau một giai ñoạn dài hơn và có những ñợt cấp
có thể không có tổn thương da. Năm 1948 Hargraves và cộng sự ñã tìm ra tế
bào LE (tế bào Hargraves) trong huyết thanh bệnh nhân luput, tạo cơ sở cho
việc hiểu biết cơ chế bệnh sinh của bệnh [29]. Năm 1953 Dameskek và
Stafenini cho rằng luput ban ñỏ hệ thống là một bệnh tự miễn ñiển hình [23].
Trên cơ sở ñó Elliott và Mathieson ñưa ra giả thuyết trong huyết thanh bệnh
nhân luput có kháng thể lưu hành ñã gây ra sự kết hợp kháng nguyên – kháng

luput ban ñỏ hệ thống [4],[5],[8],[23].
1.1.2. Nguyên nhân bệnh luput ban ñỏ hệ thống
Tới nay nguyên nhân bệnh luput ban ñỏ hệ thống vẫn chưa ñược xác
ñịnh rõ nhưng một số yếu tố liên quan tới nguyên nhân của bệnh ñã ñược

- 5 -
công nhận như yếu tố di truyền, môi trường, hormon sinh dục và sai sót trong
cơ chế ñiều hoà miễn dịch [1],[5],[8],[12],[13],[23].
1.1.2.1. Yếu tố di truyền
Nhiều nghiên cứu khác nhau ñã chỉ ra có sự khác nhau về tỷ lệ bệnh
giữa các chủng tộc, người da ñen cao hơn người da trắng. Tỷ lệ mắc luput ở
trẻ sinh ñôi cùng trứng gấp 8-10 lần trẻ sinh ñôi khác trứng [4]. Yếu tố di
truyền ñược mô tả rõ nhất là tình trạng thiếu hụt các thành phần của bổ thể,
ñặc biệt là C2 và C4 qui ñịnh trên bộ gen ñồng hợp tử gây bệnh luput ban ñỏ
hệ thống rất cao, nếu ở dạng dị hợp sẽ làm tăng nguy cơ mắc bệnh [4],[13].
Theo Schur có ít nhất bốn gen ảnh hưởng ñến quá trình phát sinh bệnh luput
ban ñỏ hệ thống, mỗi gen tác ñộng ñến một vài khía cạnh ñiều hoà miễn dịch.
Ngoài ra gen HLA cũng ñược cho có liên quan ñến bệnh sinh bệnh luput [61]
1.1.2.2. Hormon giới tính
Bệnh luput ban ñỏ hệ thống gặp nhiều ở phụ nữ ñặc biệt thời kỳ mang
thai và cho con bú. Bệnh luput ñược chẩn ñoán trước dậy thì và sau mãn kinh
hiếm hơn do sự vượt trội của estrogen và sự thiếu hụt androgen trong sinh
bệnh học của bệnh. Giảm androgen huyết tương cũng ñược tìm thấy ở bệnh
nhân nữ mắc bệnh luput, nồng ñộ androgen huyết tương có liên quan tỷ lệ
nghịch với mức ñộ hoạt ñộng bệnh [13].
1.1.2.3. Yếu tố môi trường
Ánh sáng mặt trời ñặc biệt tia cực tím là tác nhân ñược các nhà khoa
học chấp nhận vì các bệnh nhân luput có triệu chứng nhạy cảm với ánh sáng
chiếm tỷ lệ lớn. Hoá chất ñựơc xem như yếu tố môi trường không nhiễm
khuẩn trong bệnh nguyên bệnh luput ban ñỏ hệ thống. Bệnh luput do thuốc

- 7 -
1.1.3.2. Giai ñoạn toàn phát
- Biểu hiện toàn thân: Hầu hết bệnh nhân luput ñều có sốt, sốt dai dẳng
không rõ nguyên nhân và kèm với các ñợt cấp của bệnh. Bệnh nhân
thường có mệt mỏi toàn thân và gầy sút cân, gặp ở 2/3 số bệnh nhân luput.
- Biểu hiện da, niêm mạc: Điển hình là ban ñỏ cánh bướm ở mặt, khu trú
hai bên cánh mũi và hai gò má, có thể lan rộng vào vùng quanh hố mắt,
lên trán nhưng không vào da ñầu. Ban ñỏ cũng có thể ở mu bàn tay, ngón
tay, cẳng tay, cẳng chân. Ngoài ra có thể gặp ban dạng ñĩa. Loét niêm mạc
thường khu trú ở vùng miệng, họng hầu, lưỡi và niêm mạc bộ phận sinh
dục. Hội chứng Raynaud gặp ở 20% các trường hợp.
- Biểu hiện cơ xương khớp: Đau khớp, viêm khớp rất thường gặp ở bệnh
nhân luput ban ñỏ hệ thống và có thể là biểu hiện sớm nhất của bệnh.
Viêm một khớp ñôi khi di chuyển từ khớp này ñến khớp khác, cũng có thể
cùng một lúc viêm các khớp nhỡ, nhỏ, tiến triển từng ñợt, ñáp ứng với
ñiều trị corticoid.
- Biểu hiện nội tạng: Có thể có viêm cầu thận, hội chứng thận hư và suy
thận. Biểu hiện thận là một yếu tố tiên lượng quan trọng của bệnh luput
ban ñỏ hệ thống.
- Biểu hiện máu: bệnh nhân luput ban ñỏ hệ thống thường có thiếu máu,
giảm tiểu cầu gây ban thậm chí gây hội chứng xuất huyết. Rối loạn ñông
máu có nguy cơ tăng ñông gây huyết khối tĩnh mạch hoặc huyết khối ñộng
mạch, có thể có gan, lách, hạch to.
- Biểu hiện tim mạch: viêm màng ngoài tim có tràn dịch là biểu hiện hay
gặp, chủ yếu là dịch tiết, ñáp ứng với ñiều trị corticoid. Nhịp tim nhanh
cũng hay gặp ở bệnh nhân luput. Viêm tắc tĩnh mạch chi, viêm tắc ñộng
mạch cũng có thể xảy ra ở bệnh nhân luput ban ñỏ hệ thống.

- 8 -
- Biểu hiện ở phổi, màng phổi: Viêm màng phổi, tràn dịch màng phổi là

- Chẩn ñoán giai ñoạn bệnh: có nhiều có nhiều cách ñánh giá mức ñộ hoạt
ñộng của bệnh luput ban ñỏ hệ thống như SLEDAI (SLE disease activity
index), LACC (the lupus activity cricteria count), SLAM (systemic Lupus
activity measure)….trong ñó SLEDAI ñược ứng dụng nhiều nhất cả trong
lâm sàng cũng như nghiên cứu khoa học. Thang ñiểm SLEDAI ñược ứng
dụng cho 9 hệ thống cơ quan bị tổn thương trong bệnh luput (TKTƯ, hệ
mạch, cơ, xương, hệ thống màng, hệ miễn dịch, hệ thống máu, toàn thân) với
tổng ñiểm thấp nhất: 0; cao nhất là 105. Bệnh không hoạt ñộng khi chỉ số
SLEDAI tăng < 3 ñiểm và giai ñoạn hoạt ñộng bệnh ñược phân theo chỉ số:
- Bệnh hoạt ñộng nhẹ và vừa : ≤10
- Bệnh hoạt ñộng nặng: >10. Thực tế ít bệnh nhân có ñiểm trên 45
[12],[23],[41],[43].
1.1.6. Điều trị bệnh luput ban ñỏ hệ thống
Cho tới nay vẫn chưa có phương pháp và thuốc ñiều trị ñặc hiệu ñối
với bệnh luput ban ñỏ hệ thống. Mục ñích của ñiều trị nhằm kiểm soát các
ñợt cấp tính của bệnh, khống chế các triệu chứng ở mức ñộ nhẹ nhất, duy trì
chức năng của các cơ quan nội tạng, dự phòng các ñơt cấp tái phát mới.
Thuốc ñiều trị bệnh gồm 4 nhóm chủ yếu: Thuốc kháng viêm không steroid
(NSAIDs), thuốc kháng sốt rét tổng hợp, corticoid và các thuốc ức chế miễn
dịch (cyclophosphamid). Gần ñây nhất, các thuốc ức chế tế bào B, lọc huyết
tương và các thuốc khác ñược ñưa vào sử dụng cho thấy có hiệu quả tốt ñối
với bệnh luput [1],[3],[12],[40],[43].

- 10 -
1.2. Procalcitonin
1.2.1. Nguồn gốc PCT
Procalcitonin là tiền chất của hormon calcitonin do tế bào C tuyến giáp
sản xuất trong ñiều kiện sinh lý. Nhiều nghiên cứu cho rằng PCT còn ñược
tạo ra ở một số cơ quan khác như gan, phổi, tinh hoàn [27],[39],[53]. Bình
thường procalcitonin ở trong tế bào, chỉ ra huyết tương một lượng rất nhỏ và

Kết quả cho thấy, các tế bào chỉ ñược sử lý với IL-1 vẫn tổng hợp PCT.
Ngược lại, ñược nuôi cấy với IL-1 và INF-γ không có tổng hợp PCT. Kết quả
này cho thấy INF-γ là tác nhân ức chế quá trình tổng hợp PCT. Các tế bào bị
nhiễm virus luôn giải phóng INF-γ, ñó chính là cơ sở cho thực tế sử dụng
PCT như một công cụ hiệu quả ñể phân biệt nhiễm vi khuẩn với nhiễm virus
[10],[27],[35],[39].

- 12 -
1.2.2. Cấu trúc, ñặc tính sinh hóa học của PCT

Hình 1.2. Cấu trúc procalcitonin [24]
PCT là tiền chất của hormone calcitonin thuộc họ protein CAPA
(calcitonin gene - related peptide - amylin - (pro)calcitonin - adrenomudullin
family) gồm 116 acid amin, trọng lượng phân tử 13 kDa và hình thành từ gen
CALC-1 thuộc nhiễm sắc thể 11 trong hệ thống gen ở người. Có 5 gen CALC
mã hoá các protein khác nhau. Gen CALC-1 còn ñược Michael Meisner tìm
thấy trên nhiều ñộng vật có vú như chuột Hamster, lợn, một số loài khác (cá
hồi) và ñặc trưng cho từng loài do trình tự acid amin ñược tìm thấy trong
những ñộng vật này là khác nhau. Sự bảo tồn gen trong mỗi loài cho thấy
procalcitonin có thể còn có những chức năng sinh học quan trọng khác
[50],[52]. - 13 - Hình 1.3. Sơ ñồ tính tương ñồng về trình tự amino axit của tiền PCT trong các
loài [50]

Sau khi phiên mã từ CT-DNA thành mRNA, sản phẩm ñầu tiên là pre-