BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ
CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
VIỆN HÓA HỌC

PHẠM THỊ THẮM
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ MỞ VÒNG HỢP CHẤT
AZIRIDIN, AZETIDIN, β-LACTAM
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 62.44.27.01
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC
Hà nội 2013
Công trình được hoàn thành tại Viện Hóa Học- Viện Hàn lâm Khoa
học và công nghệ Việt nam

Người hướng dẫn khoa học:
GS.TS.Nguyễn Văn Tuyến
GS. TSKH. Ngô Thị Thuận
Phản biện 1: GS. TSKH Lưu Văn Bôi
Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Hà nội
Phản biện 2: GS. TS. Nguyễn Văn Hùng
Viện Hóa sinh biển, Viện HLKHCN Việt Nam
Phản biện 3: PGS. TS. Phan Văn Kiệm
Viện Hàn lâm KH & CN Việt Nam
Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng cấp Viện chấm luận án tiến sĩ họp
tại Phòng hội thảo - Viện Hóa Học- Viện Khoa học và công nghệ Việt nam - Số
18 - Hoàng Quốc Việt, Cầu Giấy, Hà Nội.
Có thể tìm hiểu luận án tại:
- Thư viện Quốc gia Việt Nam
- Trung tâm thông tin-Thư viện, Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và
Công nghệ Việt Nam

, Phạm Thị Thắm
1
, Phạm Thế Chính và
Norbert De Kimpe
2,
Tổng hợp một số dẫn xuất của 2-triflometylaziridin, Tạp chí Hóa
học, 2012, 4AB, 131-135.
6. Pham Thi Tham,
1
Pham The Chinh,
1
Dang Thi Tuyet Anh,
2
Ngo Thi Thuan,
1
Nguyen Van Tuyen, Regioselective ring opening reaction of 3-
trifluoromethylaziridine with some nucleophiles, (Tạp chí hóa học 2013, 51 (5A), 12-
16)
7. Phạm Thị Thắm
1
, Phạm Thế Chính
1
, Đặng Thị Tuyết Anh
1
, Ngô Thị Thuận
2
, Nguyễn
Văn Tuyến, Nghiên cứu tổng hợp và mở vòng cis-tosyloxymetyl-3-(triflometyl) (tạp
chí hóa học chờ đăng)
8. Pham Thi Tham

3
-aziridin, CF
3
-azetidin và β-lactam, đồng thời
nghiên cứu khả năng phản ứng của chúng, đặc biệt là khả năng mở vòng
chọn lọc các hợp chất này bằng nhiều tác nhân nucleophin có cấu trúc và
tính chất hóa lý khác nhau nhằm phát hiện các phương pháp mới tổng hợp
các dị vòng mới và các hợp chất khác có chứa CF
3
và nitơ với cấu trúc đa
dạng ứng dụng trong hóa dược hoặc làm các synthon quan trọng trong tổng
hợp hữu cơ. Đây là hướng nghiên cứu còn rất mới trong lĩnh vực hóa học dị
vòng bé.
Trong công trình này, chúng tôi nghiên cứu các phương pháp tổng
hợp lập thể các hợp chất triflometylaziridin, triflometylazetidin; nghiên cứu
điều khiển phản ứng tỏng hợp lập thể các hợp chất β-lactam bằng tác nhân
phản ứng có hiệu ứng điện tử lớn; nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị
vòng mới có cấu trúc đa dạng, có chứa CF
3
và nhiều hợp chất mạch thẳng
có chứa CF
3
và nitơ làm synthon trong tổng hợp hữu cơ, hóa dược nhờ khả
năng phản ứng mở vòng chọn lọc lập thể của các hợp chất này. Đây là công
trình nghiên cứu rất mới, có ý nghĩa khoa học và thực tiễn cao, góp phần
đóng góp các vấn đề lý thuyết trong lĩnh vực hóa học các hợp chất aziridin
và azetidin có chứa nhóm CF
3
.
2

O
N
H
O
N
H
R
O
N
H
HO
AcO
Azinomycin A: R=H; Azinomycin B: R=CHO
Các chất aziridin tổng hợp có hoạt tính sinh học lý thú như axit 2-(4-
amino-4-cacboxibutyl)aziridin-2-cacboxylic (3) và axit 2-(3-
cacboxipropyl) aziridin-2-cacboxylic (4) là các chất kháng khuẩn kháng
nấm mạnh [2,3].
Vì vậy việc nghiên cứu tổng hợp các hợp chất aziridin được rất nhiều
nhà khoa học quan tâm và là một vấn đề có ý nghĩa khoa học và thực tiễn.
1.1 Các phương pháp tổng hợp aziridin
1.1.1 Tổng hợp aziridin từ amino ancol
Aziridin có thể được tổng hợp bằng phản ứng vòng hóa nội phân tử
các dẫn xuất 1,2-amino ancol. Dẫn xuất 1,2-amino ancol phản ứng với các
tác nhân như POCl
3
, SOCl
2
để chuyển nhóm OH thành nhóm dễ tách X,
sau đó thực hiện phản ứng vòng hóa nội phân tử tạo aziridin theo sơ đồ 1.1
[4]:

5
Sơ đồ 1.6
1.1.3 Tổng hợp aziridin từ imin
a) Tổng hợp aziridin từ imin có sử dụng xúc tác
Cacbenoit là cacbon có sáu điện tử, có khả năng phản ứng rất cao, dễ
dàng tham gia phản ứng với imin tạo thành aziridin. Ví dụ, phản ứng tổng
hợp cis-aziridin 36: cacbenoit được tạo ra từ etyl diazoxetat 35 phản ứng
với imin 34 có mặt xúc tác axit Lewis (sơ đồ 1.7) [11].
Sơ đồ 1.7
Nagayama và cộng sự đã tổng hợp thành công cis-aziridin 40 qua
phản ứng một giai đoạn (one-pot) nhờ phản ứng của etyl diazoaxetat,
andehit và amin bậc 1 khi có mặt xúc tác Ytterbi triflat (sơ đồ 1.8) [12].
Sơ đồ 1.8
6
Trimetylsilyldiazometan 41 dễ dàng phản ứng êm dịu với N-
sunfonylaldimin 42 tạo thành sản phẩm thế 2-N-sunfonyl-3-
trimetylsilyaziridin 43 với độ chọn lọc lập thể cis cao [13].
Sơ đồ 1.10
Etyl diazoaxetat tham gia phản ứng đóng vòng [2+1] với N-ankyl
andimin 44 tạo sản phẩm chính cis-aziridin 45 khi có mặt xúc tác axit
TfOH [14].
Sơ đồ 1.11
Tương tự, nhóm nghiên cứu của Jean-Pierre [15] đã tổng hợp thành
công cis-3-CF
3
-aziridin-2-cacboxylat khi sử dụng xúc tác BF
3
.Et
2
O (sơ đồ

Sơ đồ 1.16
1.1.4 Tổng hợp aziridin từ anken
Phản ứng aziridin hóa olefin sử dụng tác nhân chuyển hóa nitren.
Nguồn nitơ cho phản ứng này là các nitren hoặc nitrenoit. Hiệu suất phản
ứng phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố như: độ bền của olefin; bản chất của
nguồn nitrơ; nhóm anken và arensunfonylimino hoặc aryl iot trong [N-
(ankan/arensunfonyl)imino]aryliodan; xúc tác kim loại chuyển tiếp; những
ligan tạo phức với kim loại, dung môi và các yếu tố khác [19].
Mezzetti và cộng sự [20] đã sử dụng xúc tác phức Cu 59a-c cho phản
ứng aziridin hóa anken 60 với PhI=NTs tạo thành aziridin 61. Kết quả cho
thấy bản chất của anken và xúc tác ảnh hưởng quan trọng đến hiệu suất
phản ứng.
Sơ đồ 1.17
Hạn chế lớn nhất của phản ứng aziridin hóa olefin là iminoiodan kém
bền, dễ bị đồng phân hóa và đắt [21]. Nitơ được chuyển từ sunfoamit như
p-toluensunfonamit 62a, 4-metoxybenzensunfonamit 62b và 2-
(trimetylsilyl)etansunfonamit 62c tạo trạng thái trung gian với nguồn oxi
của iodosylbenzen (PhI=O) trong phản ứng của anken 63 tạo aziridin 64
qua một bước [22].
9
Sơ đồ 1.18
1.2. Các phương pháp tổng hợp azetidin
Hợp chất dị vòng aza bốn cạnh là lớp chất có hoạt tính sinh học quan
trọng ứng dụng trong lĩnh vực hóa dược. Mặt khác, do azetidin có sức căng
lớn nên dễ dàng tham gia các phản ứng với nhiều tác nhân khác nhau nên
các chất này còn là synthon quan trọng trong tổng hợp hữu cơ.
1.2.1. Vòng hóa hợp chất amin có tính nucleophin
Phản ứng vòng hóa γ-halogen imin 65 dưới tác dụng của bazơ mạnh
dễ dàng tạo ra sản phẩm azetidin (sơ đồ 1.19).
Sơ đồ 1.19

thành công muối azetidin axetat 87 với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể cao
nhờ phản ứng vòng hóa γ-halogen amin 85a-d khi có mặt của bazơ (sơ đồ
1.25).
Sơ đồ 1.25
Azetidin gắn thêm monosaccarit 90 được tổng hợp nhờ phản ứng
vòng hóa dẫn xuất 3-amino-3-deoxi furanozơ (sơ đồ 1.26)[28].
Sơ đồ 1.26
1.2.2 Mở vòng epoxit
Gartner đã nghiên cứu phản ứng mở vòng epoxit 91 bằng amin bậc
1 92 tạo thành epiclohydrin 93, sau đó tiếp tục vòng hóa nội phân tử nhận
được dẫn chất azetidin-3-ol 95 với hiệu suất cao [29] (sơ đồ 1.27).
12
Sơ đồ 1.27
Tương tự, các hợp chất azetidin 97 và 101 có thể nhận được nhờ
phản ứng mở vòng các aminoankyl oxiran 96 hoặc 100 [30 (a), (b)] khi đun
hồi lưu hoặc sử dụng xúc tác MgBr
2
(sơ đồ 1.28).
Sơ đồ 1.28
1.2.3 Tổng hợp azetidin từ aziridin
Nhóm nghiên cứu của Nadir [31] đã có đóng góp rất lớn trong tổng
hợp azetidin từ phản ứng mở vòng aziridin. Họ đã phát triển quá trình mở
vòng aziridin 101 bởi tác nhân dimetylsunfoxoni metylit 102 sau đó thực
hiện phản ứng đóng vòng 4-exo-tet hợp chất trung gian 103 tách đi dimetyl
sunfoxit (DMSO) (sơ đồ 1.29).
13
Sơ đồ 1.29
anti – Aziridino amino este 105 đã mở vòng tạo trans-N-ankyl-3-
aminoazetidin-2-cacboxylat 106 khi phản ứng với Et
3

Na
2
CO
3
, 16h, rt
N
BnR
2
R
1
SePh
N
Bn
SePr
R
2
R
1
+
15-82%
6-38%
R
1
= Me, Et, i-Pr, Et
2
CH, t-Bu, Ph
R
2
= H, Me
R

N
R
1
R
CH
2
R
2
112
113
Sơ đồ 1.33
1.2.6. Vòng hóa có sự hình thành liên kết C-C
Azetidin-2-cacboxylic axit có nhóm bảo vệ Boc được tổng hợp từ N-
(ω-cloetyl)-Boc-glyxin 114 qua xử lí với 2 đương lượng LDA ở nhiệt độ
phòng nhận được azetidin 115 (sơ đồ 1.34) [36].
Cl
N CO
2
H
Boc
LDA 2 ng l îng
nhiÖt dé phßng
N
CO
2
H
Boc
114
115
45%

epimerase, expandase, hydroxylase và acylase.
1.3.2 Các phương pháp tổng hợp β-lactam trong hóa học
a) Vòng hóa β-amino axit và β-amino este
Phương pháp tổng hợp β-lacatam từ phản ứng vòng hóa các β-amino
axit và β-amino este đã được nghiên cứu từ rất lâu. Có rất nhiều β-amino
axit đã được vòng hóa để tổng hợp β-lactam. Phân tích tổng hợp ngược
penicillin V 137 cho thấy penicillin V có thể được tổng hợp từ phản ứng
vòng hóa β-amino axit 138 (sơ đồ 1.42) [40].
Sơ đồ 1.42
Vòng hóa β-amino este được thực hiện với tác nhân Grignard (phản
ứng Breckpot). Amino este 139 chuyển thành β-lactam 140 khi có mặt các
tác nhân thích hợp (sơ đồ 1. 43) [41].
Sơ đồ 1.43
b) Tổng hợp β-lactam qua phức kim loại chuyển tiếp
Tổng hợp β-lactam qua phức kim loại chuyển tiếp là phương pháp
tương đối phức tạp [42]. Một số phức của cacben với crom đã được sử
dụng để tổng hợp β-lactam theo sơ đồ 1.46 (sơ đồ 1.44) [42 (b)].
18
Sơ đồ 1.44
Một số phức sắt và coban cũng được sử dụng để tổng hợp β-lactam
[60]. Thực hiện phản ứng Michael để tổng hợp β- Aminoacyl, sau đó oxi
hóa hợp chất này để thu được β-lactam. Thực hiện phản ứng giữa metyl
tricloaxetat 144 với phức sắt Fe
2
(CO)
9
thu được sắt (II) diclo enolat 145.
Hợp chất enolat này phản ứng với imin 146 với xúc tác BF
3
tạo thành β-

N
R
3'
R
2'
H
H
R
1'
N
H
R
2'
O
R
3'
H
R
1'
C
O
HR
2'
N
R
3'
Phức π phức σ
Sơ đồ 1.48
Khi các nhóm R
1’

2'
H
R
1'
N
H
R
2'
O
R
3'
a
b
Sơ đồ 1.49
Mật độ electron của nhóm thế R
1’
của xeten đóng vai trò chính trong
việc hình thành các cis-β-lactam hay trans-β-lactam [45].
20
1.4 Các chuyển hóa aziridin, azetidin, β-lactam tiêu biểu
Aziridin, azetidin, β-lactam [1] là các hợp chất có hoạt tính sinh học
lý thú, ngoài ra chúng còn là các synthon quan trọng trong tổng hợp hữu
cơ, hóa dược. Trong mục này, đề cập đến một số chuyển hóa tiêu biểu của
aziridin, azetidin và β-lactam.
Một trong những chuyển hóa tiêu biểu của aziridin là từ aziridin có
thể tổng hợp ankaloit perhydrohistrionicotoxin, một hợp chất có hoạt tính
sinh học quý báu tác dụng trên hệ thần kinh con người (sơ đồ 1.50) [46].
Sơ đồ 1.50
Ngoài việc tổng hợp được perhydrohistrionicotoxin từ aziridin như
trên, người ta còn có thể tổng hợp được các ankaloit khác như

Ag
2
CO
3
, K
2
CO
3
or AgBF
4
DMSO, 100
o
C N
R
1
R
2
O
O
R
3
R
3
R
3
= Me, H
X = Br, OMs
181
182
Sơ đồ 1.56