&

BỌ GIAO DỤC VA ĐAO TẠO

%
VIỆN HAN LÀM KHOA HỌC VA
CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HÓA HỌC
-----— ---

PHẠM THỊ THẮM

NGHIÊN CỨU TỒNG HỢP VÀ MỞ VÒNG HỢP CHÁT
AZIRIDIN, AZETIDIN, y?-LACTAM

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 62.44.27.01

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Hà nội 2013


Công trình được hoàn thành tại Viện Hóa Học- Viện Hàn lâm Khoa
học và công nghệ Việt nam

Người hướng dẫn khoa học:
GS.TS.Nguyễn Văn Tuyến GS. TSKH.
Ngô Thị Thuận

Phản biện 1:


Phạm Thị Thắm, Phạm Thế Chính, Đặng Thị Tuyết Anh, Ngô Thị Thuận, Nguyễn Văn
Tuyến, Nghiên cứu tổng hợp lập thể một số hợp chất beta-lactam, Tạp chí Hóa học, 2012,
50(4B), Tr 214-216

3.

Phạm Thị Thắm, Phạm Thế Chính, Hoàng Thị Phương, Phạm AnhTuân, Đặng Thị Tuyết
Anh, Ngô Thị Thuận và Nguyễn Văn Tuyến, Tổng hợp một số hợp chất cis-3- phenoxy-4phenyl-2-benzyl-P-lactam, Tạp chí Hóa học 2012, 4B, 45-48

4.

xPhạm Thị Thắm, 3Nguyễn Tiến Dũng, 1Phạm Thế Chính, 2Ngô Thị Thuận, 1Nguyễn Văn
Tuyến, Nghiên cứu tổng hợp và phân tích các đồng phân lập thể của các hợp chất P-lactam,
Tạp chí hóa học, 2013, 2AB, 18-21

5.

Đặng Thị Tuyết Anh1, Nguyễn Văn Tuyến1, Phạm Thị Thắm1, Phạm Thế Chính và Norbert
De Kimpe2, Tổng hợp một số dẫn xuất của 2-triflometylaziridin, Tạp chí Hóa học, 2012,
4AB, 131-135.

6.

Pham Thi Tham, 1Pham The Chinh, 1Dang Thi Tuyet Anh, 2Ngo Thi Thuan, 1Nguyen Van
Tuyen, Regioselective ring opening reaction of 3- trifluoromethylaziridine with some
nucleophiles, (Tạp chí hóa học 2013, 51 (5A), 1216)

7.

Phạm Thị Thắm1, Phạm Thế Chính1, Đặng Thị Tuyết Anh1, Ngô Thị Thuận2, Nguyễn Văn

ứng tỏng hợp lập thể các hợp chất y9-lactam bằng tác nhân phản ứng có hiệu ứng
điện tử lớn; nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng mới có cấu trúc đa dạng, có
chứa CF3 và nhiều hợp chất mạch thẳng có chứa CF3 và nitơ làm synthon trong tổng
hợp hữu cơ, hóa dược nhờ khả năng phản ứng mở vòng chọn lọc lập thể của các hợp
chất này. Đây là công trình nghiên cứu rất mới, có ý nghĩa khoa học và thực tiễn
cao, góp phần đóng góp các vấn đề lý thuyết trong lĩnh vực hóa học các hợp chất
aziridin và azetidin có chứa nhóm CF3.


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
Các hợp chất aziridin là những hợp chất vòng bé có sức căng vòng lớn, do đó
chúng rất dễ mở vòng để chuyển hóa thành các hợp chất có hoạt tính sinh học lý thú.
Mặt khác rất nhiều hợp chất thiên nhiên có chứa vòng aziridin được tìm thấy có hoạt
tính sinh học cao như: mitomycin A, B, C và azinomycin. Đây là các thuốc chống
ung thư được sử dụng trong lâm sàng [1].
Các chất aziridin tống hợp có hoạt tính sinh học lý thú như axit 2-(4- amino-4cacboxibutyl)aziridin-2-cacboxylic
(3)
và axit 2-(3Mitomycin A: X=OMe,
Y=Me, Z=H
Mitomycin
cacboxipropyl)
aziridin-2-cacboxylic
(4) là các chất kháng khuẩn kháng nấm mạnh [2,3].
B: X=OMe, Y=H, Z=Me
O
Mitomycin
X=NH2,
Vì vậy việcC:nghiên
cứu tống hợp các hợp chất aziridin được rất nhiều nhà khoa
Y=Me,


12 với hiệu xuất 92% và độ chọn lọc ee đạt 99%
(sơ đồ 1.3).Sơ đồ
Sơ đồ 1.3

O

H

DEAD
PPh
3
Tuyến

P

t^N^O-í-Bu
Norbert deP Kimp và
Nguyễn Văn
[7] đã tổng
hợp được cis- aziridin với
.N^^O-íBu
12° y9-cloamin. Các dẫn
THF
hiệu suất và độ chọn lọc
1 lập thể rất cao nhờ phản ứng vòng hóa các
92%
ee:
xuất y5-cloamin dễ dàng tổng hợp từ các amino ancol qua phản ứng clo hóa với sự đổi
cấu hình sản phẩm(sơ đồ 1.4).

CHCI3, đun hồi

1,1
đương
lượng R-^^(92
H VNH
2
CHO
11
đương
lượng Et^N. CH1CI2
HCI

Tổng hợp aziridin từ epoxit
Tong hợp aziridin từ epoxit thường thông qua phản ứng mở vòng epoxit [8].

Tác nhân azit tạo azido ancol. Sau đó, azido ancol phản ứng với triphenylphotphin
theo phản ứng Staudinger [9] tạo oxazaphotphin sau đó chuyển hóa thành aziridin
(sơ đồ 1.5).
TMSN-,
Et02c„ị>
v
C02Et

Et02c OH } (
N3 C02Et
18
17

Et02c

h
2
, 21

20


2

O

\T
*^
300 hóatheo
O
i: oxi
31
Sharpless
ii:

Sơ đồ 1.6

1.1.3

Tổng hợp aziridin từ min

-Bu
N v2^Ny-Q'O
HA'^OH
2 N 32

N2CHC0
Ph2CHN
2
f)3
H2 Et C02


Trimetylsilyldiazometan 41 de dang phan ung em diu vai N- sunfonylaldimin 42
tao thanh san pham the 2-N-sunfonyl-3- trimetylsilyaziridin 43 vai do chon loc lap the
cis cao [13].
H Me3SiCHN2 R2 SiMe3
N=


Lewis
N.

46
So dO 1.12

axit
+ Hf C02Et

dung mdi

4


1

1

R
Ar"Ar
R%„
R NP
50a
51
N
b
51' c/sa
®}r^.
X-, fransanti1

17:83
thu được phụ thuộc vào án ngữ không gian của dẫn xuất thế ở imin (sơ đồ 1.16)[18].


1.1.4

Tổng hợp aziridin từ anken

56 2C
CH
IEt
2
-78°c

>
r

T '%ee:
58
s
99
N 80%

Phản ứng aziridin hóa olefin sử dụng tác nhân chuyển hóa nitren. Nguồn nitơ cho
phản ứng này là các nitren hoặc nitrenoit. Hiệu suất phản ứng phụ thuộc vào rất nhiều
yếu tố như: độ bền của olefin; bản chất của nguồn nitrơ; nhóm anken và
arensunfonylimino hoặc aryl iot trong [N- (ankan/arensunfonyl)imino]aryliodan; xúc tác
kim loại chuyển tiếp; những ligan tạo phức với kim loại, dung môi và các yếu tố khác
[19].
Mezzetti và cộng sự [20] đã sử dụng xúc tác phức Cu 59a-c cho phản ứng

Ph
62a, 4-metoxybenzensunfonamit
62b85và 2Ph
b
8
87
C4 c
8gian với nguồn 80
(trimetylsilyl)etansunfonamit 62c tạo trạng
thái
trung
oxi của
H9 a
36
35
C4 b
24
0
iodosylbenzen (PhI=O) trong phản ứng của anken 63 tạo aziridin 64 qua một bước [22].


R
RS02NH2 62a-c (1.3-1.4
equiv)
Cu(MeCN)4PF6 10% mol
+ Phl=0
0
1.3-1.4
MeCN, 3 A mol sieve
40-75%

-2e, Nal
Anilin 70 phản ứng với 1,3-diclopropan
đã được
thực
hiện
trong
lò
vi2sóng
(80NaOMe
HP
□
Me0
c
2
100MeO,
W) tạo thànhNHT
^-Ph-azetidin
72 với hiệu suất
54% (sơ đồ
1.21) [23(a)].
I
MeOH
AcOH/MeOH
87% 68

N

69



25
%
100

Sơ đồ 1.22
Ngoài cạnh tranh tạo sản phẩm aziridin và azetidin, còn có cạnh tranh tạo
vòng xiclopropan và vòng azetidin. De Kimpe và cộng sự [26] đã nghiên cứu ảnh
hưởng của môi trường đến sự hình thành hai loại sản phẩm này (sơ đồ 1.23).
N' Bn

2 đương lượng
NaCNBH} CO Me 1 dường
X iượng HOAc
I
MeOH. A
2 đương lượng
NaCNBH3 1 đương

MeOH,
HN"

2 đương lượng
COp

KOf-Bu THF, A "

COo
N
86 B
%

NB
a R =
82
n
2
Meazetidin
b
công muối
axetat 87 với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể cao nhờ phản ứng
R
=
a R = Me 62% (de
/-Bu c
vòng hóaRỴ-halogen
amin 85a-d khi có mặt của bazơ (sơ đồ 81%)
1.25). b R = /-Bu
=
60% (de 80%) c R
Sơ đồ 1.25
ỌHvòng
□ R hóa
Azetidin gắn thêm monosaccarit 90 được tống hợp nhờ phảnRứng
VHR
dẫn xuất 3-amino-3-deoxi furanozơ (sơ đồ 1.26)[28].
Bn_M 1 C02
© B
1.2.2 Sơ đồ
Mở1.26
vòng epoxit
8 F


hồi NaO

HO /

^l

NX SiM

R

95
R = SiMe3 74%
Tương tự, các hợp chất azetidin 97 và 101 phản ứng mở vòng các
Sơ đồ 1.27

aminoankyl oxiran 96 hoặc 100 [30 (a), (b)] khi đun hồi lưu hoặc sử dụng xúc tác
MgBr2 (sơ đồ 1.28).

1.28hợp azetidin từ aziridin
1.2.3 Sơ đồTổng
Nhóm nghiên cứu của Nadir [31] đã có đóng góp rất lớn trong tong hợp
azetidin từ phản ứng mở vòng aziridin. Họ đã phát trien quá trình mở vòng aziridin
101 bởi tác nhân dimetylsunfoxoni metylit 102 sau đó thực hiện phản ứng đóng
vòng 4-exo-tet hợp chất trung gian 103 tách đi dimetyl sunfoxit (DMSO) (sơ đồ
1.29).


M ọ ©
+

hc

R3 N'

R4
R1
124

S


1.3.1

Con đường tổng hợp P-lactam của vi sinh vật
Các sinh vật Penicillium, Cephalosporium và Streptomyces có khả năng tong

hợp penicillin và cephalosporin từ các amino axit như sơ đồ 1.41b [39].
Các vi sinh vật tống hợp penicillin và cephalosporin qua nhiều bước. Bước
đầu tiên là kết hợp các amino axit L-a-aminoadipic 128, L-cesteins 129 và D- valine
COOH OH H2N
S
130 để chuyển thành ACV peptit còn được gọiH,
là “Arnstein” tripeptit 131 dưới tác
H2
]
dụng của enzym ACV
12 synthase. Sau đó,
COOH
129
130

■-------> 0
Sơ đồ 1.42

HOOC
CO

CO

1

Vòng hóa y5-amino este được thực hiện với tác nhân Grignard (phản ứng
Breckpot). Amino este 139 chuyển thành y5-lactam 140 khi có mặt các tác nhân
thích hợp (sơ đồ 1. 43) [41].

TBDMS 2

TBD

CO2


Sơ đồ 1.44
Một số phức sắt và coban cũng được sử dụng để tống hợp ß-lactam [60].
Thực hiện phản ứng Michael để tống hợp ß- Aminoacyl, sau đó oxi hóa hợp chất
này để thu được ß-lactam. Thực hiện phản ứng giữa metyl tricloaxetat 144 với phức
sắt Fe2(CO)9 thu được sắt (II) diclo enolat 145. Hợp chất enolat này phản ứng với
imin 146 với xúc tác BF3 tạo thành ß- lactam 147 (sơ đồ 1.45) [43].
Sơ đồ 1.45

c) Tổng hợp ß-lactam qua phản ứng ngưng tụ của este enolat và

là phương pháp tong hợp fi-lactam quan trọng nhất. Ke từ khi được phát hiện ra bởi
Staudinger, phản ứng này đã được nghiên cứu thực nghiệm và lý thuyết để hiểu cơ
chế của nó và là cơ sở cho việc chọn lọc lập thể. Nó được áp dụng để tổng hợp một
loạt các cấu trúc fi-lactam. Hiện nay phản ứng này vẫn là một trong những phương
pháp tốt nhất cho quá trình tổng hợp fi-lactam (sơ đồ 1.47).
Sơ đồ 1.47
Phản ứng Staudinger qua hai giai đoạn với các phức chuyển tiếp (phức n và
phức ơ) (sơ đồ 1.48)[45].
R Phức/Rn2
H ơ2
phức
HR
H
R
H
--N
+
Sơ đồC1.48
CO 3'
% /
R3'
R
R
O nhóm R1, R2, R3 đều là các nhóm giàu electron thì phức n hình
Khi các
R

thành giữa xeten và imin ở dạng exo. Nhóm thế R1 và R2 của imin là các nhóm giàu
electron giúp cho điện tích dương trên nguyên tử nitơ được giải tỏa làm cho phức ơ
bền hơn.


'N'

1

.,»H

^C02

1
¿D

;°rx.

K2C
O3

N

o' 'CF3
X165

1

163 Ph
verruculot

P
HO


HO
16

CO
2H
N

Sơ đồ 1.52
Trong những năm gần đây, có rất nhiều công trình nghiên cứu tổng hợp
các hợp chất tryptophan [50] (sơ đồ 1.53), azalanthionines (lanazanines) [51] (sơ
đồ 1.54), có hoạt tính sinh học quý, từ chuyển hóa vòng aziridin.
C02Me
R02c
R02CHN—{

V.

■) H

GO2

C02

hoặ

170

axit
17