ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

NGUYỄN THỊ KIM GIANG
TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ HỢP
CHẤT PER-O-ACETYLGLYCOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON CỦA ISATIN THẾ LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC
HÀ NỘI - 2014ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
 NGUYỄN THỊ KIM GIANG
LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn, em xin chân thành cảm ơn GS.TS
Nguyễn Đình Thành, người đã giao đề tài và hướng dẫn em trong suốt thời
gian thực hiện luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn Lãnh đạo Viện H57-Tổng cục IV-BCA,
lãnh đạo P2-H57 cùng toàn thể cán bộ P2-H57 đã luôn động viên, tạo điều
kiện
để tôi hoàn thành luận án nàỵ
Cuối cùng em xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong bộ môn Hoá
Hữu cơ, các anh chị và các bạn trong phòng Tổng hợp Hữu cơ I đã luôn tạo
điều kiện, độngviên, trao đổi và giúp đỡ em trong thời gian thực hiện luận án
nàỵ
Hà Nội, ngày 15 tháng 10 năm 2013
Học viên Nguyễn Thị Kim Giang
-ii-

MỤC LỤC
MỤC LỤC 1
MỤC LỤC CÁC BẢNG VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN ÁN 7
MỤC LỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN 10
CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT 11
MỞ ĐẦU 12
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 14
1. 1. TỔNG QUAN VỀ ISATIN 14

E
của isatin 46
3.2.3. Tổng hợp isatin thế bằng phản ứng N-alkyl hóa isatin 48
-1-

3.2. TỔNG HỢP N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)-
THIOSEMICARBAZID 50
3.2.1. Tổng hợp tetra-O-acetyl-α-D-glycopyranosyl bromid 50
3.2.2. Tổng hợp tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl isothiocyanat 51
3.2.3. Tổng hợp N-(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazid 51
3.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT ISATIN N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-
GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 52
3.3.1. Tổng hợp 5-fluoroisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazon (7a) 53
3.3.2. Tổng hợp 5-cloroisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazon (7b) 53
3.3.3. Tổng hợp 5-bromoisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazon (7c) 53
3.3.4. Tổng hợp 5-iodoisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazon (7d) 54
3.3.5. Tổng hợp isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazon (7e) 54
3.3.6. Tổng hợp 5-methylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazon (7f) 54
3.3.7. Tổng hợp 7-methylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazon (7g) 54

3.3.8. Tổng hợp 5-isopropylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazon (7h) 54
3.3.9. Tổng hợp 5-nitroisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-

thiosemicarbazon (8c) 58
3.4.3. Tổng hợp isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon (8e) 58
3.4.4. Tổng hợp 5-methylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon (8f) 58
3.4.5. Tổng hợp 7-methylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon (8g) 58
3.4.6. Tổng hợp 5-isopropylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon (8h) 58
3.4.7. Tổng hợp 5-nitroisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon (8i) 58
3.4.8. Tổng hợp 5,7-dibromoisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon (8m)
59
3.4.9. Tổng hợp N-methylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon (8n) 59
3.4.10. Tổng hợp N-ethylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon (8o) 59
3.4.11. Tổng hợp N-n-propylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon (8p) 59
3.4.12. Tổng hợp N-n-butylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon (8q) 59
3.4.13. Tổng hợp N-isobutylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon (8r) 59
3.4.14. Tổng hợp N-allylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon (8s) 60
3.4.15. Tổng hợp N-benzylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon(8t) 60
3.4.16. Tổng hợp N-phenethylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8u) 60

3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (12c) 64
3.6.4. Tổng hợp 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino]-3’H-
spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (12e) 64
3.6.5. Tổng hợp 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino]-7-methyl -
3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (12g) 64
3.6.6. Tổng hợp 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino]-5-
isopropyl-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (12h) 64
3.6.7. Tổng hợp 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino]-1-ethyl-
3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (12o)
64
3.6.8. Tổng hợp 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino]-1-isobutyl-
3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (12r) 65
3.6.9. Tổng hợp 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino]-1-allyl-
3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (12s) 65
3.6.10. Tổng hợp 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino]-1-benzyl-
3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (12t) 65
-4-

3.7. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT ISATIN N-(β-D-
GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 65
3.7.1. Tổng hợp 5-fluoroisatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon
(13a) 66
3.7.2. Tổng hợp 5-iodoisatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (13d)
66
3.7.3. Tổng hợp isatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (13e) 66
3.7.4. Tổng hợp 5-methylisatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon
(13f) 66
3.7.5. Tổng hợp 7-methylisatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon
(13g) 67
3.7.6. Tổng hợp 5-isopropylisatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon


4.6.1. Phổ IR 137
4.6.2. Phổ NMR 137
4.6.3. Phổ MS 145
4.7. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT ISATIN N-(β-D-
GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 145
4.7.1. Phổ IR 147
4.7.2. Phổ NMR 148
4.7.3. Phổ MS 157
4.8. HOẠT TÍNH SINH HỌC 157
4.8.1. Hoạt tính sinh học của dãy isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon 157
4.8.2. Hoạt tính sinh học của dãy isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl) thiosemicarbazon 158
4.8.3. Hoạt tính sinh học của dãy N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-gluco-
pyranosyl)thiosemicarbazon 159
4.8.4. Hoạt tính sinh học của dãy N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon 159
4.8.5. Hoạt tính sinh học của dãy 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)
amino]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on 160
4.8.6. Hoạt tính chống oxi hóa DPPH của dãy isatin N-(β-D-glycopyranosyl)
thiosemicarbazon 160
KẾT LUẬN 167
KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO
169
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN
ĐẾN LUẬN ÁN 170
TÀI LIỆU THAM KHẢO 171
Tiếng Việt: 171
Tiếng Anh: 171

Bảng 4.10b. Số liệu phổ
1
H NMR của isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7g-m) 93
Bảng 4.11a. Số liệu phổ
1
H NMR của N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7n-q) 95
Bảng 4.11b. Số liệu phổ
1
H NMR của N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7r-u) 97
Bảng 4.12a. Số liệu phổ
1
H NMR của isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8b-f) 99
Bảng 4.12b. Số liệu phổ
1
H NMR của isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8g-m) 100
-7-

Bảng 4.13a. Số liệu phổ
1
H NMR của N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8n-q) 101
Bảng 4.13b. Số liệu phổ
1
H NMR của N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8r-u) 103

Bảng 4.21. Số liệu trong phổ IR của các hợp chất dãy (9) và (10) 122
Bảng 4.22. Các tương tác xa trong phổ HMBC của hợp chất 9u 127
Bảng 4.23. Số liệu phổ
1
H NMR của 3’-acetyl-5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-
glycopyranosyl)acetamido]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on 129
Bảng 4.24. Số liệu phổ
13
C NMR của 3’-acetyl-5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-
glycopyranosyl)acetamido]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on 130
Bảng 4.25. Số liệu phổ ESI-MS của dãy 3’-acetyl-5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-
glycopyranosyl)acetamido]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on 133
Sơ đồ 8. Phương trình tổng hợp dãy 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)
amino]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on.
134
Bảng 4.26. Hiệu suất và điểm nóng chảy của dãy 11 và 12 135
Bảng 4.27. Kết quả phổ IR của dãy 11 và 12 136
-8-

Sơ đồ 9. Cơ chế phản ứng tổng hợp dãy 11 và 12. 136
Bảng 4.28. Các tương tác xa trong phổ HMBC của hợp chất 11i 140
Bảng 4.29. Số liệu phổ
1
H NMR của dãy 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-
glycopyranosyl)amino]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on 142
Bảng 4.30. Số liệu phổ
13
CNMR của dãy5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-
glycopyranosyl)amino]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on 143
Bảng 4.31. Kết quả phân tích phổ ESI-MS của dãy 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-

glycopyranosyl)thiosemicarbazon 166

-9-

MỤC LỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN

Hình 4.1. Phổ IR của dẫn xuất tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl
isothiocyanat. 72

Hình 4.2. Phổ IR của hợp chất N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazid (4). 74

Hình 4.3. Phổ
1
H NMR của hợp chất N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazid (4). 74

Hình 4.4. Phổ
1
H NMR của hợp chất N-(tetra-O-acetyl-β-D-galacto -
pyranosyl)thiosemicarbazid (5). 75

Hình 4.5. Phổ IR của hợp chất 7e. 83
Hình 4.6. Phổ
13
C NMR của hợp chất 7e. 84
Hình 4.7. Phổ HSQC của hợp chất 7e. 85
Hình 4.8. Phổ HMBC (phần đường) của hợp chất 7e. 86
Hình 4.9. Phổ
1

Hình 4.23. Phổ
1
H NMR của hợp chất 11i. 141
Hình 4.24. Phổ IR của hợp chất 13e. 147
Hình 4.25. Phổ
13
C NMR của hợp chất 13e. 148
Hình 4.26. Phổ COSY của hợp chất 13e. 149
Hình 4.27. Phổ
1
H NMR của hợp chất 13e. 150
Hình 4.28. Phổ HSQC của hợp chất 13e. 150
Hình 4.29. Phổ HMBC (hợp phần isatin) của hợp chất 13e. 151
-10-

CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
η (%): Hiệu suất phản ứng (tính bằng tỷ số giữa khối lượng sản phẩm thu
được và khối lượng sản phẩm tính theo lý thuyết)
13
C NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 (
13
C-Nuclear Magnetic
Resonance)
1
H NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (
1
H-Nuclear Magnetic
Resonance)
Ac
2

1
H (Heteronuclear Single Quantum
Correlation)
IR: Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)
Me: Methyl
MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry)
MW: Microwave
Py: Pyridin
TL: Tài liệu
TLC: Thin-layer chromatography (sắc ký lớp mỏng)
TMTD: Tetramethylthiuram disunfua
TN: Thực nghiệm
-11- MỞ ĐẦU
Thiosemicarbazon là lớp hợp chất đã được nghiên cứu về hoạt tính sinh học
trong suốt thế kỷ 20 và cho đến những năm 50 các hợp chất này đã được sử dụng
làm thuốc kháng lao, kháng bệnh phong, làm hợp chất ức chế ăn mòn kim loại; ứng
dụng trong quang phổ hấp thụ nguyên tử, quang điện tử, sử dụng làm thuốc kháng
virus [12], kháng ung thư [15]. Ngoài ra, các hợp chất này còn có khả năng tạo phức
với nhiều kim loại, những phức chất này cũng có hoạt tính sinh học như hoạt tính
kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut và chống ung thư v.v [21, 54].
Isatin (1H-indol-2,3-dion) là một indol nội sinh được tìm thấy trong não của
loài động vật có vú, mô ngoại biên và dịch của cơ thể. Hợp chất này đã được ghi
nhận có nhiều hoạt tính quan trọng như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng
virut, chống co giật, kháng ung thư, chống sốt rét, chống viêm [64]. Trong hóa học
isatin cũng là nguồn nguyên liệu để tổng hợp nên nhiều hợp chất dị vòng như
quinolin, indol…Nhờ các tính chất quý như vậy, ngày nay nhiều dẫn xuất isatin đã
được tổng hợp.

/KBr/(COOH)
2
.2H
2
O.
 Deacetyl hóa một số dẫn xuất isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)-
thiosemicarbazon với natri methoxide.
 Nghiên cứu cấu trúc của các dẫn xuất thiosemicarbazon, một số sản phẩm
chuyển hóa bằng phương pháp vật lý hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng
từ hạt nhân (
1
H NMR và
13
C NMR) kết hợp với phổ 2 chiều như COSY, HMBC,
HSQC và phổ khối lượng.
 Thử hoạt tính sinh học của một số hợp chất isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-
glycopyranosyl)thiosemicarbazon đã tổng hợp với một số vi khuẩn và nấm.
 Thử hoạt tính chống oxi hóa DPPH của một số hợp chất isatin N-(β-D-
glycopyranosyl)thiosemicarbazon.
-13- CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1. 1. TỔNG QUAN VỀ ISATIN
Isatin (1H-indol-2,3-dion), được biết đến lần đầu tiên vào
năm 1841, là sản phẩm khi Erdman và Laurent thực hiện phản
ứng oxy hoá indigo bằng acid nitric và acid cromic [10].
N
H
O

- 2O
2
N
H
O
O

1.1.1.2. Tổng hợp isatin theo Sandmeyer
Đây là phương pháp đầu tiên được sử dụng để tổng hợp isatin và nhanh
chóng được sử dụng rộng rãi. Phản ứng này bao gồm hai giai đoạn:
- Đầu tiên cho anilin phản ứng với chloral hydrat và hydroxylamin
hydroclorid trong dung dịch natri sulfat thu được isonitrosoacetanilid.
NH
2
CCl
3
CHO; NH
2
OH
Na
2
SO
4
N
H
O
N OH

-14-


methylanilin cho hiệu suất 22%.
- Không áp dụng được với dẫn xuất o-hydroxy hoặc o-alkoxyanilin. Để khắc
phục nhược điểm này, người ta đã tiến hành tổng hợp isonitrosoacetanilid theo
phương pháp sau:
OMe
NH
2
R
Cl
Cl
O
OMe
NH
O
Cl
NO
Me
2
N
Pyridin
OMe
NH
O
N
+
O
-
NMe
2
1.H

-2H
2
O
Cl
Cl
Cl
NOH
Cl
3
C
-
+
CH
+
=NOH
H
3
O
+
OH
-
CHCl
3
HCN + H
2
O
2

Vào năm 1997, Garden S.J. và các cộng sự đã cải tiến phương pháp
Sandmeyer bằng cách thêm dung môi ethanol tạo hệ đồng dung môi thay cho một

NH
2
ONa
O
MeO
Br
O
NH
2
ONa
O
+
NaOH 0,5M
4,5<pH<8,0
pH<4,0
Br
MeO
N
H
O
O
MeO
Br
N
H
O
O

1.1.1.3. Từ nitroacetanilid
Nitroacetanilid nhận được từ phản ứng thủy phân 1-arylamino-1-methylthio-

-H
2
O
N
H
N
O
OH
H
2
SO
4
N
H
O
O

1.1.1.4. Tổng hợp theo Stolle
Đây là phương pháp dùng thay thế cho phương pháp Sandmeyer. Theo
phương pháp này người ta cho anilin phản ứng với oxalyl cloride tạo thành
clorooxalylanilid, sản phẩm này có thể đóng vòng trong sự có mặt của các acid
Lewis như AlCl
3
, BF
3
.Et
2
O hoặc TiCl
4
[28]. Phương pháp này đã được dùng để

O
O

Phương pháp này cũng được áp dụng dễ dàng để tổng hợp các dẫn xuất
benzoisatin từ các dẫn xuất naphthylamin.
1.1.1.6. Tổng hợp theo Gassman
Phương pháp này bao gồm quá trình hình thành sản phẩm trung gian 3-
methylthio-2-oxindol sau đó oxy hóa sản phẩm này thành dẫn xuất isatin tương ứng
với hiệu suất đạt 40-81% [32].
3-Methylthio-2-oxindol được tổng hợp theo hai phương pháp tùy thuộc vào
hiệu ứng electron của nhóm thế gắn với vòng thơm. Khi có mặt nhóm thế hút
electron dẫn xuất oxindol có thể được tổng hợp trực tiếp từ N-cloroanilin, sau đó
phản ứng với ester methylthioacetat tạo muối azasulfonium (phương pháp 1). Trong
trường hợp có mặt nhóm thể đẩy electron sẽ làm mất ổn định ở liên kết N-cloro do
vậy làm giảm khả năng tạo muối azasulfoni, vì vậy ở trường hợp này phải thực hiện
tạo muối theo phương pháp 2 bằng phản ứng của muối clorosulfoni với một anilin
tương ứng thu được 3- methylthio-2-oxindol với hiệu suất cao.
Để tổng hợp isatin người ta cho 3-methylthio-2-oxindol phản ứng với N-
clorosuccinimit tạo thành 3-cloro-3-methylthio-2-oxidol, sản phẩm này được thủy
phân thành isatin trong sự có mặt của thủy ngân oxide đỏ và BF
3
.Et
2
O trong hỗn
hợp THF/nước.
NH
2
X
1. t-BuOCl
2.MeSCH

SMe
Cl
X
HgO/BF
3
hay
H
2
O/THF
N
H
O
O
X

Gần đây Wright và cộng sự đã cải tiến giai đoạn tổng hợp oxindol của
Gassman. Họ chỉ ra các vấn đề liên quan đến quá trình tổng hợp muối
clorosulfonium từ khí clo và ethyl methylthioacetat, và đã cải tiến phương pháp
-18- bằng cách sử dụng sulfoxide để tổng hợp sulfenyl halide [94]. Phương pháp này
cũng được sử dụng để tổng hợp các N-alkylisatin [24].
S
COOEt
Cl
2
, CH
2
Cl

tiếp vào vị trí o- của N-pivaloyl- và N-(t-butoxycarbonyl)anilin. Các hợp chất này
được xử lý với diethyl oxalat sau đó sản phẩm này được gỡ nhóm bảo vệ và đóng
vòng tạo thành dẫn xuất isatin tương ứng với hiệu suất đạt 79–89%. Phương pháp
này đã được ứng dụng và tổng hợp thành công dẫn xuất 4-isatin từ các dẫn xuất
anilin thế meta.
NH
O
O
R
1.n-BuLi; THF
2. diethyl oxalat
NH
O
O
O
OEt
O
HCl 12M
THF
N
H
O
O
R
R

Phương pháp này cũng có thể sử dụng để tổng hợp 5-azaisatin bằng cách cho
hợp chất 4-aminopyridin t-butylcarbamat tác dụng với lượng dư diethyl oxalat thu
được sản phẩm trung gian là ester glyoxylic, sản phẩm này được đun nóng trong
chân không thu 5-azaisatin [62].

Br
R
1.MeLi; 0
0
C
2.t-BuLi; 0
0
C
R
N
H
O
O
3. CO
N
R
O
N
Li
O
Li
1. CO
2.H
3
O
+

1.1.1.8. Các phương pháp khác
Ngoài các phương pháp đã được nêu ở trên còn có một số phương pháp khác
được sử dụng để tổng hợp isatin. Những phương pháp này thường ít được ứng dụng

O
N
NH
H
2
O
(76%)
N
O
O
2. Kh«ng khÝ

Tổng hợp isatin từ 2-nitrocinnamaldehyd:
CHO
NO
2
NO
2
COMe
COMe
NH
2
OH.HCl
MeCN
N
H
O
Cl
N
O


Phương pháp này cũng được ứng dụng để tổng hợp 7-azaisatin từ 7-azaindol
(hiệu suất phản ứng thấp), 5- azaisatin từ 5-azaindol. Các isatin này cũng nhận được
dễ dàng từ phản ứng oxy hóa các hợp chất họ indol sử dụng chromic anhydrid trong
acid acetic [88] và phương pháp này cũng được áp dụng để oxy hóa 5-azaindol
thành 5-azaisatin [63].
Các dẫn xuất 4- và 6-oxindol được tổng hợp từ o-nitroarylmalonat, sau đó
chúng được biến đổi thành 3,3- dibromoxindol bằng cách cho tác dụng với pyridin
perbromid. Phương pháp này chỉ áp dụng cho các indol có các nhóm thế hút
electron vừa đến mạnh, ví dụ tổng hợp 6-benzoylisatin từ 6-benzoylindol [43].
R
2
R
1
R
3
N
H
O
R
1
R
2
R
3
Cl
NO
2
(Et
2

2
O/MeOH
R
2
R
1
R
3
N
H
O
O
(26 - 75%)

Khi xử lý sản phẩm nhận được bằng phản ứng dimer hóa tác nhân Vilsmeier
thu được từ N-methylformanilid trong POCl
3
sử dụng amin bậc 3 với một tác nhân
electrophil, sau đó thủy phân thu được isatin với hiệu suất 11-79%. Hiệu suất đạt
cao nhất khi brom được sử dụng làm tác nhân electrophil.
R
N
CHO
POCl
3
R
N
+
Cl
base Hunig