BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐÀM MAI HƯƠNG PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG GIÁM SÁT
NỒNG ĐỘ TACROLIMUS TRONG MÁU TRÊN
BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN TẠI BỆNH
VIỆN HỮU NGHỊ VIỆT ĐỨC LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2013

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐÀM MAI HƯƠNG
PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG GIÁM SÁT

Và tôi cũng xin được bày tỏ lòng yêu thương, biết ơn tới những người thân
yêu trong gia đình, bạn bè và các đồng nghiệp đã luôn động viên, giúp đỡ tôi
trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn.

Hà Nội, ngày 10 tháng 10 năm 2013.

Đàm Mai Hương

MỤC LỤC
DANH MỤC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH VẼ

ĐẶT VẤN ĐỀ
1
Chương 1
TỔNG QUAN
3
1.1.
Vài nét về tình hình ghép tạng và vấn đề thải ghép
3
1.1.1.
Tình hình ghép tạng trên thế giới và tại Việt Nam
3
1.1.2.
Thải ghép và điều trị chống thải ghép
3

13
1.3.4.
Hiệu quả lâm sàng của tacrolimus trong ghép thận
13
1.3.5.
Phạm vi điều trị và tác dụng không mong muốn điển
hình
14
1.3.6.
Nghiên cứu về giám sát điều trị thông qua nồng độ đáy
C
0
của tacrolimus
17

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
21
2.1
Đối tượng nghiên cứu
21
2.1.1.
Tiêu chuẩn lựa chọn
21
2.1.2.
Tiêu chuẩn loại trừ
21
2.1.3.
Kết quả lựa chọn
21

26
2.2.3
Xử lý số liệu
27
Chương 3
KẾT QUẢ
28
3.1
Khảo sát sử dụng tacrolimus trên bệnh nhân sau
ghép thận
28
3.1.1
Đặc điểm của nhóm bênh nhân trong mẫu nghiên cứu
28
3.1.2
Khảo sát về nồng độ đáy C
0
và khả năng đạt nồng độ đáy
C
0
của tacrolimus trên bệnh nhân sau ghép thận
31
3.1.2.1
Thời gian tiềm tàng chỉ định và thời gian sử dụng
tacrolimus sau ghép
31

3.1.2.2
Liều dùng của tacrolimus
32

3.3
Các biến cố bất lợi sau ghép
43
Chương 4
BÀN LUẬN
45
4.1
Bàn luận về liều dùng và các yếu tố ảnh hưởng đến
liều dùng của tacrolimus
45
4.2
Bàn luận về nồng độ đáy C
0
và khả năng đạt nồng độ
đáy C
0
của tacrolimus
47
4.3
Liên quan giữa nồng độ đáy C
0
của tacrolimus và
nguy cơ thải ghép
49
4.4
Ý nghĩa từ kết quả nghiên cứu
50
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH ÁN

HLA
Human Leucocyte Antigen - Kháng nguyên bạch cầu người
IIV
Intra individual variability - Giá trị biến thiên trong cùng cá thể
bệnh nhân
IL
Interleukin
KMM
Tác dụng không mong muốn
MEIA
Microparticulate Enzyme Imuno Assay - Định lượng miễn dịch
enzym vi tiểu phân
SKD
Sinh khả dụng
TB
Giá trị trung bình
TDM
Therapeutic Drug Monitoring - Giám sát điều trị bằng nồng độ
thuốc trong máu
TNF
Tumor Necrosis Factor - Yếu tố hoại tử u

t
max

Thời gian đạt nồng độ cực đại
UCMD

Trang
1
Bảng 2.1
Nồng độ đáy C
0
cần đạt của tacrolimus theo
Khuyến cáo của Châu Âu (2009)
19
2
Bảng 3.1
Một số đặc điểm cung của bệnh nhân trong
mẫu nghiên cứu
25
3
Bảng 3.2
Chức năng thận của bệnh nhân trong mẫu
nghiên cứu
25
4
Bảng 3.3
Các thuốc dùng đồng thời với tacrolimus được
ghi nhận trong mẫu nghiên cứu
26
5
Bảng 3.4
Thời điểm và thời gian sử dụng tacrolimus
28
6
Bảng 3.5
Liều dùng của tacrolimus trong thời gian sau

Bảng 3.10
Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới
nồng độ đáy C
0
của tacrolimus trong máu
39
12
Bảng 3.11
Các biến cố bất lợi ghi nhận được trên bệnh
nhân sau ghép
40
13
Bảng 3.12
Biến cố bất lợi trên thận xuất hiện sau ghép
trong mẫu nghiên cứu
41

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ STT
Tên hình
Nội dung
Trang
1
Hình 1.1
Công thức hóa học của tacrolimus

- 1 -
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ghép thận là phương pháp điều trị tiên tiến cho bệnh nhân suy thận
mạn giai đoạn cuối giúp cải thiện tiên lượng và tăng cường chất lượng cuộc
sống cho bệnh nhân. Trường hợp ghép thận đầu tiên được thực hiện thành
công trên thế giới vào năm 1954 tại Mỹ. Tại Việt Nam, ca ghép thận đầu tiên
từ người cho sống được thực hiện ngày 04/6/1992. Bệnh viện Hữu nghị Việt
Đức đã thực hiện ca ghép thận đầu tiên vào tháng 11/2000 và đã được Bộ Y
tế cho phép triển khai thực hiện thành công đề tài nghiên cứu ghép thận từ
người cho chết não từ tháng 5/2010 [6],[7].
Sau ghép thận bệnh nhân phải duy trì thuốc chống thải ghép suốt đời.
Mục tiêu chính của liệu pháp ức chế miễn dịch là đảm bảo cân bằng bảo tồn
chức năng ghép, đồng thời giảm thiểu tác dụng bất lợi và duy trì cơ chế bảo
vệ của cơ thể chống lại nhiễm trùng và các bệnh ác tính. Các thuốc ức chế
miễn dịch thường được sử dụng cho bệnh nhân sau ghép bao gồm: ciclosporin
(Neoral), mycophenolat mofetil (Cellcept), tacrolimus (Prograf), everolimus
(Certican), glucocorticoid [4],[6].
Tacrolimus (FK-506, Prograf, Công ty dược phẩm Fujisawa, Osaka,
Nhật Bản) được sử dụng trong điều trị từ năm 1993 để dự phòng thải ghép sau
ghép gan và dự phòng thải ghép cấp sau ghép thận. Sau gần 20 năm sử dụng,
tacrolimus trở thành chất ức chế calcineurin lựa chọn đầu tay cho phác đồ
chống thải ghép sau ghép thận. Tại Hoa Kỳ, hiện có khoảng 65% bệnh nhân
ghép thận sử dụng tacrolimus duy trì sau khi xuất viện. Tại Bệnh viện Hữu
nghị Việt Đức, tacrolimus là thuốc lựa chọn đầu tay trong điều trị thải ghép,

của tacrolimus trong giám sát điều trị sau
ghép thận, hướng tới sử dụng tacrolimus hợp lý trong điều trị chống thải ghép
cho bệnh nhân sau ghép thận tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức.

- 3 -
Chương 1- TỔNG QUAN
1.1. Vài nét về tình hình ghép tạng và vấn đề thải ghép
1.1.1.Tình hình ghép tạng trên thế giới và tại Việt Nam
Kỷ nguyên ghép tạng được bắt đầu từ hơn nửa thế kỷ và đã trải qua
nhiều mốc đáng chú ý. Trường hợp ghép thận đầu tiên trên thế giới thành
công năm 1954 tại Boston (Hoa Kỳ) do Muray và Meril thực hiện, đã mở đầu
một giai đoạn mới trong y học với một chuyên ngành mới: chuyên nghành
ghép tạng.
Ở châu Á, trường hợp ghép thận đầu tiên được thực hiện tại Nhật Bản
vào năm 1964. Sau đó nhiều nước khác cũng đã triển khai thành công ghép cơ
quan như ghép thận tại Đài Loan (1968), Hàn Quốc (1969), Hong Kong,
Singapore (1970), Thái lan (1972), Malaysia (1975), Indonesia (1977) và Việt
Nam (1992) [4],[6],[7].
Tại Việt Nam, ca ghép thận đầu tiên được thực hiện thành công vào
ngày 04/6/1992 tại Học viện Quân Y, Bộ quốc phòng. Từ đó gần 400 ca ghép
tạng chủ yếu là ghép thận đã được thực hiện.
Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức đã thực hiện ghép thận từ tháng 11/2000,
chỉ tính riêng số ghép thận đã thực hiện từ tháng 11/2006 đến hết tháng
8/2013 là 176 ca. Ghép tạng đã trở thành qui trình kỹ thuật thường qui tại

mới sinh ra sau ghép để chống lại các kháng nguyên của người cho làm suy
giảm chức năng thận ghép (biểu hiện có protein niệu, tăng huyết áp, urê và
creatinin máu tăng dần, xét nghiệm mô học cho thấy có tăng sinh nội mạc và
hẹp lòng động mạch). Ở giai đoạn đầu khi mới triển khai kỹ thuật ghép thận
tại Việt Nam, tỷ lệ thải ghép cấp rất cao tới 54% , từ năm 2000 trở lại đây nhờ
tiến bộ của kỹ thuật ghép và điều trị chống thải ghép sau ghép tạng tỷ lệ này
giảm mạnh xuống 8,3% [2].[4].
Thải ghép mạn thường xuất hiện từ tháng thứ 6, có khi ngay ở tháng 3
sau ghép và thường kết hợp với sự giảm dần chức năng thận ghép. Trong
ghép thận, thải ghép mạn có biểu hiện chính là có protein niệu, tăng huyết áp,
urê và creatinin máu tăng dần; kết quả xét nghiệm mô bện học cho thấy có
- 5 -
tăng sinh nội mạc và và hẹp lòng động mạch. Điều trị thải ghép mạn bằng
thuốc UCMD thông thường ít mang lại hiệu quả [2],[4].
Nghiên cứu của các tác giả trên thế giới thường tập trung đánh giá về
lâm sàng, các biến chứng, sử dụng thuốc chống thải ghép sau ghép thận và
các công trình nghiên cứu về thải ghép. Điều trị thải ghép được thực hiện lần
đầu tiên bằng tia xạ tạng ghép vào năm 1958 nhưng không thành công do
bệnh nhân tử vong vì suy tủy. Năm 1958, Jean Dauset là người đầu tiên tìm ra
kháng nguyên hòa hợp tổ chức ở cơ thể người (HLA2). Đến năm 1961, Kuss
và cộng sự đã kéo dài được chức năng thận ghép bằng cách sử dụng cách
quãng phác đồ prednisolon phối hợp với 6-mercaptopurin. Phác đồ này cho
phép giữ thận ghép được lâu nhưng kèm theo nguy cơ nhiễm độc thuốc. Cùng
năm đó, azathioprin - một thuốc UCMD khác đã được đưa vào ứng dụng
trong điều trị và đem lại hiệu quả rõ rệt khi phối hợp với prednisolon. Phối
hợp hai thuốc này trở thành phác đồ điều trị chuẩn sau công bố nghiên cứu
của Stazl và cộng sự [13].
Năm 1972, bác sĩ hóa sinh người Thụy Sĩ Jean Fancois Borel đã phân
lập được ciclosporin từ trong nấm tự nhiên. Sau đó Roy Calne đã ghi nhận
hiệu quả ức chế miễn dịch của ciclosporin tốt hơn khi phối hợp với các thuốc

miễn dịch được phân loại như sau:
 Thuốc ức chế miễn dịch lớp 1
Các thuốc trong nhóm này có tác dụng ức chế sự chuyển sao chép của
interleukin 2 (IL – 2), ngăn cản chuyển mã trình diện của kháng nguyên. Bao
gồm:
- Các thuốc kháng calcineurin:
+ Cyclosporin A (sandimmum neoral) là thuốc được áp dụng vào lâm
sàng từ năm 1980, có kết quả to lớn trong chống thải ghép thận nhờ tác dụng
lên tế bào lympho T, ức chế TCD4. Thuốc có dạng dung dịch tiêm truyền và
- 7 -
dạng viên uống. Thuốc được chuyển hóa ở gan. Cần theo dõi nồng độ của
thuốc trong huyết tương để chỉnh liều. Tác dụng không mong muốn của thuốc
là tăng huyết áp, độc với thận, phì đại lợi, tăng mỡ máu, tăng acid uric máu.
+ Tacrolimus (FK506, prograt) là thuốc tác động lên phức hợp
calcineurin – calmodulin và trên IL- 2. Thuốc được chuyển hóa ở gan và có
tác dụng mạnh gấp 10 – 100 lần ciclosporin. Cần theo dõi nồng độ thuốc
trong huyết tương. Thuốc có tác dụng phụ là độc với thận, gây bệnh đái tháo
đường và gây nhiễm độc thần kinh.
+ Advagraf: là thuốc ức chế miễn dịch mới đồng dạng với tacrolimus,
prograf. Thuốc được đưa vào lâm sàng ở châu Âu năm 2008 và ở Việt Nam
năm 2011. Tác dụng của thuốc kéo dài, chỉ dùng mỗi ngày một lần rất thuận
tiện trong khi prograf phải dùng 2 lần. Tác dụng không mong muốn của thuốc
gần giống với prograf.
- Corticosteroid: là thuốc kháng viêm và ức chế miễn dịch mạnh, có
tác dụng phòng thải ghép và chống thải ghép cấp nhờ ức chế tăng sinh tế bào
lympho T, ức chế sản xuất interferon và TNF. Thuốc thường được dùng dưới
dạng dung dịch truyền tĩnh mạch methylprednisolon (solumedrol) và dạng
viên uống medrol, prednisolon với liều cao trước ghép để phòng thải ghép và
khi có thải ghép cấp. Thuốc có nhiều tác dụng không mong muốn như tăng
huyết áp, loét dạ dày, gây bệnh đái tháo đường, loãng xương, hội chứng giả

1.2.2. Các phác đồ chống thải ghép hiện nay trên thế giới
Dựa vào khuyến cáo của Tổ chức Y tế Thế giới, Hội Thận học thế giới,
châu Âu, Mỹ theo phác đồ khung, mỗi trung tâm ghép tạng có phác đồ riêng
để phù hợp với hoàn cảnh đất nước, thời điểm và từng người bệnh. Bao gồm:
- Phác đồ dự phòng thải ghép:
Corticosteroid + mycophenolat mofetil + kháng thể đơn dòng + ciclosporin.
- Phác đồ chống thải ghép
- 9 -
Phác đồ 3 loại thuốc: corticosteroid + azathioprin hoặc mycophenolat
mofetil (MMF) + ciclosporin hoặc tacrolimus.
Phác đồ 4 loại thuốc: corticosteroid + azathioprin hoặc mycophenolat
mofetil (MMF) + ciclosporin hoặc tacrolimus + globulin kháng tế bào
lympho.
1.2.3. Phác đồ điều trị chống thải ghép tại Bệnh viện hữu nghị Việt Đức
Thường sử dụng phác đồ phối hợp 3 loại thuốc:
1. Corticosteroid (methylprednisolon, prednisolon)
- Trong mổ (khi thả Clamp tĩnh mạch): truyền tĩnh mạch 500mg
- Trong 3 ngày đầu sau ghép: truyền tĩnh mạch 500mg/ngày
- Các ngày sau ghép: uống 20mg/ngày
2. Tacrolimus (FK506; Prograf): Dùng sau khi ghép thận
- Liều khởi đầu: 0,15mg/kg/ngày, chia 2 lần cách nhau 12h.
- Điều chỉnh liều sao cho nồng độ đáy C
0
của thuốc trong khoảng 10 -
15 ng/ml.
3. Mycophenolate mofetil (MMF, Cellcept) hoặc Mycophenolic acid
(MPA, Myfortic)
- Trong 5 ngày đầu sau ghép: 2g MMF/ngày hoặc 1440mg MPA/ngày,
chia 2 lần.
- Các ngày sau ghép: 1,5g MMF/ngày hoặc 1080mg MPA/ngày, chia 2


1.3.1.2. Cơ chế tác dụng
Tacrolimus ức chế sự hoạt hóa tế bào lympho T tuy nhiên cơ chế chính
xác còn chưa được làm sáng tỏ. Nghiên cứu dược lý thực nghiệm cho thấy
tacrolimus liên kết với protein nội bào, FKBP -12, sau đó phức hợp
- 11 -
(tacrolimus, FKBP-12, calcium, calmodulin, calcineurin) được tạo thành vì ức
chế hoạt tính men phosphatase của calmodulin và calcineurin. Do vậy, phức
hợp này ngăn cản sự dephosphoryl hóa và sự chuyển yếu tố nhân của tế bào T
hoạt hóa (NF-AT), là một thành phần hạt nhân khởi đầu cho sao chép gen của
sự hình thành các lymphokin, từ đó ức chế sự sao chép gen cho các
lymphokin (như là tổng hợp interleukin 2, interferon γ). Kết quả cuối cùng là
ức chế sự hoạt hóa tế bào lympho T(ức chế miễn dịch) [9],[23],[32].

Helper T-Cell
- 12 -
khỏe mạnh. Thời gian đạt nồng độ đỉnh T
max
khoảng 1,5 h ở bệnh nhân người
lớn ghép thận. Nồng độ đỉnh trong máu và diện tích dưới đường cong (AUC)
dường như tỷ lệ với liều dùng. Tốc độ và mức độ hấp thụ của tacrolimus cao
hơn khi uống lúc đói. Thức ăn và các thành phần thức ăn đặc biệt là thức ăn
giàu chất béo làm giảm tốc độ và mức độ hấp thu tacrolimus.
Nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy giá trị diện tích
dưới đường cong nồng độ theo thời gian (AUC) giảm 37%, nồng độ cực đại
(C
max
)

giảm 77% và thời gian đạt nồng độ cực đại trong máu (t
max
) tăng gấp 5
lần sau khi uống cùng bữa ăn có hàm lượng chất béo cao. Để tránh các tương
tác bất lợi của thực phẩm tới sinh khả dụng của tacrolimus, nên uống thuốc tại
một thời điểm cố định liên quan tới bữa ăn. Không nên dùng đồng thời
tacrolimus với nước bưởi ép do tác dụng ức chế CYP3A4 và P-glycoprotein
(Pgp) ở niêm mạc đường tiêu hóa của nước bưởi ép làm tăng rõ rệt sinh khả
dụng đường uống của tacrolimus [9],[14].
Tỷ lệ liên kết của tacrolimus với protein huyết tương khoảng 99%, chủ
yếu với albumin và alpha 1 glycoprotein acid. Thuốc liên kết mạnh (99%) và
không phụ thuộc nồng độ với hồng cầu. Sự phân bố tacrolimus trong máu
toàn phần và huyết thanh phụ thuộc vào nhiều yếu tố bao gồm giá trị
hematocrit, nhiệt độ trong khoảng thời gian phân tách huyết thanh, nồng độ

) cần được giám sát chặt chẽ trong điều trị [14],[23].
1.3.3. Hiệu quả lâm sàng của tacrolimus trong ghép thận
Hiệu quả và độ an toàn của tacrolimus trong điều trị thải ghép cấp tính
ở bệnh nhân ghép thận đã được đánh giá cả ở Hoa kỳ và châu Âu. Kết quả
cho thấy tỷ lệ bị thải ghép cấp thấp hơn khi sử dụng tacrolimus so với
ciclosporin. Một nghiên cứu tiến cứu song song, đa trung tâm đánh giá phối
hợp sử dụng tacrolimus với mycophenolat (nhóm1), ciclosporin với
mycophenolat (nhóm 2), tất cả các bệnh nhân đều được sử dụng
corticosteroid. Kết quả cho thấy tỷ lệ xuất hiện thải ghép ở nhóm 1 là 4%
trong khi ở nhóm 2 là 11-12% [23].
- 14 -
Tacrolimus được xem như một liệu pháp cứu hộ để điều trị thải ghép
trong ghép thận. Kết quả trên 169 bệnh nhân bị thải ghép được chuyển sang
dùng tacrolimus trong vòng 6 tháng sau ghép có tỷ lệ thành công cao hơn rõ
rệt so với những người được chuyển đổi sang sử dụng thuốc chậm hơn 6
tháng sau ghép (77% so với 50%) (p = 0,006). Sau 3 năm chuyển đổi sang sử
dụng tacrolimus, tỷ lệ sống sót của bệnh nhân sau ghép tương ứng ở 2 nhóm
là 94% và 74% [32].
Độ an toàn và khả năng dung nạp tacrolimus đã được ghi nhận trên
bệnh nhân sau ghép thận chủ yếu liên quan đến sự suy yếu của hệ thống miễn
dịch của vật chủ, làm tăng nguy cơ bùng phát các bệnh nhiễm trùng cũng như
các bệnh lý ác tính.
Các tác dụng không mong muốn khác bao gồm nhiễm độc thận, nhiễm
độc thần kinh, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, không dung nạp glucose,
tăng kali và magnesi huyết tương, rối loạn tiêu hóa. Không ghi nhận được sự
khác biệt về chức năng thận giữa các bệnh nhân được điều trị bằng
ciclosporin và tacrolimus trong các thử nghiệm lâm sàng [26]. Tỷ lệ tăng
huyết áp và tăng cholesterol huyết thanh khi dùng tacrolimus thấp hơn so với
ciclosporin. Thử nghiệm lâm sàng cũng đã chứng minh giảm đáng kể nguy cơ
tim mạch ở bệnh nhân ghép thận chuyển đổi từ ciclosporin sang tacrolimus

[10],[14],[15],[19],[24].
Nồng độ đáy C
0
của tacrolimus trong máu toàn phần có tương quan tốt
hơn với suy giảm chức năng thận so với nồng độ đáy C
0
của tacrolimus trong
huyết tương. Do đó cần giám sát nồng độ đáy C
0
của tacrolimus trong máu
toàn phần ≤ 20ng/ml cho 2 tuần đầu tiên và <15 ng/ml trong 12 tuần tiếp theo
sau ghép thận [8].
Một số nghiên cứu cho thấy có mối liên quan rất chặt giữa nồng độ đáy
C
0
của tacrolimus trong máu và sự xuất hiện tác dụng KMM trên bệnh nhân
sau ghép thận: có tới 76% số bệnh nhân gặp phải tác dụng KM C
0
dao động
trong khoảng 20-30ng/ml, 26% khi nồng độ đáy C
0
dao động trong khảng 10-
20ng/ml và 5,3% khi C
0
< 10ng/ml. Nghiên cứu này cũng khuyến cáo: để