BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
PHẠM QUANG HUY

ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH ANDROGEN VÀ ẢNH
HƢỞNG CỦA CAO TỎA DƢƠNG TỚI HÀNH VI
TÌNH DỤC TRÊN THỰC NGHIỆM

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2015 BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHẠM QUANG HUY ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH ANDROGEN VÀ ẢNH
HƢỞNG CỦA CAO TỎA DƢƠNG TỚI HÀNH VI

môn Dược Lực trường Đại học Dược Hà Nội đã giúp đỡ, hướng dẫn tôi về điều kiện
cũng như kỹ thuật để tôi có thể hoàn thành được nghiên cứu thực nghiệm tại bộ môn.
.
.
. Hà Nội, ngày 14 tháng 5 năm 2015
Sinh viên

Phạm Quang Huy MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 3
3
1.1.1. Hành vi tình dục nam giới 3
1.1.2. Cơ chế điều hòa hành vi tình dục nam giới 3
1.1.3. Rối loạn chức năng tình dục ở nam giới (male sexual dysfunction) 5

3.1.2. Ảnh hưởng của việc dùng liều lặp lại dịch chiết nước Tỏa dương lên hành vi tình
dục của chuột cống đực trắng 32
3.2. Hoạt tính androgen của dịch chiết nƣớc Tỏa dƣơng trên thực nghiệm 35
3.2.1. Hoạt tính androgen của dịch chiết nước Tỏa dương trên chuột cống đực trưởng
thành 35
3.2.2. Hoạt tính androgen của dịch chiết nước Tỏa dương trên chuột cống đực non
thiến 41
3.3. Bàn luận 45
3.3.1. Tác dụng của dịch chiết nước Tỏa dương trên hành vi tình dục động vật thực
nghiệm 45
3.3.2. Hoạt tính androgen của dịch chiết nước Tỏa dương trên thực nghiệm 51
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 56 TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
GHDGP
1,3-di-O-galloyl-4,6-(S)-HHDP-β-d-glucopyranose (GHDGP)
GnHR
Gonadotropin releasing hormone receptor
GTP
guanosin 5’-triphosphat
HHDP
hexahydroxydiphenoyl
HSDD
Hypoactive sexual desire disorder
ICP
Intracavernosal Pressure
IF
Intromission Frequency
MAP
Mean Arterial Pressure
MF
Mounting Frequency
ML
Mounting Latency
NO
Nitric oxid NOS
Nitric oxid synthase
PDE5
phosphodiesterase type 5
PE
premature ejaculation

Bảng
Tên bảng
Trang
3.1
Ảnh hưởng của liều đơn dịch chiết nước Tỏa dương trên tỷ lệ chuột
thể hiện các hành vi tình dục
29
3.2
Ảnh hưởng của liều đơn dịch chiết nước Tỏa dương lên số lần nhảy
và số lần xâm nhập
30
3.3
Ảnh hưởng của liều đơn dịch chiết nước Tỏa dương lên thời gian thể
hiện các hành vi tình dục
31
3.4
Ảnh hưởng của liều lặp lại dịch chiết nước Tỏa dương trên tỷ lệ
chuột thể hiện các hành vi tình dục
32
3.5
Ảnh hưởng của liều lặp lại dịch chiết nước Tỏa dương lên số lần
nhảy, xâm nhập
33
3.6
Ảnh hưởng của liều lặp lại dịch chiết nước Tỏa dương lên thời gian
thực hiện các hành vi tình dục
34
3.7
Ảnh hưởng của dịch chiết nước Tỏa dương đến cân nặng chuột cống
đực trưởng thành

Ảnh hưởng của dịch chiết nước Tỏa dương lên khối lượng tương
đối túi tinh của chuột cống đực trưởng thành
37
3.4
Ảnh hưởng của dịch chiết nước Tỏa dương lên khối lượng tương
đối tuyến cowper của chuột cống đực trưởng thành
38
3.5
Ảnh hưởng của dịch chiết nước Tỏa dương lên khối lượng tương
đối cơ nâng hậu môn của chuột cống đực trưởng thành
39
3.6
Ảnh hưởng của dịch chiết nước Tỏa dương lên khối lượng tương
đối bao quy đầu của chuột cống đực trưởng thành
39
3.7
Ảnh hưởng của dịch chiết nước Tỏa dương lên khối lượng tương
đối tuyến tiền liệt của chuột non thiến
42
3.8
Ảnh hưởng của dịch chiết nước Tỏa dương lên khối lượng tương
đối túi tinh chuột non thiến
43
3.9
Ảnh hưởng của dịch chiết nước Tỏa dương lên khối lượng tương
đối tuyến cowper chuột non thiến
44
3.10
Ảnh hưởng của dịch chiết nước Tỏa dương lên khối lượng tương
44

việc phát triển thuốc có nguồn gốc thảo dược đang là một hướng đi được chú trọng
trong điều trị rối loạn tình dục nam giới.
Nấm Tỏa dương, Balanophora laxiflora, đã được sử dụng điều trị nhiều bệnh từ
xa xưa ở nhiều nước trên thế giới, đặc biệt ở châu Á. Một vài nơi như Việt Nam,
Malayxia, Trung Quốc đã sử dụng nấm Tỏa dương như thuốc tăng cường khả năng
2
sinh dục của nam giới bằng cách ngâm rượu toàn cây rồi uống. Hiện nay, chưa có
nghiên cứu nào về tác dụng của Tỏa dương trên điều trị rối loạn chức năng sinh dục
nam. Vì vậy đề tài “Đánh giá hoạt tính androgen và ảnh hƣởng của cao Tỏa dƣơng
tới hành vi tình dục trên thực nghiệm” được thực hiện với hi vọng tạo cơ sở khoa
học để sử dụng Tỏa dương một cách hợp lý. Đề tài thực hiện với 2 mục tiêu:
1. Đánh giá tác dụng của dịch chiết nước Tỏa dương trên hành vi tình dục
của chuột cống đực.
2. Đánh giá hoạt tính androgen của dịch chiết nước Tỏa dương trên chuột
cống đực trưởng thành và chuột cống đực non đã thiến. 3

acetylcholin có tác dụng làm giãn mạch gây phồng to dương vật. Hệ thần kinh giao
cảm bắt nguồn từ đốt sống lưng 11 đến đốt sống thắt lưng 2 (D11-L2) tiết ra adrenalin
có tác dụng làm co mạch, dương vật mềm xìu trở lại như ban đầu. Như vậy thông qua
tác động nhịp nhàng của hệ giao cảm và phó giao cảm quá trình cương cứng dương vật
diễn ra một cách sinh lý [1], [9], [14].
- Cơ chế hóa sinh: sau các kích thích về tình dục, NO được tổng hợp từ L-
arginin sản sinh ở các cơ trơn, tế bào nội mạc mạch máu và các tế bào cơ trơn vật hang.
Sau khi khuếch tán qua các tế bào cơ trơn vật hang, NO kích thích guanylate cyclase
chuyển GTP (guanosin 5’-triphosphat) thành cGMP (3’,5’–cyclic guanosin
monophosphat). cGMP kích hoạt PKG (cGMP-dependent protein kinase), enzym này
làm giảm nồng độ canxi tế bào từ đó làm giãn cơ trơn động mạch và cơ trơn thể hang,
gây giãn động mạch, thắt tĩnh mạch, từ đó làm dương vật cương cứng. Để cân bằng
hiện tượng sinh lý này, sau quá trình cương cứng là quá trình mềm xỉu trở lại của
dương vật, chu trình chuyển hóa sinh hóa tiếp tục, trong đó cGMP tác nhân gây giãn cơ
trơn sẽ bị thủy phân mất tác dụng bởi enzym phosphodiesterase. Phosphodiesterase
hiện diện trong nhiều tổ chức khác nhau đặc biệt ở vật hang, trong đó
phosphodiesterase type 5 (PDE5) chiếm ưu thế [1], [9], [14], [16], [31].
- Vai trò của nội tiết tố androgen trong việc duy trì mức độ hạnh phúc ở nam
giới đã được chứng minh. Suy giảm androgen ở nam giới là hậu quả chủ yếu của thiểu
năng sinh dục (với biểu hiện phổ biến nhất là rối loạn cương dương và/hoặc suy giảm
ham muốn tình dục). Đối với cấu trúc mô dương vật, hai thành phần đặc biệt quan
trọng là cơ trơn thể hang và gian bào mô liên kết, trong đó số lượng và cấu trúc cơ trơn
thể hang có vai trò quyết định đối với cơ chế cương dương. Androgen có vai trò quan
trọng trong việc duy trì cấu trúc bình thường của mô dương vật, qua đó duy trì hoạt
động sinh lý của hiện tượng cương dương. Đối với các yếu tố nội mô, việc thiếu hụt
5
androgen có thể gây ra tổn thương các tế bào nội mô nằm ở mạch máu dương vật dẫn
đến tăng tổng hợp và giải phóng TGF–β1 (yếu tố tăng trưởng β1), endothelin và
prostanoid co mạch, nhưng lại làm giảm giải phóng NO, do đó làm giảm chức năng
cương dương. Testosteron giúp tăng cương ham muốn tình dục. Do vậy, duy trì nồng

chưa có đủ thời gian hưng phấn để đạt được khoái cảm cao độ [1], [14], [31], [52].
Xuất tính sớm có thể là do nguyên phát hoặc thứ phát [25], [31], [52]. Xuất tính sớm
nguyên phát được đặc trưng bởi sự khởi đầu từ lần quan hệ tình dục đầu tiên và trở
thành vấn đề trong suốt cuộc đời. Xuất tinh sớm thứ phát khởi phát từ từ hay đột ngột,
từ việc xuất tinh là bình thường tới khi trở thành vấn đề. Thời gian xuất tinh ngắn,
nhưng thường không nhanh như xuất tinh sớm nguyên phát [25], [52]. Xuất tinh sớm
thứ phát có thể do rối loạn chức năng tiết niệu, tuyến giáp hoặc do tâm lý hoặc các vấn
đề trong mối quan hệ [31]. Nguyên nhân của xuất tinh sớm gồm 2 yếu tố chính là tâm
lý và thực thể [1], [31]. Nguyên nhân tâm lý: để có được thời gian giao hợp bình
thường, phải có sự thăng bằng giữa quá trình hưng phấn và ức chế. Hưng phấn quá
mức, không kiểm soát được là một trong các nguyên nhân dẫn đến xuất tinh sớm.
Nguyên nhân thực thể có thể do bệnh tâm thần; do một số bệnh tiết niệu; do quá nhạy
cảm ở quy đầu và dương vật; do các bệnh viêm nhiễm vùng chậu hông (như viêm
tuyến tiền liệt mãn tính, trĩ tắc mạch gây đau, trĩ nội viêm mạn tính, nhiễm trùng tổ
chức liên kết quanh tuyến tiền liệt, rò hậu môn trực tràng, viêm túi tinh ) [1].
Xuất tinh muộn (Retarded ejaculation- RE): là rối loạn xuất tinh ít phổ biến nhất,
khó hiểu nhất trong tất cả các rối loạn chức năng tình dục nam giới. Xuất tinh muộn là
một trong những bệnh về rối loạn suy giảm xuất tinh- một tập con của rối loạn cực
khoái ở nam giới (male orgasmic disorders) [29]. Xuất tinh muộn được định nghĩa là
sự kéo dài hoặc liên tục trì hoãn, hoặc mất sự xuất tinh sau giai đoạn hưng phấn tình
7
dục khi mà đã có đầy đủ các điều kiện ham muốn tình dục, kích thích, đủ độ cương
cứng của dương vật. Xuất tinh muộn có nguyên nhân tâm lý như sự tự ti, lo âu, tôn
giáo… Nguyên nhân thực thể thường thấy là do mất độ nhạy cảm vùng dương vật.
Điều này có thể do phẫu thuật gây tổn thương thần kinh cảm giác ở dương vật hay
bệnh về thần kinh cảm giác. Ngoài ra một số thuốc có thể gây xuất tinh muộn như các
thuốc ức chế thu hồi serotonin, ức chế giao cảm [1], [29].
- Không xuất tinh (Anejaculation): là hiện tượng bệnh nhân không có khả năng
phóng tinh trong khi hoạt động tình dục vẫn bình thường với độ cương cứng dương vật
tốt. Từ việc không phóng được tinh nên người nam giới không có khoái cảm cực độ.

bao gồm một loạt các can thiệp từ việc giải thích tâm lý- động học liên quan đến những
lo lắng trong đời sống tình dục, tập trung cảm giác, giáo dục giới tính cho đến đào tạo
kỹ năng và giao tiếp tình dục Bốn mục tiêu trị liệu bao gồm [31]: giảm bớt hoặc loại
bỏ sự lo lắng, hiểu được bối cảnh mà người đàn ông hoặc một cặp vợ chồng quan hệ,
thực hiện tâm lý-giáo dục và thay đổi các kịch bản tình dục, xác định và làm giảm sự
đối kháng để ngưng sử dụng sớm các liệu pháp dược lý.
- Điều trị bằng thuốc:
 Thuốc tác dụng lên cơ chế sinh hóa gây cương dương : bao gồm các thuốc
ức chế PDE5 như sildenafil, vardenafil, tadanafil, udenafil, lodenafil Các thuốc này
tăng cường chức năng cương dương bằng việc xâm nhập vào tế bào cơ trơn và ức chế
PDE5, làm giảm tạo thành cGMP mà không cần sự khởi đầu làm cương cứng cũng như
đòi hỏi các kích thích tình dục [1], [9], [14], [27], [52].
 Nội tiết tố: chế phẩm bổ sung testosteron (tiêm testosteron enanthat hoặc
testosteron cypionat mỗi 2-3 tuần; uống 17-alkylat methyltestosteron ) [1], [9], [43].
 Thuốc đối kháng thụ thể α2-adrenergic: phetolanin có tác dụng gây giãn
mạch ngoại vi tăng khả năng cương dương [1], [9], [14].
9
 Thuốc kháng dopamin như sulpirid, haloperidol, pimozid làm cản trở việc
xuất tinh [1], [9].
 Thuốc ngăn chặn sự phân hủy, làm tăng lượng serotonin có tác dụng làm
chậm sự xuất tinh như fluoxetin, sertralin, paroxetin [1], [9].
 Thuốc dùng ngoài da như kem lidocain-prilocain hoặc hỗn hợp khí dung
lidocain-prolocain bôi/xịt lên dương vật trước giao hợp [1], [52].
- Điều trị bằng thủ thuật:
 Bao gồm tiêm trực tiếp vào vật hang dung dịch ringer lactat làm tăng thể
tích vật hang; papaverin; alprostadil (prostagladin E1) hoặc hỗn hợp papaverin (70mg)
và phentolamin (2,5mg), prostagladin E1 làm giãn mạch ngoại vi tăng cương cứng
dương vật [1], [9], [52]. Bơm viên đạn vào niệu đạo: sử dụng dụng cụ đặt viên đạn
alprostadil (prostagladin E1) vào niệu đạo dương vật làm giãn mạch vật hang đáp ứng
cương dương vật. Sử dụng ống hút chân không và băng cao su thắt ở gốc dương vật để

cứu tác dụng của thuốc trên hoạt động tình dục có tính chất sàng lọc và định hướng
trong nghiên cứu tác dụng của thuốc trên chức năng tình dục nam giới.
Nguyên tắc: cho chuột đực đã có kinh nghiệm tình dục giao phối với chuột cái.
Quan sát và ghi lại hành vi giao cấu. So sánh các chỉ số thu được giữa các lô.
- Test hành vi tình dục (sexual behaviour test) [11], [18], [38], [42]:
Chọn chuột đực và chuột cái trưởng thành (trên 3 tháng tuổi hoặc giới hạn cân
nặng) nuôi trong điều kiện nhiệt độ, độ ẩm, thức ăn nước uống đầy đủ. Chuột đực làm
quen với test hành vi theo các từng đợt và các đợt này thực hiện theo pha tối của chu
kỳ sinh học trong cùng phòng thí nghiệm. Sau đó cho chuột đực được chọn và chuột
cái giao cấu. Quan sát và ghi lại các hành vi giao phối. Cụ thể các chỉ số được theo dõi
đánh giá bao gồm:
 Tần số nhảy (Mounting Frequency-MF): số lần nhảy trước khi phóng tinh.
11
 Tần số xâm nhập (Intromission Frequency-IF): số lần xâm nhập trước khi
phòng tinh.
 Thời gian nhảy (Mounting Latency-ML): thời gian từ lúc đưa con cái vào
đến lần nhảy dầu tiên.
 Thời gian xâm nhập (Intromission Latency-IL): thời gian từ lúc đưa con cái
vào đến lần xâm nhập dầu tiên.
 Thời gian phóng tinh (Ejaculation Latency-EL): thời gian từ lần xâm nhập
đầu tiên đến lúc phóng tinh đầu tiên.
 Khoảng cách sau phóng tinh (Post Ejaculation Interval-PEI): thời gian từ lần
phóng tinh đầu tiên đến lần xâm nhập tiếp theo.
Thử nghiệm hoàn thành sau khi ghi được thời gian từ lần phóng tinh đầu tiên
đến lần xâm nhập tiếp theo (PEI). Thử nghiệm ngừng nếu IL hoặc PEI lớn hơn 15 phút
hoặc EL lớn hơn 30 phút [18], [38], [42].
Nếu trong khi huấn luyện, con cái không thể hiện sự tiếp nhận tốt thì sẽ bị thay
bằng con khác. Mỗi con cái có thể dùng không quá 2 lần 1 ngày với khoảng cách ít
nhất 1 giờ [18].
Những con chuột đực hoàn thành ít nhất 4 đợt huấn luyện cuối cùng được coi là

áp lực thể hang (ICP) trên động vật thử nghiệm. Các chỉ số đo gồm áp lực thể hang
(ICP), huyết áp trung bình (Mean Arterial Pressure- MAP) [28], [40], [50]. Cương
dương là kết quả dòng máu đến thể hang. Do vậy các tác nhân dược lý có khả năng
tăng cường dòng máu đến thể hang đều có thể làm tăng cương dương. ICP là chỉ số
đánh giá hoạt động cương dương. Thuốc có tác dụng tăng cương dương khi mà làm
tăng chỉ số ICP lô thử so với lô chứng. Thuốc làm tăng dòng máu trong thể hang là do
làm giãn cơ trơn dương vật, do đó nó có thể làm giãn mạch và gây giảm thoáng qua
huyết áp trung bình [40], [50]. Kích thích thoáng qua bằng điện gây giảm huyết áp
13
động mạch trung bình thoáng qua và gây ra sự tăng bền lâu ICP ngay cả khi ngừng
kích thích [40].
 Đo ICP bằng kỹ thuật theo dõi từ xa: cấy bộ cảm biến huyết áp cho phép
theo dõi ICP từ xa vào thể hang chuột cống đực. Đo ICP trong test hành vi tình dục,
test cương không tiếp xúc, test cương bởi apomorphine và test cương phản xạ [19],
[26]. Đo ICP bằng kỹ thuật theo dõi từ xa cung cấp số liệu có giá trị và xác thực về áp
lực thể hang trong hoạt động giao cấu của chuột. Mô hình này ưu điểm hơn mô hình đo
ICP trực tiếp ở chỗ chuột không bị gây mê, vì thế mà ghi lại được sự thay đổi diễn biến
của ICP trong hoạt động tự nhiên. Tuy nhiên, nhược điểm là khó có thể đưa thuốc vào
trong thể hang chuột khi chuột đang hoạt động. Ngoài ra sự co của cơ ngồi hang
(ischiocavernous muscle) và cơ hành hang (Bulbocavernous muscle) do động vật tự do
di chuyển có thể làm cho việc đánh giá sự thư giãn của thể hang sau khi kích thích
bằng thuốc gặp sai số [19]. Hiện nay nước ta chưa thực hiện được kỹ thuật này.
- Nghiên cứu dòng chảy qua dương vật
Nguyên tắc: sử dụng siêm âm Doppler để xác định lưu lượng máu chảy qua
dương vật và đặc tính mạch máu ở dương vật, để từ đó đánh giá tác dụng của thuốc lên
chức năng cương dương [39].
Siêu âm Doppler Agilent Sonos 5500 được dùng để đo dòng máu chảy qua
dương vật liên tục dưới dạng sóng trước, trong và sau khi kích thích dây thần kinh
hang. Hình ảnh video được ghi lại sau đó chuyển thành hình ảnh kỹ thuật số và được
phân tích bằng các phần mềm hỗ trợ. Tốc độ dòng máu qua dương vật (cm/s) được ghi

lượng cơ quan sinh dục phụ loài gặm nhấm đực (chuột cống đực) [37]: