BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI KHẢO SÁT –
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2014 BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI KHẢO SÁT


viên, giúp đỡ của gia đình, bạn bè.
. Lời cảm ơn
đặc biệt và ý nghĩa nhất, tô – sinh
r 23 năm đã qua.

Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 13 tháng 05 năm 2014
Sinh viên 1
N
2
1.1. Ghép thận và điều trị ƯCMD trong ghép thận
2
1.2. Phác đồ cảm ứng – induction therapy
3
1.2.1 Lựa chọn phác đồ cảm ứng: ATG và basiliximab
3
1.2.2 Liều lượng và đường dùng
4
1.2.3 Tác dụng không mong muốn
5
1.2.4 Tương tác thuốc – thuốc, thuốc – thức ăn, nước uống
5
1.3. Phác đồ duy trì – maintenance therapy
6


25
3.2.1 Phác đồ cảm ứng
25
3.2.2 Phác đồ duy trì
25

29
3.3.1 Chức năng lọc của thận ghép sau ghép thận
29
3.3.2 Theo dõi các thông số huyết học liên quan đến hồng cầu
32
3.3.3 Tăng huyết áp sau ghép thận
34

35
3.4.1 Tiêu chảy
35
3.4.2 Tăng đường huyết khởi phát sau ghép
36
3.4.3 Tăng men gan sau ghép
36
3.4.4 Nhiễm khuẩn
39
3.4.5 Huyết khối sau ghép
39

40
4.1 Bàn luận đặc điểm đối tượng nghiên cứu
40

Thải ghép cấp tính có bằng chứng sinh thiết – biopsy proven acute
rejection
CMV
Cytomegalovirus
CNI
– calcineurin inhibitors
CrCl
– Creatinin clearance
CV
– coefficient variability
DGF
– delayed graft function
DSA
– donor specific antibody
ĐTĐB

GPKD

GTLN

GTNN

HCT
Hematocrit
HDĐT

HGB
Hemoglobin
HLA
– Human leukocyte antigen

Phụ lục
RBC
– red blood cell
RCT
Th – randomised control trial
RLTH

SCr
– serum creatinin
SD
– standard deviation
TGCT

THA

TNT
Thận nhân tạo
Tr.
Trang
ƯCMD

WBC
– white blood cell
Xmean

YNLS
1

16

17

18

19 )
ng 20

21

22

23

24

Bảng 25

26
(BN 02).
Bảng 27
Tương tác của tacrolimus với methylprednisolone, nicardipin và
omeprazol/esomeprazol theo Micromedex. 1

14

15

16
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Suy thận mạn tính (CKD – chronic renal failure) hay bệnh thận giai đoạn cuối
(ESRD – end stage renal disease) được coi là vấn đề sức khỏe có tính toàn cầu.
Điều trị suy thận mạn hiện nay bao gồm hai nhóm phương pháp: điều trị bảo tồn và
điều trị thay thế thận suy (bao gồm lọc máu ngoài thận và ghép thận), tùy thuộc vào
giai đoạn suy thận [1]. Cho đến nay, ghép thận vẫn là lựa chọn điều trị dài hạn được
ưu tiên hơn cho phần lớn bệnh nhân suy thận mạn tính giai đoạn cuối, do khả năng
cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống của người bệnh. Tại bệnh viện Bạch Mai –
một trong số những bệnh viện đầu ngành của cả nước, theo thống kê không chính
thức của khoa thận – tiết niệu, tính đến năm 2014 đã có 24 trường hợp được thực
hiện ghép thận hoặc chăm sóc sau ghép thận tại viện.
Tuy nhiên, hạn chế cơ bản của ghép thận là sự phụ thuộc vào nguồn cho thận và
khả năng hòa hợp miễn dịch giữa người cho và người nhận thận. Sau ghép thận,
người bệnh vẫn phải sử dụng các thuốc chống thải ghép, chi phí ghép và điều trị
chống thải ghép cao [1]. Các khuyến cáo liên quan đến việc sử dụng thuốc ức chế
miễn dịch (ƯCMD) thường phức tạp, do sự kết hợp của nhiều nhóm thuốc và sự lựa
chọn phác đồ điều trị thường dựa trên cân nhắc lợi ích – nguy cơ [19]. Tại bệnh viện
Bạch Mai, chưa có nghiên cứu nào được thực hiện nhằm khảo sát hiệu quả cũng

bệnh nhân, thận ghép có thể gặp sự trì hoãn chức năng (delayed graft function –
DGF), được định nghĩa là sự cần thực hiện lọc máu trong vòng 7 ngày đầu sau ghép
hoặc creatinin máu không giảm xuống dưới 4 mg/dL hay 30% so với giá trị trước
ghép. Nguyên nhân nguyên phát của DGF là hoại tử ống thận cấp (acute tubular
necrosis – ATN). DGF làm gia tăng thời gian nằm viện, tăng chi phí điều trị, khó
kiểm soát phác đồ ƯCMD, bệnh nhân chậm hồi phục và giảm tỉ lệ sống sót của thận
ghép. Ngoài ra, có thể cần nhiều tuần sau ghép để hồi phục các biến chứng khác của
suy thận mạn như thiếu máu, mất cân bằng calci – phosphat và rối loạn lipid máu
[16].
Ngoại trừ các trường hợp ghép thận từ anh chị em sinh đôi cùng trứng, đa phần
các bệnh nhân ghép thận đều phải sử dụng các thuốc ƯCMD để ngăn ngừa thải
ghép [19]. Mục tiêu của phác đồ ƯCMD là cân bằng giữa lợi ích nói trên và nguy
cơ gặp các tác dụng bất lợi có liên quan, đặc biệt là nguy cơ nhiễm trùng đe dọa tính
mạng và u ác tính [16]. Tiếp cận cơ bản của điều trị ƯCMD là lựa chọn phác đồ bao
3
gồm nhiều thuốc nhằm hiệp đồng tác dụng, giảm liều các tác nhân, từ đó giảm thiểu
mức độ nặng của các tác dụng bất lợi liên quan đến liều [16]. Nhìn chung, có thể
chia phác đồ ƯCMD tổng thể thành 3 phác đồ nhỏ: phác đồ cảm ứng, phác đồ duy
trì và phác đồ điều trị thải ghép cấp tính. Chi tiết về các phác đồ này được đề cập
dưới đây.
1.2. Phác đồ cảm ứng – induction therapy
Phác đồ cảm ứng là một điều trị sử dụng tác nhân sinh học (bảng 2 tr.1, PL1),
có thể là tác nhân làm suy yếu tế bào lympho hoặc ức chế thụ thể interleukin-2
(IL2-RA), được bắt đầu trước, tại thời điểm ghép hoặc ngay sau ghép. Mục tiêu của
phác đồ cảm ứng là làm suy yếu hoặc điều chỉnh đáp ứng của tế bào T ở thời điểm
kháng nguyên trình diện với cơ thể. Ngoài ra, phác đồ cảm ứng làm tăng hiệu quả
của việc dùng thuốc ức chế miễn dịch do làm giảm thải ghép cấp, hoặc cho phép

yếu tế bào lympho ở nhóm bệnh nhân nguy cơ cao, bởi lợi ích từ sự giảm xuất hiện
thải ghép cấp tính cân bằng với sự tăng nguy cơ nhiễm trùng nặng [19]. Trong
những trường hợp khác, IL-2 RA nên được lựa chọn làm phác đồ cảm ứng đầu tay,
do làm giảm tỉ lệ thải ghép cấp tính và ghép thất bại, đồng thời không làm tăng
nguy cơ gặp các biến cố bất lợi [19].
UpToDate không đồng thuận với quan điểm trên [74]. Theo HDĐT này, có
những bằng chứng cho thấy rATG-thymoglobulin vượt trội hơn IL-2 RA và placebo
ở cả các bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch thấp và cao, do đó các tác giả thường sử
dụng rATG-thymoglobulin – một tác nhân gây suy yếu lympho bào, hơn là IL-2 RA
ở đa số bệnh nhân ghép thận, ngoại trừ các trường hợp không dung nạp rATG-
thymoglobulin (THA, giảm bạch cầu thấp hơn 2000/mcL và/hoặc tiểu cầu thấp hơn
75000/mcL) hay bệnh nhân ghép thận có thực hiện ghép các tạng khác (gan, phổi,
tim) và đang sử dụng các tác nhân ƯCMD [74].
1.2.2 Liều lượng và đường dùng
Với chỉ định dự phòng thải ghép thận cấp tính, rATG đường tĩnh mạch nên
dùng với liều từ 1 đến 1,5 mg/kg/ngày trong vòng từ 3 đến 9 ngày sau ghép, tương
ứng với tổng liều tích lũy từ 3 đến 13,5 mg/kg [61]. Tổng liều tích lũy rATG chưa
được làm rõ, và có thể có sự khác biệt giữa các đơn vị điều trị [74]. Tuy nhiên tổng
liều tích lũy dưới 3 mg/kg có thể kém hiệu quả hơn, và liều cao trên 6 mg/kg có thể
không cần thiết ở bệnh nhân ghép thận [74]. Một số phác đồ sử dụng liều thấp hơn
5
ở những bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch thấp và liều cao hơn ở những bệnh nhân
nhận thận ghép từ người cho tử vong hoặc có yếu tố nguy cơ khác của thải ghép
[74].
Với basiliximab, mức liều chuẩn đối với người trưởng thành là 40mg tiêm tĩnh
mạch, chia làm 2 liều 20 mg. Liều đầu tiên vào khoảng 2 giờ trước khi tiến hành
phẫu thuật. Liều 20 mg thứ hai vào ngày thứ 4 sau ghép [52],[74]. Nên dừng liều

nguy cơ thải ghép cấp tính và ghép thất bại cao nhất trong ba tháng đầu tiên sau
ghép, cần đảm bảo tác dụng ức chế miễn dịch ở mức cao nhất trong giai đoạn này
[22]. Tuy nhiên, nguy cơ thải ghép cấp tính giảm dần theo thời gian, do đó có thể
giảm dần liều các tác nhân ức chế miễn dịch duy trì nhằm giảm thiểu các tác dụng
bất lợi [16],[22].
Mặc dù vẫn chưa xác định được phác đồ duy trì tối ưu trong ghép thận, hầu hết
các trung tâm cấy ghép hiện nay đang sử dụng một phác đồ duy trì với 3 tác nhân
gồm: chất ức chế calcineurin (cyclosporin/tacrolimus), chất kháng chuyển hóa
(azathioprin/mycophenolat mofetil/natri mycophenolat) và prednison [22].
1.3.1. Chất ức chế calcineurin (calcineurin inhibitors – CNI)
1.3.1.1 Hiệu quả điều trị của các CNI
Sự ra đời của các CNI đã cải thiện đáng kể kết quả của ghép tạng, về tỉ lệ bệnh
nhân sống sót và thận ghép sống sót [16]. Vì vậy, cho đến nay, CNI vẫn là thành
phần trung tâm của hầu hết các phác đồ ƯCMD duy trì, mặc dù các phác đồ không
bao gồm tacrolimus hay cyclosporin vẫn được coi là lý tưởng trong miễn dịch học
sau ghép, vì đây là cách trực tiếp nhất làm giảm các biến chứng liên quan đến bệnh
thận gây ra bởi CNI [16]. So với cyclosporin, tacrolimus có hiệu quả hơn trong việc
giảm số đợt thải ghép cấp tính và mức độ nặng của đợt thải ghép [33],[78],[81]
(bảng 5 tr.4, PL1).
Tacrolimus hiện nay được sử dụng với hai dạng: dạng truyền thống (Prograf)
dùng 2 lần/ngày và dạng giải phóng kéo dài (Advagraf) dùng 1 lần/ngày. Kramer và
cs đã tiến hành một RCT kéo dài 1 năm nhằm kiểm chứng hiệu quả và an toàn của 2
dạng tacrolimus khi được sử dụng cùng mycophenolat mofetil và steroid trên bệnh
nhân ghép thận không có phác đồ cảm ứng với các kháng thể [34]. Kết quả cho thấy
giữa hai nhóm không có sự khác biệt nào về chức năng thận ghép (thể hiện qua tỉ lệ
DGF, giá trị SCr và CrCl và GFR ước tính) cũng như tỉ lệ thải ghép cấp tính có
7
Mới đây nhất, một tổng quan hệ thống và phân tích meta (trên 11 RCT và 2
nghiên cứu thuần tập) do Celline CA. và cs thực hiện đã chỉ ra rằng, so với
cyclosporin, điều trị với tacrolimus làm giảm có ý nghĩa nguy cơ rối loạn lipid máu,
nhưng lại làm tăng có ý nghĩa nguy cơ đái tháo đường khởi phát sau ghép thận (new
onset diabetes after transplantation – NODAT) [5]. Kết quả này đồng thuận với các
tổng quan hệ thống khác [23],[33],[78].
Ngoài ra, điều trị với tacrolimus có thể làm tăng nguy cơ gặp một số ADR như
run, nhức đầu, tiêu chảy, khó tiêu, nôn mửa [78]. Không có sự khác biệt nào giữa 2
điều trị về nguy cơ CMV, nhiễm trùng nói chung, u ác tính, tụ bạch huyết
(lymphoceles) [5],[78].
So sánh giữa hai dạng bào chế của tacrolimus, một số RCT đã chỉ ra rằng hai
dạng này có độ an toàn tương đương nhau [34],[63],[70] (bảng 7 tr.6, PL1). Tuy
nhiên, so với dạng truyền thống, tacrolimus dạng GPKD có ưu điểm hơn là dùng 1
lần/ngày, do đó có thể cải thiện vấn đề tuân thủ điều trị khi bệnh nhân phải dùng
thuốc lâu dài [20].
1.3.1.3 Tương tác thuốc – thuốc và thuốc – thức ăn, nước uống
Tương tác hấp thu: Dữ liệu in vitro gợi ý rằng các chất làm tăng pH của đường
tiêu hóa, như các antacid chứa magnesi, calcium hoặc nhôm; natri bicarbonat, và
magnesi oxid có thể gây ra sự phá hủy cấu trúc thuốc qua trung gian pH, hoặc sự
hấp phụ vật lý tacrolimus dẫn đến giảm hấp thu [16],[72]. Vì vậy, chúng nên được
dùng cách xa tacrolimus ít nhất 2 giờ để ngăn ngừa tương tác [16]. Một số tác giả
cho rằng, tốt nhất tránh dùng các dẫn chất này nếu có thể [72]. Tacrolimus và
cyclosporin cũng được ghi nhận là có tương tác với thức ăn. Tốc độ, mức độ hấp
thu của tacrolimus giảm khi có mặt thức ăn [16],[72]. Bữa ăn có hàm lượng chất
béo cao có thể gây chậm thão rỗng dạ dày, giảm nồng độ máu và ảnh hưởng đến các
thông số dược động học khác của 2 thuốc [16],[72].
Tương tác chuyển hóa xảy ra khá thường xuyên với các CNI, do chúng là các
cơ chất của CYP3A4 và glycoprotein P. Các chất ức chế CYP3A4 (như diltiazem,

Khoảng liều đường uống của Tacrolimus (Prograf, Advagraf - Astellas) là từ
0,2 đến 0,3 mg/kg/ngày chia 2 lần cách nhau 12 giờ đối với dạng truyền thống và
dùng 1 lần duy nhất vào buổi sáng đối với dạng GPKD [6],[7]. Thời điểm khởi đầu
dùng thuốc là trong vòng 24h sau khi hoàn tất phẫu thuật.
10
Trong trường hợp không dùng được đường uống (khả năng hấp thu kém do gặp
những đợt rối loạn tiêu hóa [50]), có thể dùng các chế phẩm đường tiêm. Chẳng
hạn, dung dịch tiêm Sandimmun (Norvatis) truyền liên tĩnh mạch chậm 2 đến 5
mg/kg/ngày trong vòng 2 đến 6 giờ; dung dịch tiêm Prograf 5 mg/ml (Astellas)
truyền liên tục 24 giờ với khoảng liều 0,05 – 0,10 mg/kg/ngày.
Sau liều đầu, các liều tiếp theo sẽ được hiệu chỉnh dựa trên nồng độ thuốc trong
máu. Vấn đề này được bàn luận rõ hơn ở phần sau.
1.3.1.5 Theo dõi hiệu quả điều trị CNI
Một số lượng lớn các nghiên cứu, kể cả các nghiên cứu của nhà sản xuất như
Astellas, đã khuyến nghị một cách mạnh mẽ sự theo dõi nồng độ máu của
tacrolimus để tối ưu hóa hiệu quả và ngăn chặn phản ứng có hại [75]. Với
cyclosporin, mặc dù không có RCT nào so sánh việc theo dõi và không theo dõi
hiệu quả điều trị, nhưng thực tế, các khoảng nồng độ đích khác nhau sẽ ảnh hưởng
khác nhau đến hiệu quả và độc tính của thuốc, do đó việc theo dõi điều trị được
khuyến nghị mạnh mẽ [19].
Hiệu quả điều trị của 2 CNI được giám sát thông qua định lượng nồng độ thuốc
trong máu. Theo KDIGO 2009, việc định lượng này nên được tiến hành:
- Hàng ngày trong giai đoạn ngay sau ghép thận, cho tới khi đạt được khoảng
nồng độ đích.
- Bất cứ khi nào có sự thay đổi thuốc hoặc tình trạng lâm sàng của bệnh nhân có
thể gây ra ảnh hưởng đến nồng độ máu.
- Bất cứ khi nào có sự suy giảm chức năng thận liên quan đến độc tính thận

(1) (2) (3)
MMF +
giảm steroid
Chất ức chế
mTOR
Phác đồ bộ ba
0 – 3
10 – 15 3 – 7 5 – 10/10 – 15 10 – 15 3 – 7
3 – 12
5 – 15 3 – 7 5 – 10/10 – 15 8 – 12 3 – 7
>12
5 – 10 3 – 7 5 – 10/8 – 12 5 – 10 3 – 7
(1): không sử dụng phác đồ cảm ứng; (2): cảm ứng với IL-2 RA; (3): cảm ứng với kháng
thể đa dòng/rATG.
Theo dõi hiệu quả điều trị với cyclosporin
So với nồng độ đáy, nồng độ cyclosporin 2 giờ sau uống thuốc (C
2
, nồng độ
đỉnh [16]) tương quan chặt chẽ hơn với sự phơi nhiễm thuốc và hiện tượng thải
ghép [16],[22], khi một số nghiên cứu chỉ ra C
2
cao hơn làm giảm tỉ lệ thải ghép cấp
tính trong năm đầu sau ghép [22]. Khoảng C
2
khuyến cáo trong các HDĐT và tổng
quan được trích dẫn trong bảng 11 tr.10, PL1.
12
dòng tế bào, ELISA hoặc Luminex; (ii) tái ghép hoặc (iii) nguyên nhân miễn dịch
gây ra bệnh thận như lupus ban đỏ hệ thống hay viêm cầu thận tiến triển nhanh [22].
Tuy nhiên UpToDate cũng khẳng định có thể dùng MMF là tác nhân kháng
chuyển hóa cho đa số bệnh nhân, và thay thế bằng azathioprin cho nam giới muốn
sinh con và nữ giới trong độ tuổi sinh sản, vì mycophenolat chống chỉ định trong
thai kỳ [22].
1.3.2.2 Tác dụng không mong muốn.
Hoạt động của acid mycophenolic (MPA) đặc hiệu hơn với tế bào B và T, do
chỉ tác dụng lên con đường mới của tổng hợp nucleotid. Các tế bào khác của cơ thể
có con đường thay thế, do đó chúng ít nhạy cảm với hoạt động của MPA và vì vậy,
giảm thiểu tác dụng bất lợi trên huyết học của azathioprin – ảnh hưởng trên cả 2 con
đường tổng hợp nucleotide [16].
Không giống như các CNI, MPA không gây độc tính thận, độc tính thần kinh
hoặc tăng huyết áp [16]. Các phản ứng bất lợi chủ yếu liên quan đến việc sử dụng
mycophenolat mofetil (MMF) kết hợp với ciclosporin và corticosteroid bao gồm các
triệu chứng trên đường tiêu hóa (tiêu chảy, nôn mửa), huyết học (giảm bạch cầu) và
nhiễm trùng huyết [59]. Trong đó rối loạn tiêu hóa (RLTH) là tác dụng không mong
muốn thường gặp nhất và xảy ra với tần suất như nhau với đường uống và tiêm
[16]. Có thể được giảm bớt RLTH ở một số bệnh nhân bằng cách giảm liều, chia
liều hàng ngày thành 3 đến 4 đợt và dùng cùng thức ăn [16]. Hoặc có thể sử dụng
dạng mycophenolat natri bao trong ruột thay thế cho MMF, vì tác dụng phụ trên
đường tiêu hóa có xu hướng ít gặp hơn với dạng bao trong ruột [22].
Với azathioprin, các phản ứng bất lợi thường xảy ra trên huyết học, gồm giảm
bạch cầu, thiếu máu và giảm tiểu cầu trong một vài tuần đầu điều trị [16]. Trong đó,
giảm bạch cầu được coi là tác dụng phụ nghiêm trọng nhất của azathioprine [22].
Một số tài liệu cho rằng có thể xử trí ADR này bằng cách giảm liều hoặc tạm dừng
điều trị [16]. UpToDate khuyến cáo nên tạm dừng azathioprine khi WBC <
3000/mm

MMF/MPS có thể dẫn đến sự cạnh tranh bài tiết ở ống thận và làm tăng nồng độ
acid mycophenolic liên hợp glucoronic trong máu [83]. Ngoài ra, mycophenolat có
tương tác dược lực học qua trung gian glycoprotein P (dẫn đến giảm nồng độ đáy và
AUC) khi phối hợp với cyclosporin [16],[83]. Do đó sẽ cần một mức liều cao hơn
khi sử dụng phác đồ cyclosporin để đạt cùng mức nồng độ acid mycophenolic máu
như khi sử dụng phác đồ tacrolimus [16]. Gancyclovir cũng có thể hiệp đồng tác
dụng ức chế tủy xương khi được dùng đồng thời với mycophenolat [16].
b. Azathioprin
Allopurinol ức chế enzyme xanthine oxidase và do đó, làm tăng sinh khả dụng
của azathioprine cũng như nồng độ của 6-MP lên 4 lần. Quá trình chuyển hóa sẽ
15
chuyển sang tạo 6-TGNs, chất này gây ức chế tủy xương dẫn đến giảm cả 3 dòng tế
bào máu ngoại vi [16]. Tác dụng này có thể đảo ngược được nhưng thường nặng
[83]. Trên lâm sàng thường phải giảm liều của azathioprine 50 – 70% khi sử dụng
đồng thời với allopurinol [16],[83]. Các tương tác thuốc khác có ý nghĩa bao gồm
sự sử dụng đồng thời azathioprine với các thuốc khác có ADR trên đường tiêu hóa
[16] hay các tác nhân khác cũng gây ức chế tủy xương (như gancyclovir,
cotrimoxazol và sirolimus – đòi hỏi phải theo dõi chặt chẽ và hiệu chỉnh liều aza
theo công thức máu) [16],[83].
1.3.2.4 Liều dùng và đường dùng
Mycophenolat nên được bắt đầu trong vòng 72h đầu sau ghép thận [51],[59],
với tổng liều 2 g/ngày cho mycophenolat mofetil và 1,44 g/ngày cho mycophenolat
natri, chia 2 lần/ngày [16],[51],[59],[83]. Không giống như các thuốc ức chế miễn
dịch khác, không có chỉ dẫn thuyết phục rằng mycophenolat nên được định liều ở
bệnh nhân người lớn theo mg/kg cân nặng [16].
Liều khởi đầu của azathioprin là từ 3 đến 5 mg/kg/ngày đường uống hoặc IV.
Sau đó hiệu chỉnh liều để duy trì WBC trong khoảng 3500 – 6000 tế bào/mm