Bộ GIáO DụC Và ĐàO TạO Bộ QUốC PHòNG
Học viện quân y
pHạM VĂN Tạ
Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
và kết quả bớc đầu điều trị lao phổi kháng đa thuốc
tại bệnh viện phổi hà nội
luận văn thạc sỹ y học
Hµ NéI - 2013
Bộ GIáO DụC Và ĐàO TạO Bộ QUốC PHòNG
Học viện quân y
pHạM VĂN Tạ
Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
và kết quả bớc đầu điều trị lao phổi kháng đa thuốc
tại bệnh viện phổi hà nội
Chuyờn ngnh: Ni Hụ Hp
Mó s : 60.72.01.40
luận văn thạc sỹ y học
Ngi hng dn lun vn: TS. Nguyn Lam
Hà NộI - 2013
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu,
kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất
kỳ công trình nào khác.
Hà Nội, ngày 27 tháng 08 năm 2013
Tác giả
Phạm Văn Tạ
LỜI CẢM ƠN
Để có sự thành công của luận văn này, tôi đã được sự giúp đỡ của các
Thầy, các đồng nghiệp và gia đình.
Tôi trân trọng cảm ơn các cơ quan và tổ chức đã cho phép và giúp đỡ tôi:
Ban Giám đốc, Phòng sau đại học - Học viện Quân y, Bộ môn Lao và Bệnh phổi

1.1.2. Lao kháng thuốc 14
- Khái niệm lao kháng thuốc 14
1.2. TÌNH HÌNH DỊCH TỄ LAO PHỔI KHÁNG THUỐC 15
1.2.1. Tình hình lao kháng thuốc trên Thế giới 15
1.2.2. Tình hình lao kháng thuốc tại Việt Nam 19
1.2.3. Nguyên nhân và cơ chế của lao kháng thuốc 24
1.2.3.1. Các quần thể của vi khuẩn lao trong cơ thể 24
1.2.3.2. Cơ chế kháng thuốc 25
1.3. NGHIÊN CỨU VỀ LAO KHÁNG THUỐC 28
1.3.1. Nghiên cứu về lâm sàng 28
1.3.2. Nghiên cứu về cận lâm sàng 29
1.3.2.1.Về tổn thương phổi trên Xquang 29
1.3.2.2.Những nghiên cứu về vi khuẩn lao trong lao phổi kháng thuốc 30
1.3.3. Điều trị lao kháng thuốc 31
1.3.3.1. Nguyên tắc xây dựng phác đồ 31
1.3.3.2. Các phác đồ điều trị lao phổi kháng đa thuốc 32
1.3.4. Đánh giá kết quả điều trị 33
1.3.4.1. Các nghiên cứu trong nước 33
1.3.4.2. Kết quả điều trị của một số phác đồ 35
1.4. PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ, LIỀU LƯỢNG VÀ TÁC DỤNG KHÔNG
MONG MUỐN 35
1.4.1. Phác đồ chuẩn IV (a): Sử dụng cho người bệnh thất bại phác đồ I và
II 35
1.4.2. Phác đồ chuẩn IV (b): Sử dụng cho người bệnh lao mãn tính 36
1.5. LIỀU LƯỢNG THUỐC CHỐNG LAO THEO CÂN NẶNG NGƯỜI
LỚN TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LAO KHÁNG THUỐC 36
1.6. CÁC PHẢN ỨNG BẤT LỢI THƯỜNG GẶP CỦA THUỐC CHỐNG
LAO VÀ CÁCH ĐIỀU TRỊ HỖ TRỢ 38
CHƯƠNG 2 42
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42

2.3.6.2. Đánh giá kết quả cận lâm sàng 57
2.3.6.2. Đánh giá tổng hợp kết quả điều trị 58
2.3.6.3. Đánh giá tác dụng không mong muốn của thuốc trong phác đồ: 58
2.3.6.4. Các bước tiến hành 58
2.3.7. Phương pháp xử lý số liệu 59
2.4. ĐẠO ĐỨC Y SINH TRONG NGHIÊN CỨU 59
CHƯƠNG 3
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 62
3.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 62
3.1.1. Phân bố theo tuổi và giới 62
3.1.2. Thời gian bị bệnh. 62
3.1.3. Các yếu tố nguy cơ 63
3.1.4. Tuân thủ điều trị trong các lần điều trị trước 63
3.1.5. Điều trị của bệnh nhân trong các lần điều trị trước 65
3.1.6. Tiền sử điều trị thuốc lao hàng 1 trong các lần điều trị trước 65
3.1.7. Tiền sử điều trị thuốc lao hàng 2 trong các lần điều trị trước 65
3.2. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG 66
3.2.1. Triệu chứng cơ năng 66
3.2.2. Triệu chứng toàn thân 67
3.2.3. Chỉ số BMI của đối tượng nghiên cứu 67
3.2.4. Triệu chứng thực thể 67
3.3. HÌNH ẢNH X QUANG 68
3.3.1. Các hình ảnh tổn thương trên phim x quang chuẩn 68
3.3.2. Vị trí tổn thương trên phim x quang chuẩn 69
3.3.3. Mức độ tổn thương trên phim x quang chuẩn 69
3.4. CÁC XÉT NGHIỆM KHÁC 69
3.4.1. Xét nghiệm soi đờm trực tiếp tìm AFB 69
3.4.2. Kết quả xét nghiệm huyết học 70
3.4.3. Kết quả kháng sinh đồ BK 70
3.5. KẾT QUẢ SAU 6 THÁNG ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ 6KMZELFXPTOCS.

4.2.4. Triệu chứng thực thể trước điều trị 85
4.3. HÌNH ẢNH X QUANG 85
4.3.1. Các hình ảnh tổn thương trên phim X quang phổi chuẩn 86
4.3.2. Vị trí tổn thương trên phim X quang chuẩn 86
4.3.3. Mức độ tổn thương trên phim X quang chuẩn 86
4.4. CÁC XÉT NGHIỆM KHÁC 87
4.4.1. Xét nghiệm đờm trước điều trị 87
4.4.2. Kết quả xét nghiệm huyết học 88
4.4.3. Kết quả kháng sinh đồ 88
4.5. KẾT QUẢ BƯỚC ĐẦU SAU 6 THÁNG ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ 6KM
Pro Lfx Z PAS Cs 90
4.5.1. Triệu chứng cơ năng sau 6 tháng 90
4.5.2. Triệu chứng toàn thân sau 6 tháng 94
4.5.3 Chỉ số BMI sau 6 tháng điều trị 94
4.5.4 Triệu chứng thực thể sau 6 tháng điều trị 94
4.5.5. Kết quả huyết học sau 6 tháng điều trị 95
4.5.6. Kết quả xét nghiệm soi đờm tìm AFB trong 6 tháng điều trị 95
4.5.7. Xquang phổi sau 6 tháng điều trị 96
4.5.8 Kết quả nuôi cấy BK trong 6 tháng điều trị 98
4.5.9. Thời điểm và tần xuất xuất hiện các tác dụng không mong muốn của
thuốc 100
4.5.10. Kết quả bước đầu điều trị lao đa kháng thuốc 101
KẾT LUẬN 103
TÀI LIỆU THAM KHẢO 1
PHỤ LỤC 9
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AFB Acid Fast Bacili (Trực khuẩn kháng cồn kháng toan)
AIDS Acquired immunodeficiency syndrome
(Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải)
ATS American Thoracic Society (Hội lồng ngực Mỹ)

NXBGD : Nhà xuất bản giáo dục
NXBQĐND : Nhà xuất bản quân đội nhân dân
NXBYH : Nhà xuất bản y học
TCYTTG : Tổ chức y tế thế giới
TDMP : Tràn dịch màng phổi
TKMP : Tràn khí màng phổi
XN : Xét nghiệm
(+) : Dương tính
(-) : Âm tính
HRM : Ho ra máu
LPMTKT : Lao phổi mạn tính kháng thuốc
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU ĐỒ
Hình 1.1. Phân bố lao kháng thuốc trên toàn cầu (1994-2007) 16
Hình 1.2: Bản đồ phân bố dich tễ lao ở Việt nam 20
Bảng 1.1: Tình hình lao kháng đa thuốc trên thế giới đến năm 2010 20
Bảng 1.2 : Các gene đột biến gây kháng thuốc 27
Bảng 1.2: Phân loại các thuốc chống lao theo nhóm 31
Bảng 2.1: Các thuốc và liều lượng thuốc 47
Hình 2.1: Xử lý mẫu cấy Loeweinstein - jensen tại khoa xét nghiệm Bệnh viện
Phổi Hà Nội 49
Hình 2.2: Xử lý mẫu nuôi cấy Mgitbactec tại khoa xét nghiệm Bệnh viện Phổi Hà
Nội 50
Hình 2.3: Làm Gentexpert đọc kết quả trên máy tại khoa xét nghiệm
Bệnh viện Phổi Hà Nội 52
Bảng 2.2: Phân độ BMI của Hội Đái tháo đường Châu Á (2000) 56
Bảng 2.3: Phân độ khó thở theo BMRC 56
Bảng 2.4: Phân loại kết quả khi soi đờm trực tiếp 57
Bảng 2.5: Quy định đọc kết quả khi nuôi cấy 57
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới 62
Bảng 3.2. Đặc điểm yếu tố nguy cơ 63

70
Bảng 3.13. Triệu chứng cơ năng sau 6 tháng điều trị (so sánh trước điều trị) 71
Nhận xét: Sau 6 tháng điều trị chỉ số BMI hầu hết về bình thường chiếm tới
87,04%. chỉ còn 7 trường hợp gầy độ I chiếm tỷ lệ 12,96% và không có gầy độ II
và III. Khi so sánh với chỉ số BMI trước điều trị thì sự khác biệt này có ý nghĩa
thống kê với p < 0,01 và p< 0,05% 72
Bảng 3.16. Triệu chứng thực thể sau 6 tháng (so sánh với trước điều trị) 73
ĐẶT VẤN ĐỀ
Từ những thập kỷ 40 đến 70 của thế kỷ XX, nhờ sự phát triển của khoa học
kỹ thuật, nhiều loại thuốc chống lao ra đời, mở ra khả năng thanh toán bệnh lao
trên toàn thế giới [8], [9]. Nhưng ngay sau đó, người ta nhận thấy trực khuẩn lao
cũng như mọi vi sinh vật khác, có khả năng thích nghi và đột biến gene, gây nên
hiện tượng kháng với các loại thuốc chống lao hiện hành, làm cho thực trạng
bệnh lao ngày càng trở nên phức tạp và trầm trọng [7], [39], [52], , [62], . Tổ
chức Y tế thế giới (WHO. 2007) ước tính có khoảng 500.000 trường hợp lao
phổi kháng đa thuốc (LPKĐT) mới, nhưng chỉ 3% trong số đó được chẩn đoán
và điều trị đúng.
Ở Việt Nam tình hình LPKĐT cũng nằm trong bối cảnh chung của bệnh
LPKĐT trên Thế giới [8]. Theo kết quả điều tra năm 2008 của Chương trình
chống lao Quốc gia (CTCLQG), tỷ lệ LPKĐT ở bệnh nhân đã điều trị lao là
19,3% và người lao mới là 2,7% [7], [58]. Như vậy mỗi năm có thêm 6.000
bệnh nhân LPKĐT. Số bệnh nhân này phân bố ở khắp nơi trên cả nước, nhưng
tập trung nhiều ở những địa phương có số hiện mắc lao cao [8].
Việc điều trị LPKĐT đang gặp rất nhiều khó khăn. Từ năm 2007 đến nay,
CTCLQG đề ra chiến lược quản lý bệnh LPKĐT, là một trong 6 mục tiêu quan
trọng của chiến lược để thanh toán bệnh lao [6], nhưng mới có Bệnh viện Lao-
Bệnh Phổi Phạm Ngọc Thạch, Thành phố Hồ Chí Minh là nơi có Phòng xét
nghiệm đạt chuẩn Quốc gia, triển khai quản lý và điều trị LPKĐT từ tháng 9
năm 2009, bước đầu đã cho những kết quả khả quan [8]. Tuy nhiên khi
CTCLQG muốn nhân rộng theo kế hoạch, thì còn chậm và vướng mắc vì nhiều

những bệnh nhân lao phổi đã được điều trị ít nhất 2 lần (có thể hoàn thành hoặc
chưa hoàn thành điều trị) nhưng những bệnh nhân này vẫn còn vi khuẩn lao
trong đờm và chưa có giải pháp điều trị. WHO (1993), khuyên dùng Isoniazid
suốt thời gian còn lại của cuộc sống người bệnh.
Ngày nay, khi đã có PMDT, không còn phân loại lao phổi mạn tính trong
tài liệu hướng dẫn của WHO, bởi lao phổi mạn tính đồng nghĩa với lao kháng
thuốc. Nhưng trong tài liệu Hướng dẫn quản lý bệnh lao (2007) của CTCLQL
vẫn còn sử dụng khái niệm Lao phổi mạn tính là bệnh lao phổi đã được điều trị
bằng công thức tái trị của CTCLQG có kiểm soát chặt chẽ, nhưng sau kết thúc
điều trị vẫn còn AFB (+) trong đờm. [2], [39],
1.1.2. Lao kháng thuốc
- Khái niệm lao kháng thuốc
Là khả năng sống sót và sinh sản của các chủng trực khuẩn lao khi đã tiếp
xúc với nồng độ thuốc có thể tiêu diệt hoặc ức chế vi khuẩn lao sinh sản và
chuyển tiếp đặc tính đó cho các thế hệ sau. Vi khuẩn lao có thể kháng một hoặc
nhiều loại thuốc. Về phương diện sinh học, một dòng lao gọi là kháng thuốc khi
số lượng trực khuẩn lao kháng thuốc đạt tỷ lệ R ≥1%. [9].
Với các thuốc chống lao hàng thứ nhất là Streptomicine, Isoniazide,
Rifampicin, Pyrazinamid và Ethambutol đã được dùng hơn nửa thế kỷ, đến nay đã
xuất hiện các chủng vi khuẩn kháng gần hết các loại thuốc đó với các mức độ khác
nhau. Theo nghiên cứu của CTCLQG (1996), điều tra kháng thuốc lần thứ nhất cho
thấy tỷ lệ kháng thuốc chung của lao tại Việt Nam là 32,5% và tỷ lệ kháng đa thuốc
là 2,3% ở những bệnh nhân lao mới phát hiện. Tới năm 2002, theo số liệu điều tra
toàn quốc lần thứ hai, tỷ lệ kháng đa thuốc ở bệnh nhân mới đã là 3%, và lên tới
23,5% ở bệnh nhân lao tái phát đã qua điều trị. Tại các tỉnh đồng bằng sông Hồng
tỷ lệ bệnh nhân lao mới kháng đa thuốc thậm chí lên tới 5,5%.
Kết quả nghiên cứu về tình hình kháng thuốc của vi khuẩn lao trên toàn quốc
lần thứ 3 vào năm 2005 – 2006 cho thấy những bệnh nhân lao tái trị có tỷ lệ kháng
thuốc cao lên đến 58,9%; tỷ lệ kháng INH và SM rất cao 45 – 50%; tỷ lệ kháng đa
thuốc là 19,3% ở bệnh nhân đã điều trị và 2,7% ở bệnh nhân lao mới [43].

trở lớn đối với chương trình chống lao ở mỗi quốc gia trên Thế giới [43].
Ngay từ năm 1960, Crofton J.C dựa trên số liệu báo cáo từ 17 quốc gia,
thấy tỷ lệ vi khuẩn lao kháng thuốc ban đầu được thống kê trung bình là 8,2%,
[69]. Năm 1997, trong báo cáo lần thứ nhất của WHO và hiệp hội chống lao
toàn cầu trong “Dự án toàn cầu về giám sát lao kháng thuốc” giai đoạn 1994 –
1997 cho thấy, tỷ lệ kháng thuốc ở những bệnh nhân lao phổi mới trung bình là
9,9%. Tỷ lệ bệnh nhân lao kháng Rifampicin dao động khoảng 0 % đến 6,9%,
trung bình là 0,2% (WHO, 1997). Đến năm 2000, tỷ lệ lao kháng thuốc ở những
bệnh nhân lao phổi mới đã tăng lên 10,9%. Tỷ lệ bệnh nhân lao phổi mới nhiễm
vi khuẩn lao kháng đa thuốc trung bình toàn cầu là 1% (Pai M và cộng sự 2006).
Theo số liệu thống kê, tỷ lệ bệnh nhân nhiễm vi khuẩn lao kháng với một loại
thuốc chống lao bất kỳ chiếm tỷ lệ trung bình là 10,2%; nơi có tỷ lệ cao nhất là
Kazakhstan 51,7% (WHO, 2004), trong đó, các chủng vi khuẩn lao kháng
Isoniazid, Rifampincin có tỷ lệ lần lượt là 1,4% và 5,9%. Nếu chỉ tính tỷ lệ mắc
vi khuẩn lao trong số các bệnh nhân đã được điều trị lao trước đó thì tỷ lệ bệnh
nhân có vi khuẩn lao kháng với 1 loại thuốc chống lao có tỷ lệ trung bình là
18,4% và tỷ lệ cao nhất là 82,1% ở Kazakhstan. Trong số những bệnh nhân này,
tỷ lệ mắc vi khuẩn lao kháng Rifampin là 8,7%, tỷ lệ kháng đa thuốc là 7,0%.
Vi khuẩn lao kháng đa thuốc có tỷ lệ dao động từ 0 đến 14,2% (trung bình là
1,1%). Các khu vực có tỷ lệ nhiễm lao kháng đa thuốc cao là Tomsk (Liên Bang
Nga) 13,7%, Karakalpakstan (Uzbekistan) 13,2%.
Theo thống kê trong năm 2006, trong tổng số 1619 bệnh nhân lao mới được
kiểm tra, tỷ lệ bệnh nhân lao kháng thuốc là 30,7%, tỷ lệ bệnh nhân lao kháng
Rifampicin là 3,3%, tỷ lệ bệnh nhân lao kháng đa thuốc là 2,7%. Trong số
12.287 bệnh nhân đã được điều trị lao trước đó, tỷ lệ vi khuẩn lao kháng đa
thuốc là 19,3%. Tỷ lệ vi khuẩn lao kháng đa thuốc trong tất cả các trường hợp là
4,0% (WHO, 2007) [21],
Việc theo dõi giám sát điều trị bệnh lao không được chặt chẽ, điều trị nửa vời
hoặc không thực hiện đầy đủ phác đồ điều trị của các bệnh nhân làm tăng thêm
tính kháng thuốc của vi khuẩn lao. Như đã nói ở trên, các chủng kháng đa thuốc

Uzbekistan từ tháng 10/2003 đến tháng 1/2005 thấy tỷ lệ kháng 5 thuốc SHREZ
là 36%, trong đó kháng Streptomyxin cao nhất 98%; kháng Ethambutol ít nhất
16%; kháng Pyrazinamide 49%. Kháng 1 loại thuốc trong hàng 2 phổ biến nhất
là Capreomyxin 25%, Kanamyxin 25%, Ethionamide 17%, không kháng với
Ofloxacin và PAS. Có 21 chủng kháng với Kanamyxin, cùng kháng với
Capreomyxin. Một chủng kháng với Capreomyxin nhưng không kháng
Kanamyxin. Kết quả điều trị sau 18-20 tháng chỉ có 62% khỏi bệnh và hoàn
thành điều trị; 15% tử vong; 9% thất bại; 14% không hoàn thành điều trị. Cũng
theo WHO (2007 – 2008) đã xác định được 25 nước có tỷ lệ LPKĐT và siêu
kháng thuốc, chiếm 85% trên toàn thế giới. Trong đó 5 nước có số lượng
nhiều nhất là: Trung quốc, Ấn độ, Liên xô cũ, Nam Phi và Indonesia
Theo thông báo của WHO năm 2010 có 18.422 bệnh nhân lao KĐT ở 104
nước trong đó: 10.828 bệnh nhân lao KĐT 59% ở 38 nước Châu Âu; 4.386 bệnh
nhân 23,8% ở 20 nước Châu Mỹ; 2.457 bệnh nhân 13,3% ở 16 nước của Châu
Phi; 345 bệnh nhân 1,8% ở 14 nước Đông địa Trung Hải; 67 bệnh nhân 0,36% ở
3 nước đông Nam Á và 39 bệnh nhân 0,21% ở 13 nước Tây Thái Bình Dương.
Theo như phân tích hiện nay năm 2010, WHO thông báo đã có 0,5 triệu người
bị lao KĐT cộng thêm 5% trong tổng số 9 triệu trường hợp lao mới hàng năm.
Nguy hiểm hơn, hiện nay tỷ lệ phần trăm lao KĐT trong lao mới ngày càng
tăng nhanh chóng ở các nước, điển hình như các nước Liên Xô cũ: Azacbairan
22,3%; Moldova 19,4%; Uzbekistan 15%; Liên bang Nga 14,8%
1.2.2. Tình hình lao kháng thuốc tại Việt Nam
Ở Việt Nam, vi khuẩn lao kháng thuốc đã được nghiên cứu từ rất sớm. Từ
năm 1994, nước ta là một trong những nước tham gia vào dự án nghiên cứu kháng
thuốc toàn cầu. Theo thông báo của WHO (WHO, 2006), tỷ lệ vi khuẩn lao kháng
thuốc ở Việt Nam là 32,5%, khá cao so với các nước trong khu vực, [25].
Theo WHO, Việt Nam xếp thứ 12 trong tổng số 22 quốc gia có gánh nặng
bệnh lao cao. Trong năm 2006, CTCLQG đã tiến hành một điều tra dịch tễ bệnh
lao (VINCOTB-06). Kết quả điều tra đã phát hiện tỷ lệ lao phổi dương tính hiện
mắc trong dân cư trên 15 tuổi là 197/100.000 dân. Giả định là không có ca bệnh

12 DR Congo 2.8 7,044 1 – –
13 Kazakhstan 25 6,608 4117 – –
14 Viet Nam 4.0 6,421 – 100 –
15 Ethiopia 1.9 5,825 – 50 50
16 Myanmar 4.8 4,251 666 75 75
17 Tajikistan 20 3,204 0 0 –
18 Azerbaijan 29 2,397 398 50 150
19
Republic of
Moldova 27 2,035 1040 290 –
20 Kyrgyzstan 18 1368 336 – –
21 Belarus 16 1096 651 – –
22 Georgia 12 652 266 155 225
23 Bulgaria 13 451 53 50 50
24 Lithuania 17 425 332 – –
25 Armenia 14 381 215 30 –
26 Latvia 14 218 143 130 115
27 Estonia 20 128 52 67 –
*Nguồn: theo WHO (2010)
Sau 3 lần điều tra kháng thuốc trên toàn quốc cho thấy Việt nam đã thực
hiện chiến lược DOTS rất có hiệu quả, nên đã khống chế tình hình lao phổi
kháng thuốc không tăng nhanh chóng. Mặc dù vậy, hiện nay Việt nam đứng thứ
14 trong 27 nước có tỷ lệ kháng thuốc cao hiện nay.
Để đánh giá thực trạng kiểm soát bệnh lao và hạn chế lao kháng thuốc, hiện
Chương trình chống lao Quốc gia đang xúc tiến điều tra kháng thuốc toàn quốc
4 lần. Mặc dù điều tra về dịch tễ lao kháng thuốc Việt nam mới bắt đầu từ những
năm 1996, nhưng lao kháng thuốc đã được các nhà lâm sàng chú ý nghiên cứu
từ rất sớm ở nước ta.
Năm 1956 Nguyễn Đình Hường nghiên cứu về kháng thuốc ở những bệnh
nhân lao phổi mạn tính cho thấy tỷ lệ kháng thuốc chung là 75% trong đó kháng

Ofloxacin 4,4%; Cycloserin 2,2% [12], [13].
- Lê Ngọc Hưng và cộng sự (2006-2007) nghiên cứu 193 bệnh nhân lao