BỘ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
===== o 0 o =====
NGUYỄN THỊ HổNG HẠNH
KHẢO SÁT VIỆC DIỀU TRỊ Bổ TRỢ HỆ THỐNG BANG HOÁ CHẤT
HOẶC NỘI TIẾT CHO BỆNH NHÂN UNG THƯ vú
TẠI BỆNH VIỆN u Bướu HÀ NỘI NĂM 2005
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ KHOÁ 2001-2006)
Giáo viên hướng dẫn : PGS.TS Hoàng Thị Kim Huyền
BSCKII Nguyễn Thị Minh Phương
Nơi thực hiện : Bộ môn Dược lâm sàng
Bệnh viện u Bướu Hà Nội
Thời gian thực hiện : Tháng 2-5/2006.
Hà Nội, tháng 5-2006
lờ i CẦM
ơn
(ĩ)Ổi 31Ì lúễĩh tr&nQ 6là lồnty h ièt ềễt »JẼLU 3ắ&f tà i <xin bỉiiẬ
t ó
Lồi eủ m ổn eiĩâti
thành tối :
-
£7c£
'Tôeỉinxi &hị 3 Q n v 'TôuựềễíL^ (Ểltít Ititỉêỉit /)() ttiôti ('Otttĩe
ỉ
âm
.sàtK/,
Q m ồ t t ỹ
it ui hoe ^Otio’e Tỉỗà nôi, 0)(f/tiò’ỉ tltầụ hình mêu ĩtã trtií' tièp
hưềttạ. tlân, tận tình ehi htỉo, dành, nhiều tliòì (/iếitt ÍỊUÍ bán ụiÚỊL itõ tỏi
ittìníị suất thòi gian time hiên oà íttỉùn thành Uhtìá ỈIIỘII.
- <BS@Dt 33- Qlụuụễji &hị Minh. tít lói KỊ Uhúa tia

1.1 Một số vấn đề về bệnh ung thư và UTV
3
1.1.1 Bệnh ung thư 3
1.1.2. Bệnh UTV 5
1.2. Điều trị ung thư 10
1.2.1. Chu kỳ tế bào và vị trí tác dụng của hoá chất 11
1.2.2. Phân loại thuốc và hoá chất 12
1.3. Hoá chất và nội tiết điều trị UTV 14
1.3.1. Điều trị nội tiết trong bệnh UTV 15
1.3.2. Hoá chất điều trị ƯTV 17
1.3.3. Độc tính thường gặp trong điều trị hoá chất và nội tiết

20
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG- PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

22
2.1. Đối tượng nghiên cứu 22
2.1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn 22
2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ 22
2.2. Phương pháp nghiên cứu 22
2.2.1. Nội dung nghiên cứu 22
2.2.2. Một số tiêu chuẩn đánh giá 23
2.3. Phương pháp xử lý số liệu 24
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u
25
3.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu 25
3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới 25
3.1.2. Đặc điểm về giai đoạn bệnh 26
3.1.3. Phương pháp điều trị 28
3.1.4. Đặc điểm về tình trạng thụ thể nội tiết

BYT Bộ Y tế
ĐTBT
Điều trị bổ trợ
ER
Estrogen Receptor
Gđ
Giai đoạn
HCBT
Hoá chất bổ trợ
HMMD
Hoá mô miễn dịch
I.v
Intravenous ( đường tĩnh mạch)
KMM
Khổng mong muốn
pp
Phương pháp
PR
Progesterol Receptor
TM Tĩnh mạch
UTBM
Ung thư biểu mô
UTV
Ung thư vú
WHO
World Health Organization
ĐẶT VẤN ĐỂ
UTV là loại ung thư phổ biến ở phụ nữ nhiều nước. Tỉ lệ mắc UTV
chuẩn theo tuổi thay đổi tuỳ theo vùng, thí dụ ở phụ nữ Anh, Canada, Đan
Mạch tỉ lệ này là 25-35/100 000 dân, ở Nhật Bản và Mehicô là 5/100 000 dân.

Bệnh ung thư là bệnh lý ác tính của tế bào, khi bị kích thích của tác
nhân sinh ung thư, tế bào tăng sinh một cách vô hạn độ, vô tổ chức không tuân
theo các cơ chế kiểm soát về phát triển của cơ thể.
Cơ chế sinh ung thư: ung thư xảy ra do đột biến trong AND. Đó là một
tiến trình đa giai đoạn do sự tập trung các đột biến không sửa chữa được trong
AND.
Năm 1976, Dominique Stehelin (Pháp) cùng với Micheál và Hazold
(Mỹ) đã tìm thấy các tiền gen có khả năng sinh ung thư (prooncogen) ở người.
Đây là gen có chức năng sinh lý trong tế bào, chúng điều hoà đường dãn
truyền tín hiệu để tế bào nhận các kích thích cho sự phân bào và sự chết theo
lập trình. Dưới ảnh hưởng của một số yếu tố, các tiền gen sẽ chuyển thành gen
gây ung thư (oncogen). Hiện nay đã phát hiện được trên 40 loại oncogen.
Gen áp chế u (tumor suppressor) cũng có vai trò quan trọng trong sự
hình thành ung thư. Bình thường gen này có vai trò làm chậm lại sự phân chia
tế bào, nó hoạt động với hệ thống sửa chữa AND cần thiết cho việc duy trì ổn
định vật liệu di truyền. Gen này bị đột biến dẫn đến sự tăng sinh tế bào không
kiểm soát được.
Quá trình ung thư hoá có thể chia làm 2 giai đoạn: giai đoạn khởi phát
và giai đoạn tiến triển. Giai đoạn khởi phát là giai đoạn các yếu tố tấn công
vào vật liệu di truyền (AND) với cường độ thấp hoặc dưới ngưỡng. Giai đoạn
tiến triển là giai đoạn bắt đầu có các tế bào u xuất hiện một cách thầm lặng.
Những yếu tố tấn công gây ung thư như rượu, thuốc lá, các tia bức xạ ion
3
hoá thường tác động nhiều lần với một ngưỡng nhất định. Giai đoạn này kéo
dài hàng chục năm cho tới khi khối tế bào ung thư phát triển tới kích thước
can thiệp được trên lâm sàng. Thông thường đó là giai đoạn muộn, thời gian
sống của người bệnh không còn được bao lâu. Trong thời gian gần đây, với
sự phát triển của khoa học kỹ thuật y học, có khá nhiều bệnh ung thư đã
được phát hiện sớm và điều trị kịp thời do đó đã kéo dài đáng kể sự sống
của người bệnh.

Israel
Ba lan
Tây Ban Nha
Anh và xứ Wales
Scotland
Thuỵ Điển
Đan Mạch
Italia
Pháp
Iceland
Canada
Mĩ, da đen
Mĩ, da trắng
Costarica
Colombia
Brazil
167.2
24.3
^5 ZZ !!168 8
e = 3 7 2 . 7
.9
190.7
^D E2E I-ZD 28.8
Hình 1.2. Biểu đồ tì lệ mắc các loại UTV chuẩn theo tuổi ở một số nước [9].
UTV hiếm khi gặp ở lứa tuổi dưới 30. Sau độ tuổi này, tỷ lệ mắc UTV
tăng một cách nhanh chóng theo tuổi. Theo thống kê của Hiệp hội phòng
chống ung thư Hoa Kỳ, tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi tăng từ 25/100 000 dân ở độ
tuổi 30-34 lên đến 200/100 000 dân ở độ tuổi từ 45-49. Nguy cơ mắc UTV
theo suốt cuộc đời người phụ nữ. Tuy nhiên nguy cơ mắc bệnh này tăng chậm
ở độ tuổi từ 45-50. Điều này gợi ý rằng UTV là loại ung thư có liên quan mật

- Tiền sử gia đình:
Tiền sử gia đình có người bị UTV sẽ làm tăng nguy cơ mắc bệnh này ở
phụ nữ. Phụ nữ có mẹ bị UTV trước tuổi 40 thì nguy cơ phát triển UTV cao
gấp 2 lần so với phụ nữ không có mẹ bị UTV. Nguy cơ đó giảm nếu người mẹ
phụ nữ đó ở tuổi cao tại thời điểm được chẩn đoán UTV. Phụ nữ có chị hoặc
em gái bị UTV nguy cơ phát triển UTV cũng tăng gấp đôi và tỉ lệ này tăng lên
2,5 nếu cả mẹ và chị mắc UTV [9].
Phần lớn các UTV đều có đột biến gen. Có 6 gen đã được chú trọng
nghiên cứu và có khả năng liên quan nhiều đến UTV là: BRCA1, BRCA2,
TP53, Cowden, AR(androgen receptor gene) và TA.
- Tuổi:
Nguy cơ mắc UTV tăng theo tuổi, tuy nhiên tỉ lệ mắc UTV dao động ít
ở độ tuổi ngay trước và sau mãn kinh.
Bảng 1.1. Tỉ lệ mắc UTV ở Hà Nội giai đoạn 1996-1999.[9]
Nhóm
tuổi
<20
20-29 30-39 40-49
50-59 60-69 70-79
>80
Tỉ lệ mắc
0,2 4,3 21,1 119,7
142,1
112,5
110,3 24,7
- Ảnh hưởĩi£ của phóng xa:
Những bức xạ ion hoá được coi là tác nhân gây ung thư bởi nó phá huỷ
AND trong các tế bào nguồn.
- Ảnh hưởng của chế đô dinh dưỡng:
Tại các nước phương Tây, chế độ ăn nhiều mỡ được coi là một nhân tố

hoà nhập vào tuần hoàn tĩnh mạch dưới đòn. Tuy nhiên cũng có một số trường
hợp (3,0-3,8% các trường hợp UTV) di căn theo kiểu nhẩy cóc. Ngoài ra, tế
bào ung thư còn theo mạng bạch huyết sâu để đến chuỗi hạch vú trong nằm ở
khoang liên sườn 2, 3, 4 dọc theo động mạch vú trong, từ đó vào mạch bạch
huyết trung thất.
1.1.2.4. Chẩn đoán UTV [9], [13], [16]
Chẩn đoán xác định ƯTV nhất thiết phải có sự khẳng định của tế bào
học hoặc/và giải phẫu bệnh học.
Thực tế lâm sàng, UTV thường được chẩn đoán dựa vào 3 phương pháp
là lâm sàng, tế bào học và chụp tuyến vú. Nếu một trong 3 phương pháp này
có nghi ngờ thì bệnh nhân sẽ được tiến hành làm sinh thiết tức thì để chẩn
đoán xác định. Ngoài 3 phương pháp thông dụng trên, một số phương pháp
khác như sinh thiết kim, sinh thiết mở, sinh thiết 48 giờ được áp dụng tuỳ theo
từng trường hợp. Phương pháp sinh thiết, ngoài ý nghĩa để chẩn đoán xác định
còn có giá trị để đánh giá tình trạng thụ thể nội tiết và Her-2/neu nhằm định
hướng cho phương pháp điều trị nội tiết, hoá chất và tiên lượng bệnh.
1.2. Điều trị bệnh ung thư.
Kể từ năm 1894, khi Halsted đề xuất phẫu thuật tận gốc trong điều trị
UTV giai đoạn sớm, cho đến nay nhiều phương pháp điều trị ung thư đã liên
tục được phát triển và mang lại hiệu quả điều trị ngày càng cao hơn. Theo số
liệu của viện ung thư quốc gia Mỹ qua chương trình giám sát dịch tễ và kết
quả điều trị (NCISEERP), tỷ lệ sống thêm tương đối của bệnh nhân ung thư đã
có bước cải thiện từ 0% ở cuối thế kỷ XIX lên 49% vào thập niên 90 của thế
kỷ XX. [9]
Đóng góp vào kết quả đáng phấn khởi này là sự tiến bộ của nhiều biện
pháp kỹ thuật điều trị mới trong đó phải kể đến đóng góp của phương pháp
điều trị toàn thân bằng hoá chất và nội tiết.
10
1.2.1. Chu kỳ tế bào và vị trí tác dụng của hoá chất [4], [12], [16].
Chu kỳ phân chia tế bào bình thường và tế bào ung thư được chia làm 4

Khi vào cơ thể, thuốc chuyển hoá tạo ra gốc alkyl sẽ liên kết cộng hoá
trị với guanin ở vị trí N7 của cả 2 mạch của phân tử AND hoặc giữa 2 phân
tử trên cùng một mạch, ngăn cản sự tách đôi và sao chép mã, do đó ức chế
tổng hợp AND, ARN và protein. Tế bào ung thư không nhân lên không phát
triển được. Thuốc còn ức chế miễn dịch qua trung gian tế bào và miễn dịch
dịch thể.
Một số loại thuốc trong nhóm:
❖ Các mù tạc Nitơ: Cyclophosphamid, ifosfamid, melphalan, clorambucil,
❖ Dẫn xuất nitroure: carmustin, lomustin, semustin, streptozocin.
❖ Dẫn xuất triazen: Dacarbazin.
❖ Dẫn xuất alkyl sulfonat: busulfan.
❖ Dẫn xuất platin: cisplatin, carboplatin.
1.2.2.3. Thuốc chống phân bào.
♦> Các alkaloid dừa cạn: vincristin, vinblastin, vinorebin,vindesin.
Cơ chế: thuốc gắn đặc hiệu vào tubulin nên ngăn cản tạo vi cấu trúc
hình ống, là thành phần quan trọng của thoi gián phân và ức chế sự tách đôi
của nhiễm sắc thể.
❖ Dẫn xuất taxan: paclitaxel, doxetaxel.
Cơ chế: thuốc gắn đặc hiệu với tiểu đơn vị beta của tubulin của vi cấu
trúc hình ống, ức chế sự tháo rời vi cấu trúc hình ống thành dạng monomer, là
quá trình cần thiết để cung cấp năng lượng cho chu kỳ phân bào.
❖ Dẫn xuất podophyllotoxin: podophyllotoxin, etoposid, teniposid.
Thuốc tác động vào cuối pha s, đầu pha G2.
1.2.2.4. Kháng sinh trị ung thư.
♦> Các anthracyclin: dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, idarubicin.
13
Cơ chế: thuốc xen vào giữa chuỗi xoắn kép AND và gắn vào phân tử
AND ở vị trí giữa cặp base guanin-cytosin, tạo phức hợp bền vững, ức chế
AND phụ thuộc ARN-polymerase, gây rối loạn tổng hợp và chức năng AND.
♦> Các bleomycin

Ảnh hưởng của hormon tới sự phát triển của UTV đã được nhiều tác giả
nghiên cứu. Estrogen và progestin là những hormon tham gia vào sự thay đổi
của các tế bào biểu mô tuyến vú trong quá trình sinh lý. Estrogen thúc đẩy sự
phát triển và hoạt động tăng sinh của hệ thống ống làm tăng nguy cơ UTV do
việc kích thích tăng sinh các tế bào chưa biệt hoá. Progestin gây cả phát triển
và biệt hoá của các tế bào biểu mô và sau đó ảnh hưởng đến quá trình bảo vệ.
Estrogen và progestin phát huy tác dụng thông qua các thụ thể của
chúng là thụ thể estrogen (ER) và thụ thể progesteron (PR).
Người ta thừa nhận rộng rãi rằng vú là cơ quan đáp ứng nội tiết. Giả
thuyết này được ủng hộ bằng sự cố mặt đồng thời của cả thụ thể ER và PR
trong biểu mô tuyến vú bình thường. Việc phát hiện ER và PR bằng HMMD
trong các cấu trúc tiểu thuỳ của vú đã xác định được hàm lượng của 2 tip thụ
thể này tương quan trực tiếp với tỉ lệ tăng sinh. Giá trị hàm lượng tối đa của
mỗi thụ thể được tìm thấy ở các tế bào mô trong tiểu thuỳ 1 không biệt hoá và
giảm dần
ở tiểu thuỳ 2, 3 và 4.
Nồng độ ER là một biến số liên tiếp được xếp từ 0 ở một số u đến 1000
fmol/mg. Tuy nhiên các u thường được mô tả đơn giản là âm tính hoặc dương
tính. Người ta xác định một ngưỡng nồng độ trong đó tỉ lệ đáp ứng là rất thấp
hoặc không đáp ứng với nội tiết để làm ranh giới cho tình trạng âm tính và
dương tính.
PR là một protein mà sự tổng hợp của nó được điều hoà hoà bởi ER nên
sự có mặt của nó chứng tỏ phương thức đáp ứng của ER nguyên vẹn về chức
năng. Người ta biết rằng 50-85% các khối u nguyên phát và 45-55% các khối
15
u di căn có ER dương tính. Trong số những bệnh nhân ER dương tính, trên
60% đáp ứng tốt với điều trị nội tiết so với những bệnh nhân có ER âm tính là
8%. Sự có mặt của PR làm tăng đáp ứng với điều trị nội tiết lên 80%.
Như vậy, điều trị nội tiết là nhằm hạn chế các tác dụng của estrogen và
progesteron bằng cách làm giảm nồng độ của hai hormon này hoặc khoá các

tiết bậc 2, đặc biệt sau khi dùng kháng estrogen không có hiệu quả.
Liều lượng và cách dùng: lmg uống 1 lần/ngày
1.3.2. Hoá chất điều trị UTV.
1.3.2.1. Phác đồ chuẩn trong HCBT UTV [6], [9], [12], [16]
Sau khi hoá chất bổ trợ được chứng minh là có tác dụng trong điều trị
UTV, một loạt các nghiên cứu tiếp theo được tiến hành nhằm mục đích tìm ra
các phác đồ chuẩn mực trong điều trị bổ trợ bệnh UTV. Tuy nhiên cho tới nay,
người ta khó có thể kết luận phác đồ nào được gọi là chuẩn cho HCBT căn
bệnh này.
Các nghiên cứu chỉ ra rằng phác đồ đa hoá chất ưu việt hơn phác đồ đơn
chất. Về thời gian điều tri hoá chất, hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy
HCBT trong thời gian từ 1 -2 năm hiệu quả đều không cao hơn so với HCBT
trong thời gian 4-6 tháng. Gần đây, qua các báo cáo năm 2002 tại hội thảo
thường niên của hội ung thư Hoa Kỳ, các nhà nghiên cứu đã khẳng định
được tính vượt trội của HCBT 4 đợt AC với 4 đợt Paclitaxel trên bệnh nhân
UTV có thụ thể nội tiết âm tính. Xu hướng hiện nay các thầy thuốc thường
dùng HCBT phác đồ có doxorubicin. Phác đồ hoá chất chứa doxorubicin hay
được sử dụng trên lâm sàng do tính hiệu quả và thuận lợi của nó, AC là một ví
dụ điển hình. [9]
CMF và CAF là những phác đồ thường dùng, đã được nhiều nghiên cứu
trên thế giới chứng minh tác dụng điều tiị bổ trợ trong giảm tỷ lệ tái phát và di
17
\
\
căn, tăng thời gian sống thêm cho người bệnh. Ở Việt Nam, có một số nghiên
cứu so sánh hiệu quả của 2 phác đồ này tuy nhiên không thấy có khác biệt
mang ý nghĩa thống kê giữa hiệu quả của 2 phác đồ. [10], [22]
Gần đây một số tác nhân mới trong điều trị UTV ra đời như các taxane
(paclitaxel và doxetaxel), vinorelbine và herceptin. Trong đó các taxan được
đặc biệt chú trọng do có tác dụng rất rõ rệt trên bệnh nhân UTV di căn và đặc

- Trên 60 tuổi:
Cyclophosphamid 100mg/m2 uống ngày 1-14
Methotrexat 30mg/m2 TM ngày 1,8
5-Fluorouracil 400mg/m2 TM ngày 1, 8
Chu kỳ 28 ngày, điều trị 6 đợt.
> Phác đồ FAC: [91. [121
5-Fluorouracil 500mg/m2 TM ngày 1,5
Doxorubicin 50mg/m2 TM ngày 1
Cyclophosphamid 500mg/m2 TM ngày 1
Chu kỳ 21 ngày, điều trị 6 đợt
> Phác đồ AC- Paclỉtaxel: [9], [12]
Doxorubicin 60mg/m2 TM ngày 1
Cyclophosphamid 600mg/m2 TM ngày 1
Chu kỳ 21 ngày, điều trị 4 đợt sau đó dùng:
Paclitaxel 175mg/m2, trong 3giờngày 1
Chu kì 21 ngày dùng trong 4 đợt tiếp theo.
> Phác đồ T- AC: [9], [12]
Docetaxel 100mg/m2 TM ngày 1
Chu kỳ 21 ngày, điều trị 4 đợt sau đó dùng:
Doxorubicin 60mg/m2 TM ngày 1
Cyclophosphamid 600mg/m2 TM ngày 1
19
Chu kì 21 ngày dùng trong 4 đợt tiếp theo.
> Phác đồ FEC: Í91
5-Fluorouracil 500mg/m2 TM ngàyl
Epirubicin 100mg/m2 TM ngày 1
Cyclophosphamid 500mg/m2 TM ngày 1
> Phác đồ TA: [9], [12], [16]
Doxorubicin 50mg/m2 TM ngày 1
Docetaxel 75mg/m2 TM ngày 1