BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
…….***……
NGUYỄN VĂN NAM
NGHIÊN CỨU
MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ HUYẾT
HỌC CỦA BỆNH LƠ-XÊ-MI KINH DÒNG
HẠT GIAI ĐOẠN TĂNG TỐC
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ Y KHOA
KHÓA 2007-2013
HÀ NỘI – 2013
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
…….***……
NGUYỄN VĂN NAM
NGHIÊN CỨU
MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ HUYẾT
HỌC CỦA BỆNH LƠ-XÊ-MI KINH DÒNG
HẠT GIAI ĐOẠN TĂNG TỐC
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ Y KHOA
Khóa 2007-2013
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC :
Th.S: TRẦN THỊ KIỀU MY
Th.S: NGUYỄN NGỌC DŨNG
HÀ NỘI – 2013
LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin bày tỏ lời cảm ơn
chân thành nhất tới :
Ban giám hiệu, Phòng đào tạo đại học Trường đại học Y Hà Nội, Bộ
môn Huyết học -Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nội, Ban lãnh đạo
Viện Huyết học-Truyền máu Trung ương, Khoa Huyết học-Truyền máu
luận tốt nghiệp này.
Hà Nội, ngày 06 tháng 05 năm 2013
Sinh Viên
Nguyễn Văn Nam
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan nghiên cứu này là của riêng tôi, những số liệu
trong nghiên cứu này là hoàn toàn trung thực, do tôi thu thập tại Viện
Huyết học-Truyền máu Trung ương một cách khoa học và chính xác.
Các số liệu, kết quả thu thập được nêu trong khóa luận này chưa
từng được ai công bố trong bất kì một công trình nghiên cứu nào khác. Các
bài trích dẫn đều là những tài liệu đã được công nhận.
Hà Nội, ngày 06 tháng 05 năm 2013
Sinh Viên
Nguyễn Văn Nam
BẢNG CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT
1. TIẾNG VIỆT
BN Bệnh nhân
LXM
LXMKDH
Lơ-xê-mi
Lơ-xê-mi kinh dòng hạt
HTH-HHTB Hình thái học - Hóa học tế bào
NST Ph
1
Nhiễm sắc thể Philadelphia
SLBC Số lượng bạch cầu
SLBCĐTT Số lượng bạch cầu đoạn trung tính
SLHC Số lượng hồng cầu
SLTBTX Số lượng tế bào tủy xương
Bảng 3.2. Phân bố giới tính của bệnh nhân
Bảng 3.3. Tỷ lệ thiếu máu
Bảng 3.4. Tỷ lệ nhiễm trùng
Bảng 3.5. Tỷ lệ xuất huyết
Bảng 3.6. Tỷ lệ lách to, gan to, hạch to
Bảng 3.7. Mức độ lách to
Bảng 3.8. Thời gian từ khi chẩn đoán giai đoạn mạn tính đến giai đoạn tăng
tốc
Bảng 3.9. Chỉ số trung bình HC, BC, HST, TC ở máu ngoại vi
Bảng 3.10. Mức độ giảm tiểu cầu
Bảng 3.11. Một số chỉ số tế bào tủy xương
Bảng 4.1. So sánh tỷ lệ nam/nữ theo một số tác giả
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ thiếu máu, nhiễm trùng, xuất huyết
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ gan to , lách to , hạch to
Biểu đồ 3.3. Mức độ lách to
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Các giai đoạn LXMKDH
Sơ đồ 1.2. Sơ đồ cấu trúc NST Ph1 ( theo Hughes và Goldman - 1991)
Sơ đồ 1.3. Sơ đồ gen abl, gen bcr và gen hỗn hợp bcr-abl trên NST Ph
1
gặp
trong LXMKDH ( theo Hughes và Goldman-1991)
Sơ đồ 2.1. Mô hình nghiên cứu
DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH
Hình ảnh 1 : Hình ảnh tế bào học máu ngoại vi bệnh LXMKDH giai đoạn
mạn tính.
Hình ảnh 2 : Hình ảnh tế bào học máu ngoại vi bệnh LXMKDH giai đoạn
tăng tốc.
thường kéo dài khoảng 3 năm, giai đoạn tăng tốc thường khó xác định rõ
ràng, đây là thời điểm bệnh nhân chuẩn bị chuyển thành LXM cấp. Giai
đoạn này có thể rất nhanh chóng chuyển thành LXM cấp hoặc có thể kéo
dài vài tháng đến 1 năm trước khi bệnh chuyển cấp thực sự. Khi bệnh
13
chuyển cấp, bệnh nhân thường sống thêm một khoảng thời gian rất ngắn,
trung bình khoảng 2 tháng đối với chuyển cấp dòng tủy và khoảng 6 tháng
đối với chuyển cấp dòng lympho [1],[8],[34]. Nếu được chẩn đoán sớm
giai đoạn tăng tốc và được điều trị bằng phác đồ thích hợp một số có thể
quay trở lại giai đoạn mạn tính hoặc có thể kéo dài giai đoạn này trước khi
bệnh chuyển giai đoạn LXM cấp [2],[35],[36],[37].
Các công trình nghiên cứu về bệnh LXMKDH ở Việt Nam khá nhiều
nhưng chủ yếu tập trung tìm hiểu đặc điểm dịch tễ học , lâm sàng, xét
nghiệm và điều trị bệnh ở giai đoạn mạn tính, còn ở giai đoạn tăng tốc có
rất ít công trình nghiên cứu, các bệnh nhân thường được chẩn đoán khá
muộn, khi đã chuyển cấp [2],[10],[11],[12].
Như vậy, việc nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và huyết học của giai
đoạn tăng tốc là rất quan trọng, góp phần chẩn đoán sớm giai đoạn này, từ
đó có phác đồ điều trị thích hợp, giúp bệnh nhân kéo dài thời gian trước khi
bệnh chuyển giai đoạn LXM cấp. Đây là yêu cầu cấp thiết. Vì lý do đó,
chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với mục tiêu sau :
Nghiên cứu một số đặc điểm về lâm sàng và huyết học của bệnh
LXMKDH trong giai đoạn tăng tốc .
14
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. KHÁI NIỆM VỀ BỆNH LXMKDH
Bệnh Lơ-xê-mi kinh dòng hạt ( LXMKDH) ( Chronic Granulocytic
Leukemia – CGL ) là một bệnh ác tính hệ tạo máu , đặc trưng bởi sự tăng
sinh các tế bào dòng bạch cầu hạt biệt hóa nhưng chất lượng không bình
triệu chứng của một LXM kinh điển hình.
(2) Giai đoạn tăng tốc (accelerated phase) : Đặc trưng là trên nền của LXM
kinh xuất hiện những cơn blast (blastic crisis).
(3) Giai đoạn LXM cấp thực sự (overt acute leukemia) : Đặc trưng là thể hiện
thành một LXM cấp.
1.2. VÀI NÉT VỀ LỊCH SỬ BỆNH LXMKDH
LXMKDH được mô tả lần đầu tiên vào năm 1845 bởi Bennett và
Virchow dựa trên những bệnh nhân có triệu chứng lách to, thiếu máu và
tăng cao bạch cầu trong máu [2],[34].
Năm 1960 ghi nhận một sự kiện rất quan trọng là Nowell và
Hunggerford phát hiện ra sự bất thường của nhiễm sắc thể nhóm G trên
bệnh nhân LXMKDH, đặt tên là NST Philadelphia (lấy tên thành phố nơi
ông tìm ra), viết tắt là NST Ph
1
[8],[34].
Năm 1973 , bằng kỹ thuật nhuộm băng NST dùng Quinacrine và
Giemsa, Rowley khám phá ra NST Ph
1
là kết quả của chuyển đoạn nhánh
dài giữa NST số 9 và NST số 22. Năm 1985 , người ta chứng minh được
rằng chuyển đoạn tạo nên NST Ph
1
dẫn đến việc hình thành gen hỗn hợp
bcr-abl và sản phẩm mã hóa của gen này là protein P210 có hoạt tính
tyrosin kinase cao [2],[34].
Về phương diện điều trị, có một số mốc quan trọng trong trị liệu
LXMKDH. Xạ trị liệu với Radium được sử dụng từ năm 1992. Năm 1953,
hóa trị liệu với Busulfan được áp dụng. Năm 1960, Hydroxyurea bắt đầu
16
được dùng trong điều trị LXMKDH. Ghép tủy xương đồng loại trong
1
)
1.4.1.1. Cấu trúc của NST Ph
1
.
Sơ đồ 1.2. Sơ đồ cấu trúc NST Ph
1
( theo Hughes và Goldman-
1991) [33].
Sơ đồ 1.2 ở trên mô tả cấu trúc nhiễm sắc thể Philadenphia (NST
Ph
1
) điển hình trong LXMKDH . NST Ph
1
là một NST đột biến gặp ở đa số
bệnh nhân LXMKDH ( trên 90%), chính vì vậy đây là cơ sở quan trọng
trong việc giải thích cơ chế bệnh sinh của bệnh . Đây là một NST thuộc
nhóm G được tạo ra do sự chuyển đoạn nhánh dài của NST số 9 và NST số
22. Bằng kỹ thuật nhuộm băng Quinacrin và Giemsa , người ta đã xác định
được điểm đứt gãy của NST số 9 và 22 là cố định trên cùng một băng NST,
gặp ở các bệnh nhân LXMKDH, cụ thể là băng q34 trên NST số 9 và băng
q11 trên NST số 22. Như vậy NST Ph
1
là kết quả của chuyển đoạn t(9;22)
(q34;q11) [2],[33],[38],[43],[45].
1.4.1.2. Các dạng không điển hình của NST Ph
1
.
18
Ngoài NST Ph
1
được tìm thấy trong tế bào máu thuộc tất cả các dòng
tế bào chứ không chỉ riêng dòng bạch cầu hạt ; (2) Chỉ tìm thấy một dạng
enzyme G6DP trong các tế bào máu có NST Ph
1
dương tính của các bệnh
nhân nữ bị bệnh LXMKDH ( phụ nữ bình thường phải có cả hai dạng của
enzyme G6DP là dạng A và B) [38],[39],[40],[45].
Mặc dù có nhiều kiểu khác nhau của NST Ph
1
nhưng hiện nay người
ta cho rằng ở mức độ gen, NST số 9 và NST số 22 đều tham gia vào việc
hình thành gen hỗn hợp bcr-abl trong mọi trường hợp LXMKDH. Do đó có
thể cho rằng NST Ph
1
trên thực thực tế có thể gặp ở tuyệt đại đa số các
bệnh nhân LXMKDH [2],[15],[38],[45].
19
1.4.2. Gen hỗn hợp bcr-abl.
1.4.2.1. Cấu trúc gen bcr-abl.
Trong LXMKDH , gen hỗn hợp bcr-abl được tạo thành do kết quả
chuyển đoạn t(9;22)(q34;q11) – chuyển đoạn tạo nên NST Ph
1
[38],[39] .
Gen hỗn hợp bcr-abl được tìm thấy trên tất cả các bệnh nhân LXMKDH có
NST Ph
1
dương tính và cả âm tính. Do đó người ta đưa ra giả thiết sự hình
thành gen hỗn hợp bcr-abl được coi là khâu quan trọng nhất trong cơ chế
bệnh sinh LXMKDH [15],[33],[34],[38],[45].
xuất hiện thêm nhiều rối loạn NST khác như có ba NST 8 , ba NST 19 .
Người ta đưa ra giả thiết cơ chế đồng hồ sinh học để lý giải cơ chế chuyển
cấp trong LXMKDH , theo đó gen bcr-abl đóng vai trò gián tiếp làm tăng
khả năng đột biến của quần thể tế bào gốc tạo máu , hậu quả là LXMKDH
tất yếu chuyển cấp sau 1 thời gian nhất định [15],[33],[34],[45].
1.4.3. Sản phẩm mã hóa của gen hỗn hợp bcr-abl.
21
1.4.3.1. Protein P210 – sản phẩm của gen bcr-abl.
Gen hỗn hợp bcr-abl mã hóa tổng hợp một protein có trọng lượng
210kDa ( ký hiệu là P210). Bằng thực nghiệm , người ta đã chứng minh
được protein P210 chính là sản phẩm của gen hỗn hợp bcr-abl do có khả
năng gắn với kháng huyết thanh đặc hiệu tại gốc tế NH
2
của cả hai protein
do gen bcr và gen abl mã hóa tổng hợp dùng làm kháng nguyên mẫu [34],
[48].
1.4.3.2. Protein P210 trong cơ chế bệnh sinh của LXMKDH.
P210 có hoạt tính tyrosin kinase cao và được tìm thấy trong bào
tương tế bào. Ngược lại , sản phẩm mã hóa bình thường của gen abl là
protein P145 có hoạt tính tyrosine kinase thấp và được tìm thấy trong nhân
tế bào [34],[42],[48].
Cơ chế hoạt động của protein P210 là gắn với ATP và chuyển nhóm
phosphate từ phân tử ATP sang gốc tyrosin ở protein đích , tức là xúc tác
cho phản ứng phosphoryl hóa [49]. Người ta đã xác định rằng P210 gây ra
tình trạng giảm liên kết của các tế bào gốc tạo máu vạn năng với các tế bào
đệm của vi môi trường sinh máu. Kết quả là thời gian tương tác giữa các tế
bào bị giảm. Đây được coi là nguyên nhân làm rối loạn quá trình truyền tín
hiệu biệt hóa và trưởng thành tới các tế bào gốc tạo máu. Hậu quả là các tế
bào gốc tạo máu trong LXMKDH có thời gian sinh sản lâu hơn trước khi
bước vào quá trình biệt hóa [3],[16],[48],[49],[50].
LXMKDH trong nhiều tuần , trong nhiều trường hợp các tế bào có NST
Ph
1
dương tính bị chết và quần thể tế bào có NST Ph
1
âm tính phát triển
[53].
Có một số bằng chứng cho thấy có sự tham gia của vi môi trường
sinh máu trong LXMKDH tái phát sau điều trị. Nghiên cứu tế bào di truyền
của một số bệnh nhân LXMKDH tái phát sau ghép tủy đồng loại từ người
23
khác giới cho thấy quần thể tế bào có NST Ph
1
dương tính thuộc về người
cho , căn cứ theo NST giới tính ( tức là về lý thuyết phải là tế bào bình
thường) . Như vậy , phải chăng vi môi trường tạo máu của người bệnh có
chứa một yếu tố làm phát sinh đột biến tạo ra NST Ph
1
ở tế bào máu của
người cho [54],[55].
1.5.2. Đặc điểm về lâm sàng và huyết học trong LXMKDH theo từng
giai đoạn tiến triển của bệnh
LXMKDH thường được chia làm 3 ba giai đoạn : (1) giai đoạn mạn
tính , (2) giai đoạn tăng tốc và (3) giai đoạn chuyển cấp.
1.5.2.1. Giai đoạn mạn tính của LXMKDH
a) Biểu hiện lâm sàng
Bệnh LXMKDH thường bắt đầu từ từ và âm ỉ nên rất khó xác định
thời điểm bắt đầu. Triệu chứng thường mơ hồ và không đặc hiệu. Bệnh
LXMKDH thường ít được chẩn đoán trong giai đoạn không triệu chứng
này. Bệnh thường chỉ được phát hiện khi có các triệu chứng sau :
[40].
b) Hình ảnh tế bào học của máu ngoại vi
Trong giai đoạn mạn tính, hình ảnh tế bào học ở máu ngoại vi trong
LXMKDH rất điển hình và là một dấu hiệu quan trọng để chẩn đoán xác
định [33],[34],[40],[43],[56],[57] :
• Số lượng hồng cầu và nồng độ hemoglobin giảm, thường là thiếu máu
bình sắc, thể tích hồng cầu bình thường.
• Số lượng tiểu cầu bình thường hoặc tăng (60% bệnh nhân có số lượng
tiểu cầu trên 500G/l, một số trường hợp có thể trên 1000G/l) .
• Số lượng bạch cầu tăng cao, thường là trên 100G/l, trong công thức
bạch cầu có gặp đủ các lứa tuổi trung gian; có biểu hiện rối loạn hình
thái của dòng bạch cầu hạt, kèm theo có tăng bạch cầu ưa acid và bạch
cầu ưa bazơ.
25
Copyright: Tài liệu đại học ©