1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Lơ xê mi cấp là bệnh khá thường gặp, điều trị còn khó khăn. Cơ chế sinh
bệnh là do rối loạn tăng sinh và biệt hóa tế bào trong quá trình sinh máu mà
nguyên nhân là do các bất thường vật chất di truyền ở mức độ nhiễm sắc thể
và gen trong tế bào gốc tạo máu. Lơ xê mi cấp (LXMC) dòng tủy chiếm tỉ lệ
cao nhất trong lơ xê xê mi cấp. Gần đây, nhờ những hiểu biết về cơ chế bệnh
sinh của bệnh, việc chẩn đoán và điều trị bệnh đã có nhiều tiến bộ. Tuy nhiên,
còn gặp một nhóm bệnh nhân không đáp ứng với điều trị, tái phát nhanh, thời
gian sống thêm toàn bộ ngắn. Nhiều nghiên cứu thấy ở những bệnh nhân này
có nhiều tổn thương nhiễm sắc thể hoặc tổn thương gen.
Ứng dụng các kỹ thuật di truyền đã đóng góp nhiều cho công tác chẩn
đoán, điều trị và theo dõi điều trị bệnh. Nhờ các tiến bộ của các kỹ thuật di
truyền, việc xác định nhóm nguy cơ di truyền đã có nhiều thay đổi: bên cạnh
dựa vào phân tích bộ nhiễm sắc thể, còn xác định các bất thường gen để phân
nhóm nguy cơ bệnh lơ xê mi cấp dòng tủy. Dựa vào nhóm phân loại nguy cơ
di truyền, bác sỹ lâm sàng sẽ có các phương án điều trị thích hợp với người
bệnh, nhằm nâng cao chất lượng điều trị cho người bệnh.
Tại Việt nam, đã có một số nghiên cứu về tỉ lệ bất thường nhiễm sắc thể
ở bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng tủy. Tuy nhiên, chưa có nhiều các nghiên cứu
chuyên sâu về kết quả điều trị bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng tủy dựa trên bất
thường nhiễm sắc thể và gen.
Vì những lí do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:” Nghiên cứu
kết quả điều trị lơ xê mi cấp dòng tủy theo một số bất thường nhiễm sắc thể
và gen tại bệnh viện Bạch mai năm 2017-2020”.


2

Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với 2 mục tiêu sau:

1.3.1. Bệnh nguyên[3]
Cho đến nay chưa xác định được nguyên nhân gây lơ xê mi cấp. Các nhà
nghiên cứu ghi nhận các yếu tố có thể liên quan đến bệnh lý này như sau:
- Hóa chất: các chất nhóm Alkyl, nhóm benzen (những hóa chất có cấu
trúc hóa học nhân vòng).
- Tia xạ hay tia ion hóa: có thể gây tổn thương vật liệu di truyền hoặc
gây suy giảm miễn dịch. Ví dụ: tỉ lệ lơ xê mi cấp cao hơn sau các vụ nổ hạt
nhân hoặc ở nhóm người được điều trị bằng tia xạ.
- Virus: HTLV1, HTLV2 có thể gây lơ xê mi tế bào T ở người
- Yếu tố di truyền: có một số bệnh di truyền làm tăng nguy cơ mắc lơ xê mi
cấp: Hội chứng Down, các bệnh thiếu hụt miễn dịch bẩm sinh, thiếu máu Fanconi…


4

-

Lơ xê mi cấp thứ phát sau hội chứng rối loạn sinh tủy, hội chứng tăng sinh tủy
- Yếu tố môi trường: môi trường bị nhiễm độc do hóa chất, thuốc trừ sâu,
tia xạ…gây nên tình trạng nhiễm độc nguồn nước, thức ăn.
1.3.2. Cơ chế gây lơ xê mi từ các bất thường nhiễm sắc thể

-

Do các chuyển đoạn NST:
Chuyển đoạn NST là bất thường phổ biến nhất trong lơ xê mi cấp
Cơ chế bệnh sinh của LXM cấp được cho là do có sự hoạt hóa các gen
kiểm soát sự sinh sản và biệt hóa tế bào thông qua đột biến gen và NST. Hậu
quả là tăng sinh tế bào blast, bất thường chức năng chết theo chương trình
(apoptosis) và suy tủy thứ phát. Ví dụ, đột biến tạo ra gen tổ hợp bcr-abl và

phân loại này, LXM cấp tủy được chia ra thành 8 thể (M0-M7)
Bảng 1.1. Phân loại LXM tủy cấp theo FAB kết hợp dấu ấn miễn dịch
Thể
bệnh

Đặc điểm hình thái, hoá học tế bào

Dấu ấn miễn dịch

M0

Tế bào non chưa biệt hóa 90% các tế bào có CD34+
nhân không thuộc dòng hồng cầu, không
có thể Auer,
M7

không thuộc dòng hồng cầu 30% là các tế HLA-DR, CD61, CD42,
bào tiền thân dòng mẫu
CD34±, CD33±

M5

1.4.2. Phân loại LXM tủy cấp theo WHO


6

Năm 2001 WHO đưa ra các bảng phân loại mới cho LXM tủy cấp, hội
chứng rối loạn sinh tủy, hội chứng tăng sinh tủy mạn ác tính và bệnh lý ác
tính dòng lympho. Các bảng phân loại này tiếp tục được cập nhật và sửa
đổi năm 2008 và 2016. LXM lympho cấp được xếp chung trong bảng phân
loại của WHO về bệnh lý ác tính dòng lympho, bao gồm LXM lympho
cấp, LXM kinh dòng lympho, u lympho ác tính.
Theo bảng phân loại của WHO, LXM tủy cấp được phân loại dựa trên
các tiêu chí: đặc điểm tế bào di truyền và gen, miễn dịch và đặc điểm hình
thái cũng như tiền sử điều trị.
WHO đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán LXM cấp với tỷ lệ blast 20% tế bào
có nhân trong tủy hoặc máu, đồng thời bổ sung các dưới nhóm LXM cấp như
nhóm có bất thường vật chất di truyền đặc hiệu hay LXM thứ phát.
Phân loại LXM tủy cấp và các bệnh lý tân tạo liên quan của WHO
2016 cụ thể như sau (Bảng 2)
Bảng 1.2. Phân loại LXM cấp dòng tủy theo WHO 2016 [4]
a. LXM tuỷ cấp có kèm theo bất thường vật chất di truyền tái diễn:
- LXM tuỷ cấp với t(8;21)(q22;q22); gen RUNX1-RUNX1T1;

- Sinh tủy bất thường thoáng qua (transient abnormal myelopoiesis – TAM);
- LXM cấp dòng tủy liên quan đến hội chứng Down;
g. Tân sản tế bào tua non dạng tương bào;
h. LXM cấp hỗn hợp dòng:
- LXM cấp tế bào không biệt hóa;
- LXM cấp kiểu hình hỗn hợp (mixed phenotype acute leukemia –
MPAL) với t(9;22)(q34.1;q11.2); gen BCR-ABL1;
- MPAL dòng tế bào B/tủy, không phân loại được theo cách khác;
- MPAL dòng tế bào T/tủy, không phân loại được theo cách khác.
1.5. Các kỹ thuật di truyền ứng dụng trong bệnh lơ xê mi cấp dòng tủy


8

1.5.1. Kỹ thuật di truyền tế bào
Phương pháp nhuộm bang và phân tích NST được ứng dụng trong bệnh
lơ xê mi từ những năm 1970. Nhuộm Giêm sa hoặc băng G các cụm NST kỳ
giữa và phân tích dựa trên các băng đặc trưng cho từng NST. Phương pháp
này đánh giá được tổng quát bộ NST, tuy nhiên cũng có mặt hạn chế: nhiều
thể bệnh lơ xê mi tế bào khó phân chia ở kỳ giữa nên không đủ cụm NST để
phân tích bất thường, phương pháp này cũng không phát hiện được các biến
mất đoạn nhỏ hơn 5-10MB, các chuyển đoạn ẩn [5] Phương pháp này cũng
mất nhiều thời gian. Gần đây, đã phát triển kỹ thuật di truyền với độ phân cao
đã khắc phục được nhược điểm của kỹ thuật di truyền tế bào truyền thống.
1.5.2. Kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ (FISH)
FISH là kết hợp giữa di truyền tế bào và sinh học phân tử nhằm xác định
sự có mặt hay không của một đoạn trình tự ADN trên NST ở kỳ giữa hoặc
trong nhân tế bào ở giai đoạn gian kỳ. Nhiều biến thể của FISH đã được phát
triển và ứng dụng trong bệnh lý huyết học: M-FISH hay SKY, cIG FISH…[6].
Kỹ thuật FISH có thể xác định được các chuyển đoạn ẩn như t(12;21) trong

thế hệ hai với các ưu thế về công suất, độ chính xác cao và giá thành giảm[7].
Công nghệ giải trình tự gen thế hệ hai (NGS) đã cho phép nghiên cứu sâu về
cơ chế di truyền, sinh học phân tử của gen ung thư, đặc biệt là ung thư máu.
Các phương pháp phân tích trình tự gen:
-

Giải trình tự toàn bộ hệ gen

-

Giải trình tự hệ exome

-

Giải trình tự RNA thông tin

-

Giải trình tự gen đích để phát hiện các thay đổi trong vùng trình tự quan tâm,
so sánh với gen tham chiếu.


10

Với ưu thế về hiệu suất đọc trình tự và khối lượng dữ liệu thu được,
NGS còn có thể sử dụng để phân tích đồng thời nhóm các gen: AML/ALL, đa
u tủy xương hoặc theo dõi tổn thương tối thiểu của bệnh.
1.6. Các bất thường di truyền trong lơ xê mi cấp dòng tủy
1.6.1. Lịch sử của phân tích nhiễm sắc thể trong lơ xê mi cấp dòng tủy
Năm 1960, người ta phát hiện ra NST Philadelphia(Ph) trong bệnh lơ xê

gen AML1/ETO, được xem là bất thường di truyền tiên lượng tốt. Gen này
còn dùng để đánh giá trước và sau ghép, theo dõi bệnh tồn lưu tối thiểu [20].
1.6.2. Phân loại nguy cơ di truyền
Mặc dù có một số khác biệt trong phân loại nguy cơ di truyền dựa trên kết
quả phân tích nhiễm sắc thể giữa các nhóm hợp tác Quốc tế, nhìn chung người
bệnh AML được phân thành ba nhóm: nguy cơ cao, trung bình và thấp [21], [22].
Bảng 1.3. Phân loại nguy cơ di truyền theo một số nhóm nghiên cứu
Nguy
cơ

MRC SWOG/

Thấp t(15;17) t(8;21)
inv(16)/t(16;16)

Trung Bình thường,
bình loại khác
Không có bộ
NST phức tạp
cao
abn(3q)
-5/del(5q), -7
complex [≥ 5
bất thường]
không bao gồm
Các biến đổi NST
thuộc nhóm nguy
cơ thấp

SWOG/ ECOG

t(11;19),+8
t(6;9) t(9;22)
Bộ NST phức tạp
Bộ NST phức tạp [≥3 bất (≥ 3 bất thường)
thường]
Các biến đổi NST
thuộc nhóm nguy
cơ thấp


12

Nhiều nghiên cứu đa trung tâm đã báo cáo người bệnh AML có t(8;21)
(q22;q22) hoặc inv(16)(p13q22)/t(16;16)(p13;q22) được điều trị bằng
cytarabine liều cao có tiên lượng tốt[23]. Ngược lại, AML có bất thường 3q,
del(5q), -5/-7 hay tổn thương nhiều nhiễm sắc thể có tiên lượng rất xấu, đáp
ứng rất kém với phác đồ hóa trị thông thường, phải ghép tủy đồng loại sớm
[23]. Người bệnh có bộ nhiễm sắc thể bình thường được xếp vào nhóm tiên
lượng trung bình. Tuy nhiên, trong nhóm này, có triệu chứng lâm sàng và đáp
ứng điều trị khác nhau. Mặc dù phân tích nhiễm sắc thể là một yếu tố tiên
lượng độc lập với tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn, nguy cơ tái phát và thời gian sống
toàn bộ trong những phân tích đa biến, vẫn còn khoảng 10% trường hợp AML
có tổn thương nhiễm sắc thể không thể hiện rõ mối liên quan này [23].
1.6.3. Một số bất thường thuộc nhóm nguy cơ cao:
1.6.3.1. Bộ nhiễm sắc thể phức tạp:
Định nghĩa tổn thương nhiều nhiễm sắc thể (complex karyotype: CK)
cũng khác nhau và thay đổi giữa các nhóm nghiên cứu. CK là bệnh nhân có từ
ba bất thường NST trở lên, không tính các bất thường sau: t(8;21), inv(16),
t(15;17) và 11q23/MLL (gồm t(9;11) và t(11;19); thường mất đoạn 5q, 7q hay
17p, mất đoạn 18q21q22, 12p13 hay 16q22q24 hoặc thêm đoạn 11q23q25,

inv(16) hay t(16;16)
t(8;21)
t(15;17)

Trung bình

Bộ NST bình thường
+8
t(9;11)
có các bất thường NST
không thuộc nhóm tốt và
xấu
Bất thường NST phức Bộ NST bình thường và có
tạp (> 3 bất thường)
đột biến gen FLT3 ITD
Monosomal karyotype*
-5/-5q or -7/-7q
Các biến đổi liên quan
11q23 (trừ t(9;11))
inv(3) hay t(3;3)
t(6;9)
t(9;22)

Xấu

Di truyền phân tử
Bộ NST bình thường kèm đột
biến 2 alen thuộc gen CEBPA
Đột biến gen NPM1 không
kèm FLT3 ITD

tương, đóng vai trò hình thành ribosome, định hình và duy trì tính ổn định của
bộ gen, điều hoà và ổn định gen ức chế tế bào ung thư như p53 và p19Arf.
Đột biến phổ biến nhất là xen đoạn 4 bp. Đột biến gen NPM1 gặp ở khoảng
30% bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng tuỷ và khoảng 50-60% bệnh nhân lơ xê mi


15

cấp dòng tuỷ có bộ nhiễm sắc thể bình thường, đây là đột biến gen gặp nhiều
nhất trong lơ xê mi cấp dòng tuỷ [27]. NPM1 thường ít khi đi kèm với nhóm
các bất thường gen tái diễn, BCOR hoặc CEBPA nhưng thường đi kèm cùng
FLT3, DNMT3A và IDH [29]
Lơ xê mi cấp dòng tuỷ bộ nhiễm sắc thể bình thường, có đột biến gen
NPM1 đơn thuần có tiên lượng tốt tương tự nhóm lơ xê mi cấp có bất thường
gen yếu tố gắn lõi [30].
Một số nghiên cứu cho rằng đột biến gen NPM1 đi kèm với FLT3-ITD
có tiên lượng trung bình, khác với bệnh nhân chỉ có đơn thuần một trong hai
đột biến này; trong khi một số nghiên cứu cho rằng chỉ khi đột biến FLT3ITD có ít thì thêm đột biến NPM1 sẽ có tiên lượng trung bình.[31]

Hình 1.1: Các dạng đột biến gen NPM1
(Nguồn: http://www.haematologica.org/content/95/4/529.figures-only)
1.6.4.3. CEBPA (CCAAT Enhancer Binding Protein)
CEBPA là một yếu tố phiên mã liên quan đến biệt hoá bạch cầu hạt trung
tính. Đột biến gen CEBPA gặp trong khoảng 10% bệnh nhân lơ xê mi cấp
dòng tuỷ và phổ biến nhất ở bệnh nhân có bộ nhiễm sắc thể bình thường hoặc
del(9q).
Đột biến gen CEBPA trên 2 alen trong lơ xê mi cấp dòng tuỷ gặp xấp xỉ
2/3 bệnh nhân, còn lại là đột biến một alen. Lơ xê mi cấp dòng tuỷ bộ nhiễm





17

Thuốc ức chế FLT3 có ba thế hệ: thế hệ thứ nhất gồm: sorafenib,
sunitinib, midostaurin và lestaurtinib; thế hệ thứ 2 là chất ức chế có lựa chọn
như: quizartinib; và thuốc thế hệ thứ ba giải quyết được vấn đề kháng thuốc
gồm: crenolanib and gilteritinib. [41]
Sorafenib là một thuốc ức chế nhiều kinase với hoạt động chống FLT3.
Trên một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, thấy thuốc có ảnh hưởng chống lơ
xê mi khi thêm sorafenib vào phác đồ hóa trị chuẩn với thời gian sống không
bệnh là 21 tháng so với nhóm chứng là 9 tháng.[42]
1.7.2. Thuốc ức chế Aurora kinase:
Thuốc AURKs là serine/threonine kinase có liên quan chủ yếu với điều
hòa kiểm soát chu trình tế bào. Có 3 loại gồm: AURKA, AURKB, AURKAC.
Nó ức chế quá trình phân bào và ý nghĩa lâm sàng đã được công bố bào năm
2003.[43]
Cho đến nay, kết quả điều trị còn khiêm tốn. Alisertib có đáp ứng điều trị
6/35 người bệnh lơ xê mi cấp dòng tủy tái phát, 49 % người bệnh đạt ổn định.
[44]. Thuốc Barasertib có tác dụng ở bệnh nhân AML nặng, tái phát hoặc dai
dẳng.
1.7.3. Thuốc điều hòa ngoại gen:
Decitabine và azacitidine là chất ức chế DNA methyltransferase điều trị
AML, rối loạn sinh tủy…. Thuốc có thể sử dụng đơn trị cho những bệnh nhân
không thể điều trị hóa chất cường độ mạnh. Tuy nhiên, thường phối hợp với
hóa chất hoặc các thuốc nhắm đích. Hiện đang có nhiều thử nghiệm lâm sàng
với kiểu phối hợp này để điều trị AML.


18

tiền lâm sàng để chứng minh sự an toàn của CAR-T123 trước khi đưa vào
nghiên cứu lâm sàng.


20

1.8. Tình hình nghiên cứu các bất thường di truyền và điều trị dựa trên
biến đổi di truyền bệnh lơ xê mi cấp dòng tủy:
1.8.1. Tại Việt Nam
Hơn thập kỷ qua, nhờ các tiến bộ của các kỹ thuật di truyền, việc nghiên
cứu và điều trị lơ xê mi cấp tại Việt Nam đã có nhiều tiến bộ. Nghiên cứu của
Phạm Quang Vinh trên 203 bệnh nhân AML phát hiện 62,56 % bệnh nhân có
bất thường NST. Vũ Minh Phương, Phạm Quang Vinh thấy 16% bệnh nhân lơ
xê mi cấp dòng tủy có gen AML1-ETO, 11% có gen CBFB-MYH11[49]
Kiều Thị Vân Oanh, Vũ Minh Phương nghiên cứu thấy ở lơ xê mi cấp
dòng tủy có 16,7% mang đột biến gen NPM1 và 22,2 % mang đột biến gen
FLT3-ITD[50].
Nghiên cứu của Trần Công Hoàng, Dương Quốc Chính gặp 56,7% bất
thường NST trong lơ xê mi cấp dòng tủy[51]
Dựa vào phân tích di truyền cũng chia thành ba nhóm tiên lượng, từ đó dự
đoán được kết quả điều trị. Vũ Minh Phương, Phạm Quang Vinh so sánh kết quả
điều trị tấn công trên 104 bệnh nhân AML thấy tỉ lệ đạt lui bệnh hoàn toàn ở nhóm
thuận lợi là 81%, ở nhóm trung gian 59%, nhóm tiên lượng xấu 16% [52]
1.8.2. Trên thế giới
Khi phân tích di truyền tế bào của lơ xê mi cấp dòng tủy, Mrozek, Baldus
cũng thấy hầu hết bệnh nhân có ít nhất một bất thường di truyền. Các tác giả
thấy khoảng 60% bệnh nhân có bất thường NST[53]. Najfeld thấy có khoảng
81% bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng tủy có bất thường nhiễm sắc thể [54].
Nghiên cứu về kết quả điều trị ở bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng tủy, F
Stölzel, Mohr B thấy rằng nhóm bệnh nhân có bộ NST phức tạp có thời gian

-

Bệnh nhân tự nguyện tham gia nghiên cứu. Bệnh nhân và gia đình đồng ý
điều trị hóa chất.

-

Với mục tiêu 2: BN không có chống chỉ định điều trị hóa chất: bệnh tim
mạch, các bệnh lý ác tính khác, suy gan, suy thận...
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.

-

Bệnh nhân lơ xê mi cấp sau một bệnh máu khác: rối loạn sinh tủy, hội chứng tăng
sinh tủy mạn,… hoặc thứ phát sau một bệnh ung thư khác.

-

Mắc các bệnh bẩm sinh có thể có những rối loạn di truyền: Down…

-

Lơ xê mi cấp thể tiền tủy bào (M3)

-

Với mục tiêu 2: BN có có bệnh lý nội, ngoại khoa có chống chỉ định điều trị
hóa chất: bệnh tim mạch, các bệnh lý ác tính khác, suy gan, suy thận...
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu


Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 01/2017 đến tháng 10/2020.
- Công thức tính cỡ mẫu: Lấy mẫu thuận tiện, tất cả bệnh nhân đủ tiêu chuẩn
đều lấy vào nghiên cứu.
Áp dụng công thức ước lượng một tỷ lệ trong quần thể với một độ chính
xác tuyệt đối:
n=z21-α/2
•

Cỡ mẫu để xác định tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể

-

Tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể ở một nghiên cứu tương tự: p=0,5

-

Sai lầm loại I: α=0,05, z1-α/2=1,96

-

Độ chính xác tuyệt đối: =0,05

-

Sai số 10%
→ Cỡ mẫu cần có: n>=384 trường hợp.
2.4.3. Nội dung nghiên cứu và các biến số nghiên cứu
2.4.3.1. Nội dung nghiên cứu

-


•

Tế bào máu ngoại vi: Có thể gặp hay không gặp tế bào bất thường. Thường thấy
thiếu máu, số lượng tiểu cầu giảm.

•

Tế bào tủy xương:
Số lượng tế bào bất thường trong tủy ≥ 20%.
Đặc điểm hóa học tế bào:
P.A.S: Âm tính hoặc dương tính lan tỏa
MPO: Dương tính mạnh
Sudan đen: Dương tính mạnh
Esterase không đặc hiệu: Dương tính mạnh
Esterase không đặc hiệu có chất ức chế NaF: Dương tính mạnh
2.4.4.2. Tiêu chuẩn phân tích NST theo ISCN (2013) [35]
- Tiêu bản sau khi nhuộm Giêmsa và băng G, số lượng và cấu trúc của
các cặp nhiễm sắc thể sẽ được khảo sát trên kính hiển vi AXO 100 (Zeiss) ở
độ phóng đại 1.000 lần và được phân tích bằng phần mềm Ikaros.
- Một số quy tắc trong khi phân tích:


24

•

Thừa nhiễm sắc thể: có từ 2 cụm kỳ giữa trở lên thừa cùng 1 nhiễm sắc thể.

•


t(9;11)
có các bất thường
NST không thuộc
nhóm tốt và xấu
Xấu

Bất thường NST phức Bộ NST bình thường và có
tạp (> 3 bất thường)
đột biến gen FLT3 ITD
Monosomal
karyotype*
-5/-5q or -7/-7q
Các biến đổi liên quan
11q23 (trừ t(9;11))
inv(3) hay t(3;3)
t(6;9)
t(9;22)

2.4.4.3. Tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả điều trị


25

Đánh giá hiệu quả điều trị theo NCCN 2013
-

Lui bệnh hoàn toàn: Lâm sàng BN ổn định, số lượng BC trung tính ngoại vi>
1,5 G/l, số lượng TC > 100 G/l, không còn tế bào bất thường ở máu ngoại vi.
Tế bào bất thường trong tủy xương dưới 5%, trên nền tủy sinh máu bình


Máu tĩnh mạch ngoại vi được lấy vào týp có chất chống đông EDTA-Sodium
với nồng độ 1 mg/ml.

-

Phương tiện, hóa chất, kỹ thuật: xét nghiệm được thực hiện trên máy đếm tế
bào tự động ADVIA 2120 của hãng Bayer tại phòng xét nghiệm Tế bào Bệnh
viện Bạch Mai.
2.4.5.2. Nuôi cấy, phân tích NST và kỹ thuật FISH