BỘ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
BẠCH HOÀNG ĐẠT
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ GIẢM DAU CỦA VIÊN NANG
MORPHIN SULFAT 30MG SẢN XUẤT TRONG Nước
TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHOÁ 1999-2004)
Người hướng dẫn: Th.s Phan Quỳnh Lan
B.s Nguyễn Phi Yến
Nơi thực hiện : Khoa Chống đau BV- K cơ sở Tam Hiệp
Thời gian ':. 1I12I2Q02Ỉ>29I2I2004
W i i n - y (

( 1 w V ỈẸ\:*I
V v LC <Y)% ị
Hà Nội, 5-2004 X7
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin b à / tỏ ỉòng b iế t ơn sầu sắ c tói: ĩh.s Phan Quỵnồ Lan, ồ ộ môn Dược
Lầm ôàng Trường d ại h ọc Dược Hồ Nội vả DS. Nguỵễn P h i Yến, Phó trưỗng khoa Chăm
s ó c Triệu chứng ồện h Viện K cơ s ỏ Tam Hiệp - Những người dã tận tình giú p đõ, ch ỉ
bẳ o vỗ dành cho t ô i sự g iú p đ õ vô cùng quý báu trong suốt quá trình nghiên cứu vả
hoàn thành luận văn tốt nghiệp nà/.
Tôi cũng xin chần thảnh caw ơn:
-Cá c thầỵ c ô trong b ộ môn Dược Lâm ôàng, cấc khoa phòng vầ cá c b ộ môn d ã
dìu dắt, dạỵ d ỗ tô i trong suốt những năm học qua.
-Cố c b á c sĩ, dược sĩ, / tá, cán b ộ công nhản viên Đènh viện K cơ s ỏ Tam Hiệp
những người dã g iúp đ õ và tạo điều kiện đ ể t ô i hoàn thầnh khoố luận nà/.
Tôi xin bậỵ tỏ lòng b iế t ƠÍ1 tới người thần trong g ia đỉnh luôn tạo mọi d iều kiện
cho trong suốt quá trình họ c tập đ ể tô i đạt được như ngầỵ hôm na/.
Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2004
Sinh viên

14
14
15
15
16
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỂ
PHẦN I. TỔNG QUAN

Đau
Khái niệm về đau, ngưỡng đau, phân loại cảm giác đau
Bộ phận nhận cảm đau
Đường dẫn truyền cảm giác đau
Hệ thống giảm đau trong não và tuỷ

Ung thư và đau trong ung thư

Một số khái niệm cơ bản về ung thư
Các giai đoạn ung thư

Đau trong ung thư
Đánh giá đau trong ung thư
Điều trị giảm đau trong ung thư

Nguyên tắc sử dụng thuốc

Các nhóm thuốc

Điều trị đau lồng ghép trong điều trị ung thư


3.2.2 Thời gian thuốc kéo dài tác dụng 27
3.2.3 Hiệu quả điều trị của viên nang Morphin

.
28
3.2.4 Liều dùng viên nang Morphin

31
3.2.5 Các thuốc giảm đau phối hợp điều trị đau 33
3.2.6 Các thuốc giảm đau phụ trợ 34
3.2.7 Các phương pháp giảm đau phối hợp 35
3.2.8 Các TDKMM do viên nang Morphin gây ra 35
3.2.9 Các cách khắc phục 36
3.2.10 Lý do kết thúc điều trị 37
PHẦN 4 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT 39
Tài liệu tham khảo
Phụ Lục
ĐẬT VẤN ĐỂ
Tại Việt Nam, theo ước tính mỗi năm có khoảng 150.000 người mới
mắc bệnh ung thư trong đó tỷ lệ tử vong khoảng 60% [9]. Hơn một nửa bệnh
nhân ung thư ở nước ta được phát hiện ở giai đoạn muộn (giai đoạn III và IV).
Vì vậy nhu cầu về điều trị đau và giảm nhẹ triệu chứng trong ung thư là rất
cần thiết.
Morphin là thuốc giảm đau nhóm opioid đã được dùng từ nhiều thập
kỷ qua với hiệu quả điều trị đã được nhiều nghiên cứu công nhận. Các dạng
thuốc dùng đường uống thuận tiện cho bệnh nhân ung thư điều trị lâu dài và
được khuyên dùng [12,14,18]. Tuy nhiên ở Việt Nam, hầu hết các bệnh viện
và cơ sở y tế vẫn chỉ có Morphin tiêm dùng trong điều trị, dạng viên uống
Morphin mới bắt đầu đưa vào sử dụng tại khoa Chống Đau bệnh viện K cơ sở
Tam Hiệp, nên việc đánh giá hiệu quả là điều cần thực hiện.

+ Đau nhận cảm (nociceptive pain): Xuất phát từ sự kích thích vào các
thụ thể đau ở bề mặt (da và các cấu trúc bề mặt) hay các tổ chức nằm sâu
trong cơ thể (gan, tuỵ ), nguyên nhân do tổn thương hay viêm ở các mô.
+ Đau thần kinh (neuropathic pain): Do tổn thương hay chèn ép vào
chính các sợi trục thần kinh.
> Tính chất kéo dài của cơn đau:
+ Đau cấp: thời gian đau ngắn, nguyên nhân thường xác định được.
+ Đau mạn: đau ung thư, đau xương khớp
1.1.2. Bộ phận nhận cảm đau [4,15]
Bộ phận nhận cảm đau còn gọi là thụ thể đau (receptor đau) có nhiều ở
da, màng xương, thành động mạch, bề mặt khớp Các mô ở tạng ít có thụ thể
đau nhưng nếu tổn thương rộng sẽ gây cảm giác đau nội tạng.
Thụ thể đau có 3 loại khác nhau: thụ thể đau cơ học, hoá học và nhiệt.
Các kích thích cơ học, hoá học, nhiệt sẽ tác động vào các thụ thể đau chuyên
biệt ở trên, từ đó cảm giác đau được dẫn truyền về não. Tại các mô bị tổn
thương, các chất trung gian hoá học như: prostaglandin, bradykinin, histamin,
serotonin được tiết ra góp phần làm tăng cảm giác đau, tăng tốc độ dẫn
truyền cảm giác đau, làm đau nặng hơn.
1.1.3. Đường dẫn truyền cảm giác đau (hình 1) [1,4,7 ]
Ghi chú:
Cortex:Vỏ não.
SL: Hệ Limbic.
TH: Đồi thị.
HT: Vùng dưới đồi.
B: Hành não.
FR: Cấu trúc lưới.
NCL: Nhân cổ bên.
ME: Tuỷ sống.
GSP: Hạch sừng sau tuỷ sống.
AôvàC là các sợi thần kinh cảm

dưới cầu não và phần trên hành não. Từ đây, các tín hiệu được truyền đến
sừng sau của tuỷ sống, đây là nơi đến của các sợi dẫn truyền A5 và c. Tín
hiệu này kích thích các nơron ở tuỷ sống bài tiết các opiat nội sinh
(enkephalin, endorphin )- Các opiat nội sinh này ức chế bài tiết chất p và
gây ức chế trước synap do đó ngăn chặn đường dẫn truyền cảm giác đau
qua sợi Aô và c.
- 4 -
1.2. Ung thư và đau ung thư
1.2.1. Một sô khái niệm cơ bản về ung thư [5]
Ung thư là bệnh lý "ác tính" của tế bào. Khi bị kích thích bởi các tác
nhân sinh ung thư, tế bào tăng sinh một cách vô hạn độ, vô tổ chức, không
tuân theo các cơ chế kiểm soát về phát triển của thể.
Khác với u lành (chỉ phát triển tại chỗ, chậm, có vỏ bọc xung quanh),
các khối u ác tính (ung thư) xâm lấn vào các tổ chức xung quanh. Các tế bào
ung thư có khả năng di căn xa, tạo các khối u mới, cuối cùng dẫn tới tử vong.
Đa số ung thư có biểu hiện mạn tính trải qua quá trình phát triển lâu dài,
triệu chứng đau thường xuất hiện ở ung thư giai đoạn cuối.
1.2.2. Các giai đoạn ung thư [5,19]
Chẩn đoán giai đoạn ung thư là để đánh giá sự xâm lấn và tràn lan của
ung thư từ đó tiên lượng bệnh và lựa chọn phác đồ điều trị tối ưu nhất.
Có 2 cách phân loại ung thư :
'r Phân loại TNM:
- T (Tumor): T, - T4:dựa vào kích thước khối u.
- N (Nodes): Nj_3 : dựa vào dấu hiệu xâm lấn hạch tại vùng.
- M (Metastasis): di căn xa.
> Phân loại theo giai đoạn: [5]
Dựa vào sự tiến triển của ung thư: tại chỗ, tại vùng, toàn thân mà chia
thành các giai đoạn I, II, III, IV.
- Giai đoạn I: Tị, N0, M0: ung thư khu trú ở cơ quan gốc.
- Giai đoạn II: T2, N|, M0: ung thư nguyên phát xâm lấn tới mô lân cận.

1.2.4. Đánh giá đau trong ung thư [9,11,14,15]
Đánh giá đau là một bước quan trọng có tính chất quyết định trong kiểm
soát đau trong ung thư. Để đánh giá đau thoả đáng đòi hỏi phải có sự hiểu biết
- 6 -
không chỉ về mặt thể chất mà còn về tâm lý, yếu tố xã hội và yếu tố tinh thần
ảnh hưởng tới bệnh nhân. Những bước chính trong đánh giá đau :
> Tin vào lời kể của bệnh nhân về đau.
> Những bàn luận bước đầu về đau: Nhận biết qua người chăm sóc, các biểu
hiện kêu rên, nét mặt
'r Đánh giá mức độ đau: Bệnh nhân sẽ được bác sĩ hoặc nhân viên y tế hướng
dẫn cách cho điểm đau theo thang điểm từ 0 đến 10. Đối với trẻ em, bệnh
nhân không thể đọc, viết thì không thể sử dụng mức thang chuẩn hay câu
hỏi như người lớn mà có thể đánh giá thông qua nét mặt: cười , khóc, và
đánh giá biểu hiện của nét mặt phù hợp mức độ đau.
> Nắm vững những chi tiết bệnh sử đau: Vị trí đau, ảnh hưởng của đau, yếu
tố nào làm đau tăng lên hoặc giảm đi.
> Đánh giá tình trạng tâm lý bệnh nhân.
'r Tiến hành khám thực thể : Đây là bước cần thiết để xác định nguyên nhân
đau và phương pháp điều trị thích hợp.
> Tuần tự đích thân xem xét lại mọi điều tra nghiên cứu cần thiết.
> Cân nhắc thay thế các phương pháp để kiểm soát đau.
> Theo dõi kết quả điều trị.
Nếu bỏ qua những bước trên thường dẫn tới chẩn đoán nhầm và kiểm sọát
không được thoả đáng[14].
1.3. ĐIỂU TRỊ GIẢM ĐAU TRONG UNG THƯ
1.3.1. Điều trị giảm đau ung thư bằng thuốc :
1.3.1.1. Nguyên tắc sử dụng thuốc [1,14,15] :
ĩjr Theo đường uống: Nếu có thể thuốc giảm đau nên được dùng theo
đường uống.
£7 Theo giờ: Thuốc giảm đau nên được dùng theo giờ. Liều lượng

trung tâm ho, gây co đồng tử
❖ Cơ chế tác dụng: [2,7]
Các opiat liên kết với các receptor opiat đặc hiệu với nó để:
- Ngăn cản dẫn truyền tín hiệu đau.
- ức chế giải phóng chất gây đau (chất P).
♦> Một sô tác dụng phụ của GĐTƯ và cách khắc phục (bảng 1)
Bảng 1: Một số tác dụng phụ của thuốc GĐTƯ và cách khắc phục.
Tác dụng phụ
Cách khắc phục
Buồn nôn, nôn
Dùng thuốc chống nôn như: metoclopramid (Elitan)
Táo bón
- Tăng vận động, ăn nhiều rau xanh, uống nhiều nước.
- Dùng thuốc chống táo bón: sorbitol, macrogol 4000
Đau đường mật
Dùng thuốc giãn cơ vòng như atropin
Co cơ vòng khí quản
Dùng thuốc mềm cơ ngắn: succinylcholin
Suy hô hấp
Chuẩn bị sẵn phương tiện cấp cứu, nalorphin
Lưu ý chung khi dùng thuốc GĐTƯ: Thận trọng khi sử dụng thuốc cho
người già, người có bệnh tâm phế mạn. Không dùng cho trẻ em dưới 5 tuổi,
ngộ độc rượu, barbiturat, và những thuốc ức chế hô hấp khác.
♦♦♦ Liều của các thuốc nhóm GĐTƯ được quy đổi theo liều Morphin
như bảng sau:
Bảng 2: Qui đổi liều của thuốc nhóm Opioid /11,20 ỉ
Tên thuốc
Đường tiêm
Đường uống
Morphin

chống viêm.
❖ Cơ chế tác dụng: [2,7]
NSAIDs ức chế men cyclooxygenase (COX), ngăn cản quá trình sinh
tổng hợp PG, các chất trung gian hoá học của phản ứng viêm. Thuốc làm giảm
tổng hợp PG F2, làm giảm tính cảm thụ của các thụ thể đau với các trung gian
hoá học của phản ứng viêm như: bradykinin, histamin, serotonin
❖ Tác dụng không mong muốn của NSAIDs [1,6]
- Loét dạ dày- tá tràng, đặc biệt khi sử dụng lâu dài. Do đó nên sử dụng
thuốc chống loét dạ dày, tá tràng kèm theo như: ức chế bơm proton H+, kháng
H2 liều cao, prostaglandin
- Xuất huyết, kéo dài thời gian chảy máu do ức chế ngưng kết tiểu cầu.
- Gây viêm thận kẽ, hoại tử gan do ức chế tổng hợp PG, một chất có vai
trò quan trọng trong tuần hoàn máu ở thận.
- Cơn hen giả có thể do NSAID ức chế c o x làm tăng tạo leucotrien,
chất gây co thắt khí phế quản vì vậy chống chỉ định cho bệnh nhân hen.
- Dị ứng với nhiều mức độ khác nhau
*t* Các thuốc giảm đau ngoại vỉ [2,7,20]
Phân loại thuốc GĐNV theo cấu trúc hoá học và tác dụng:
Thuốc hạ sốt - giảm đau - chống viêm (NSAIDs):
- Dẫn xuất acid salicylic: aspirin, natri salicylat
- Dẫn xuấtpyrazolon: metamizol, Phenylbutazon
- Dẩn xuất indol: indometacin
- Dẫn xuất oxicam: piroxicam (Rogam), tenoxicam (Tilcotil)
- Dần xuất propionic: ibuprofen, naproxen
- Dẫn xuất acid phenylacetic: diclofenac (Voltaren)
1.3.2.3. Các thuốc giảm đau hỗ trợ [14,15]
Thuốc an thần', diazepam {Seduxen)
Nhóm thuốc này có tác dụng giảm căng thẳng thần kinh, làm tăng
ngưỡng đau nên được dùng phối hợp để giảm đau.
Thuốc chống trầm cảm 3 vòng: amỉtriptylin

o* Hạch sâu phúc mạc chèn ép vào rễ thần kinh.
*** Điều trị hoá chất và nội tiết:
Hiệu quả giảm u và giảm đau rõ rệt trong các bệnh Hodgkin, u lympho
ác, bệnh bạch cầu, ung thư tinh hoàn, ung thu vú, tiền liệt tuyến và ung thư
phổi tế bào nhỏ. Thời gian giảm đau đạt được phụ thuộc vào tác dụng chống
khối u.
1.4. MORPHIN
1.4.1. Nguồn gốc [3,12]
Morphin được tách chiết từ thuốc phiện lần đầu tiên vào năm 1804 bởi
một dược sĩ người Pháp là Segen (nhưng 10 năm sau ông mới công bố kết quả
này). Sau đó một dược sĩ người Đức là Sertuner đã nghiên cứu, và năm 1817
đã điều chế được Morphin tinh khiết dưới dạng các muối của nó. Đến năm
1950 thì công thức của Morphin mới được xác định đầy đủ nhờ công trình
tổng hợp toàn phần Morphin.
Morphin là một chất alcaloid đầu tiên được tìm thấy trong thực vật. Nó
chứa khoảng 10% trong thuốc phiện đã sấy khô.
Cây thuốc phiện (Papaver somniferum) được trồng ở nhiều nơi như:
Trung Quốc, Trung Cận Đông, ấn Độ, Mehicô, nhiều nhất vùng tam giác vàng
(biên giới giữa Thái Lan, Miến Điện và Lào ).
1.4.2. Công thức hoá học [3]
HO
0.
:N—CH 3
H0
H2S04,5H20
CTPT: (CI7HI9N03),H2S04,5H20 .
PTLƯỢNG: 758,8.
1.4.3. Cơ chê tác dụng [2,6,16]
Morphin chủ yếu tác dụng trên hệ TKTW và trên ruột qua thụ thể muy
(|i.) ở sừng sau tuỷ sống. Mặc dù Morphin có tác dụng tương đối chọn lọc trên

/ Toàn thân: ức chế thần kinh.
/ Nội tiết: tăng tiết hormon chống bài niệu.
ự Tiêu hoá: buồn nôn, nôn (khoảng 20%), táo bón.
/ Tiết niệu: bí đái.
ự M ắt: co đồng tử.
ít gặp U1000< ADR<Ỉ/100
y Thần kinh: ức chế hô hấp, bồn chồn, khó chịu, yếu cơ.
/ Gan: co thắt túi mật.
y Hô hấp : co thắt phế quản .
/ Tiết niệu : co thắt bàng quang .
/ Da : ngứa.
Hiếm gặp : ADR<1000
■J Toàn thân : hạ huyết áp thế đứng.
1.4.7. Dạng thuốc và hàm lượng [2,6,13]
/ Viên nén (giải phóng nhanh hoặc chậm ) 5mg, 10mg, 30mg, 60mg,100mg
200mg, dưới dạng muối Sulfat.
/ Nang (giải phóng chậm ) 10mg, 30mg, 60mg, 100mg, 200mg, thường
dùng dưới dạng muối Sulfat.
/ Dạng siro, dung dịch Morphin hydroclorid hoặc Sulfat.
/ Ống tiêm 10mg/lml, 20mg/2ml, dưới dạng muối hydroclorid muối Sulfat.
/ ống tiêm 2mg/lml, 4mg/lml vàlOmg/lml dưới dạng muối hydroclorid
hoặc Sulfat không có chất bảo quản để tiêm ngoài màng cứng.
1.4.8. Liều dùng và cách dùng [12,14,18]
Liều chuẩn là liều có tác dụng giảm đau.
/ Thuốc uống
- Nang hoặc viên nén nên nuốt không nhai, liều trung bình là 1 nang 10mg
hoặc 1 viên nén 10mg. Morphin giải phóng nhanh có thể dùng ngày 4 lần.
Morphin giải phóng chậm dùng ngày 2 lần cứ 12 giờ 1 lần. Liều thay đổi tuỳ
mức độ đau. Nếu đau nhiều hoặc quen thuốc, liều có thể tăng 30mg, 60mg,
100mg hoặc phối hợp với thuốc khác để đạt kết quả mong muốn.

♦♦♦ Các chỉ tiêu khảo sát bao gồm :
❖ Khảo sát chung về các yếu tố :
/ Giới, tuổi, giai đoạn ung thư.
/ Loại ung thư.
/ Thuốc giảm đau đã dùng trước khi sử dụng viên nang Morphin.
/ Điểm đau trước khi dùng viên nang Morphin: Chúng tôi sử dụng thang
điểm (0->10) kết hợp hình ảnh khuôn mặt mô phỏng mức độ đau để giải
thích cho BN hiểu cách cho điểm theo thang điểm đau (phụ lục 2), sau đó
BN tự đánh giá điểm đau của mình và kết hợp các triệu chứng lâm sàng.
Từ đó bác sĩ kết luận mức độ đau của bệnh nhân.
Thông thường qui ước: Điểm 0 : Không đau
Điểm 1-3: Đau nhẹ
Điểm 4-7: Đau vừa
Điểm 8-10: Đau nặng
\
- 17 -
\
• Đánh giá hiệu quả giảm đau của viên nang Morphin :
/ Thời gian thuốc bắt đầu tác dụng: Tính từ lúc BN uống thuốc đến khi BN
cảm thấy cơn đau bắt đầu dịu đi.
/ Thời gian thuốc kéo dài tác dụng: Tính từ lúc BN cảm thấy cơn đau bắt
đầu dịu đến khi BN cảm thấy bắt đầu xuất hiện cơn đau trở lại.
/ So sánh mức độ giảm đau trước và sau uống viên nang Morphin.
Bệnh nhân trước khi sử dụng thuốc được chúng tôi hướng dẫn cách
đánh giá điểm đau của mình và tự đánh giá điểm trước và sau khi dùng thuốc,
đồng thời đánh giá mức độ giảm đau của mình. Các thông số này được chúng
tôi ghi chép vào phiếu theo dõi.
Với ba chỉ tiêu trên, với mỗi BN chúng tôi tiến hành 1 lần với liều uống
viên nang Morphin đầu tiên.
• Đánh giá hiệu quả điều trị của cả đợt thông qua chỉ số tăng liều Opioid

nhất là 37 và cao tuổi nhất là 74. Tỷ lệ bệnh nhân được phân chia theo các
nhóm tuổi được trình bày trong bảng sau :
PHẦN 3
Bảng 3: Tỷ lệ bệnh nhân theo các nhóm tuổi
r r i
Tuôi
Số bệnh nhân
Tỷ lệ (%)
<40
3
5,1
41->60
32
57,6
>60
20
37,3
r r i A?
Tông số
59
100,0
Nhận xé t:
Bệnh nhân ở độ tuổi <40 chiếm tỷ lệ thấp, đa số bệnh nhân ung thư ở độ
tuổi trung niên và cao tuổi (94,9%). Điều này phù hợp với các thống kê về tuổi
của BN, vì tuổi càng cao thì thời gian tiếp xúc tác nhân sinh ung thư càng cao
nên nguy cơ mắc bệnh càng lớn.
3.1.2. Các loại ung thư trong mẫu nghiên cứu :
Các loại ung thư khác nhau thì kiểu đau, mức độ đau khác nhau nên
việc sử dụng thuốc giảm đau cũng khác nhau.