|JI

_A __A/
BỘYYTẾ
TẾ
BỘ

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO
BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO

IU

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ^— o —^
^— o —^

HOÀNG THÁI HOÀ

BÁNH GIA TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
THUỐC MỂU TRỊ HAI THAO BUÊNTỈ TYP 2
BANH GIA TÌNH HÌNH SỬ BỤNG
THUỐC DIỀU THỊ BÁI THAO BƯỞN
trinh

học tập, công tác oà làm luận văn..

Víi tất cả lằng kính trọng, tr—íc hết, tui xin
đ-ọc

gM

lê

cảm

—n

chân

thành

đến cóc thầy c& ir—êng §ại học D-tpc Hà Nụ,
nhàng

ng—êi

đã

truyền

thụ


ThS
trực

tíi

cu

Phan
tếp

PQễ.

Quỳnh

h-íng

dẫn

TS

Lan,
tui

làm luận oăn này.

Tu còng xin chân thành cẩm —n đến gia
đình,

anh



MỤC LỤC

CÁC CHỮ VIẾT TẮT......................................................................................................... i

DANH MỤC CÁC BẢNG....................................................................................................ii

DANH MỤC CÁC HÌNH....................................................................................................iv

ĐẶT VẤN ĐỀ.......................................................................................................................1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.................................................................................................2

1.1. SƠ LƯỢC VỀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG....................................................................2

1.1.1..................................................................................................................... Khái
niệm về đái tháo đường................................................................................................2


2

2.1.1.................................................................................................................... Ti
êu chuẩn lựa chọn.......................................................................................................27

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ........................................................................................27

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................................................................27

2.2.1. Phương pháp lấy mẫu...................................................................................28


3.3.5. Theo dõi các tác dụng không mong muốn......................................................53


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường là một trong những bệnh rối loạn chuyển hoá phổ biến
nhất, gây tăng glucose máu mạn tính do thiếu hụt insulin tuyệt đối hoặc tương
đối của tuyến tụy. Bệnh ngày càng tăng nhanh cùng với sự phát triển nâng cao
đời sống vật chất xã hội, ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống. Cho đến
nay vẫn chưa có thuốc điều trị khỏi hẳn bệnh mà chỉ là nhằm làm giảm các
triệu chứng, biến chứng do tăng glucose máu gây ra trên mắt, thần kinh, thận,
tim, mạch máu... Vì vậy, bệnh nhân đái tháo đường phải dùng thuốc suốt đời.
Đái tháo đường đang là gánh nặng cho xã hội nói chung và các bệnh viện nói
riêng. Đó là chi phí mua thuốc, chi phí khám chữa bệnh cùng với hậu quả sự
giảm sức lao động xã hội của các bệnh nhân mắc bệnh.
Bệnh viện đa khoa Đức Giang, một bệnh viện tuyến 2 trực thuộc Sở y
tế Hà Nội được định danh trên khu vực dân cư đang đô thị hoá với mức sống
khá cao, đang phải quản lý theo dõi điều trị cho một lượng lớn bệnh nhân đái
tháo đường, chủ yếu là đái tháo đường typ 2. Tuy nhiên, việc theo dõi, so
sánh một cách hệ thống các thuốc điều trị đái tháo đường tại bệnh viện vẫn
chưa thực hiện được. Để giải quyết được phần nào nhu cầu bức thiết đó,
chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá tình hình sử dụng thuốc điều trị đái
tháo đường typ 2 tại Bệnh viện đa khoa Đức Giang” nhằm mục tiêu:

1. Khảo sát tình hình sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường tại bệnh viện.
2. Khảo sát hiệu quả điều trị cho các bệnh nhân đái tháo đường typ 2 và theo
dõi các tác tác dụng không mong muốn của thuốc
Từ đó đề xuất phương hướng nâng cao tính hiệu quả, hợp lý, an toàn
trong sử dụng các thuốc điều trị đái tháo đường tại Bệnh viện đa khoa Đức

Không
với giảm khả năng bài tiết insulin, tổn thương tại receptor insulin (giảm số
hiện bằng tăng glucose máu do hậu quả của việc thiếu hoặc mất hoàn toàn
lượng Bảng
hoặc giảm
tính cảm
thụ
của receptor).
máu [49]
vẫn bình thường
phân
biệtsựĐTĐ
1 vàtrong
typInsulin
2 [36],
[40],
insulin hoặc1.1.
doĐặc
liênđiểm
quan
đến
suytypyếu
bài tiết
và hoạt động của
insulin [3].
Khái niệm khác, ĐTĐ là do thiếu hụt insulin về số lượng hoặc về chất
lượng dẫn đến tăng glucose máu, có thể có đường trong nước tiểu, kèm theo
rối loạn chuyển hoá lipid, protid và các tổn thương của hệ mạch [14], [38].
Người bình thường glucose máu dao động từ 4,4 - 6,1mmol/L hay 80 110mg/dL


nhiều, có glucose trong nước tiểu, gầy sút...)

-

Hoặc nồng độ glucose máu > 11,1mmol/L (hay 200mg/dL) ở thời


4

1.1.3. Nguyên nhân đái tháo đường
Cho đến nay người ta chưa tìm ra một nguyên nhân cụ thể nào mà là
dựa trên bốn nguyên nhân cơ bản: bệnh lý tụy - gan, nguyên nhân nội tiết, bất
thường insulin, di truyền [11].

1.1.4. Các yếu tố nguy cơ của đái tháo đường typ 2
Mặc dù nguyên nhân gây bệnh chưa thật rõ, song các yếu tố nguy cơ
gây tỷ lệ mắc cao đã được chứng minh [3], [14], [49]:

- Phụ nữ có tiền sử sinh con nặng trên 4kg.

- Gia đình có người mắc bệnh đái tháo đường.

- Béo phì, cuộc sống tĩnh tại, ít vận động.


5

xảy ra ở bệnh nhân ĐTĐ typ 1, khi mà nồng độ glucose máu > 13,9mmol/L
(> 250mg/dL) [9].


hemoglobin

(tạo

ra

HbAlc),

của

albumin

fructosamin) sinh ra các gốc tự do phá huỷ tế bào và vi mạch. Một giả thuyết

(tạo

ra


6

khác: trong ĐTĐ, glucose phải chuyển hoá polyol tạo ra fructose + sorbitol.
Và chính sorbitol gây ra bệnh lý thần kinh mạch máu phá huỷ mô [28], [43].

♦ Tổn thương mắt
Bao gồm: đục thuỷ tinh thể, tăng nhãn áp, tổn thương đáy mắt.

♦ Bệnh lý cầu thận, thận
Thường xuất hiện sau 3 - 5 năm mắc bệnh ĐTĐ. Biểu hiện trước tiên
là sự tăng bài tiết microalbumin niệu, dần dần giảm khả năng lọc của cầu thận


1.2.2. Các phương pháp điều trị đái tháo đường


8

Quan điểm mới - điều trí tích cưc:. sớm đưa nồng độ glucose máu trở
về mức sinh lý bình thường để hạn chế được nhiều biến chứng do bệnh ĐTĐ
gây ra. Phối hợp thuốc sớm, và nhiều biện pháp khác để kiểm soát glucose
máu cùng các chỉ số lipid máu, huyết áp, cân nặng hiệu quả nhất [13], [16].
Hiện nay trong điều trị ĐTĐ cả typ 1 và typ 2 có hai nhóm cơ bản
(không kể các thuốc Đông y) [6], [8], [37], [44]:
+ Nhóm bào chế dạng uống: sulfonylure, biguanid, glitazon, các thuốc
ức chế a-glucosidase, benílurex, glinid, gliptin...
+ Nhóm bào chế dạng tiêm: insulin, exenatide.
Nhóm bào chế dạng uống trên (trừ nhóm ức chế a-glucosidase) và
exenatide chỉ dùng cho bệnh nhân ĐTĐ typ 2. Insulin và nhóm ức chế aglucosidase dùng cho cả bệnh nhân ĐTĐ typ 1 và typ 2.

1.2.3.1. Các sulfonylure (SU)
Tác dụng hạ glucose máu của các SU được Janbon cùng đồng nghiệp
phát hiện năm 1942, đến năm 1950 thì bắt đầu được đưa vào sử dụng. Và
chúng trở thành nhóm thuốc điều trí chủ lực ĐTĐ typ 2 từ cuối những năm
1970 [38], [40].
♦ Tác dụng và cơ chế
Các sulfonylure tác động vào nhiều khâu khác nhau để làm tăng nồng
độ insulin trong máu [7], [27], [47]. Đó là:
- Kích thích tụy tiết insulin: thông qua các kênh Kali phụ thuộc ATP
(gọi tắt là kênh K-ATP) và kênh Calci phụ thuộc điện thế nằm trên màng tế
bào p của tụy. Các SU liên kết với thụ thể của chúng đính ví trên màng tế bào
tụy, hoạt động của phức hợp thụ thể này sẽ đóng kênh K-ATP, gây khử cực


acetohexamid,

carbatamid,

clopropamid,

tolazamid,

tolbutamid.

- Thế

hệ

2

gồm:

glibenclamid,

glibomurid,

gliclazid,

glimepirid,

glipizid, gliquidon, glyburid [27].
Các thế hệ khác nhau về nguy cơ gây hạ glucose máu, độc tính với gan
thận, xương, tác dụng phụ trên tim mạch, tương tác thuốc. Nói chung thế hệ 1


Tác dụng phụ

- Nói chung tần suất xảy ra với SU là thấp, thường gặp nhất với nhóm
này là nguy cơ gây hạ glucose máu quá mức, đặc biệt là người già và những
người suy chức năng gan thận. Tỷ lệ này phụ thuộc vào từng thuốc, vào bệnh
nhân và nhiều yếu tố khác [22], [45].

- Rối loạn tiêu hoá (< 2%): hạn chế bằng cách uống cùng bữa ăn, ngoại
trừ glipizid. Phản ứng da (< 2%), tim mạch, tăng cân.

I.2.3.2.
♦

Các biguanid

Tác dụng và cơ chế

- Tăng độ nhạy cảm của insulin, không làm tăng tiết insulin như
sulfonylure mà làm tăng hiệu quả của insulin có sẵn trong cơ thể, tức làm
giảm tính kháng insulin.

- Ức chế quá trình tân tạo glucose (từ glycogen, lactat... tại gan).
- Ức chế hấp thu carbohydrat qua ruột.


12

- Kích thích sử dụng glucose tại các mô.
- Đã có nghiên cứu chứng minh metformin có còn khả năng cải thiện

dụng phụ. Metformin nên bắt đầu với liều 500mg/lần/ngày x 1 tuần, sau đó
500mg/lần với 2 lần/ngày dùng trong 1 tuần, cứ điều chỉnh như vậy trong
khoảng liều đến khi đạt hiệu quả kiểm soát glucose. Có tác giả khuyến cáo
liều khởi đầu 500mg/lần x 2lần/ngày hoặc 850mg/lần/ngày, rồi mỗi 1 - 2 tuần
tăng 500mg đến khi đạt hiệu quả nhưng liều lớn nhất không nên quá
2550mg/ngày, bởi liều > 2550mg/ngày tác dụng cũng không thêm [38].

- Chụp cản quang động tĩnh mạch phải ngừng metformin trước 48 giờ.
♦

Tác dụng phụ

- Rối loạn tiêu hoá: tiêu chảy, buồn nôn... thường xảy ra khi mới bắt
đầu điều trị, sau giảm dần.

- Nhiễm toan acid lactic. Do buformin gây tỷ lệ nhiễm toan lactic cao
nên đã không còn dùng trên lâm sàng. Phenformin ngoài gây tác dụng phụ
trên tim mạch cũng gây tỷ lệ nhiễm toan lactic cao (64/100.000). Vì vậy, hiện
nay nhóm biguanid chỉ có metformin được dùng điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ
typ 2 [38], [40].

- Gây thiếu vitamin B12, acid folic nếu sử dụng biguanid kéo dài, do
biguanid làm giảm hấp thu vitamin B12 và acid folic [17], [40], [46].

I.2.3.3.
♦

Glitazon (thiazolidinedion - hay TZD)

Tác dụng và cơ chế

- Bộc lộ một vài protein có tác dụng thực hiện chức năng của insulin
trong vận chuyển glucose như GLUT1, GLUT4... [17].

- Ngăn cản giải phóng TNFa, leptin từ tế bào mỡ. Các nghiên cứu cho
thấy TNFa và leptin thường tăng cao ở những bệnh nhân ĐTĐ.

- Tăng

nồng

độ

adiponectin

(glimepirid,

một

thuốc

thuộc

nhóm

sulfonylure cũng có tác dụng này). Adiponectin là chất được tế bào mỡ tiết ra
nhưng lại có tác dụng ức chế lại tế bào mỡ tiết TNFa và leptin. Người ta nhận
thấy, những người có nồng độ adiponectin máu thấp là những bệnh nhân bị
ĐTĐ, bị nguy mắc các bệnh tim mạch cao. Vì vậy, các thuốc này còn có vai
trò quan trọng trong phòng ngừa biến cố tim mạch [3]. Vì vậy, glitazon có thể
có vai trò trong hạn chế bệnh tim mạch, song còn nhiều tranh cãi [17].

- Tăng cân, tuy nhiên có một tỷ lệ lớn bệnh nhân chỉ tăng cân nhẹ thời
điểm ban đầu rồi trở về bình thường sau một vài tháng [16].

- Có thể gây giữ nước, rối loạn chức năng gan, thiếu máu.
- Trên tim mạch: xảy ra với rosiglitazone. Đây là một phản ứng phụ
đang còn gây nhiều tranh luận, bắt đầu từ công bố của Nissen vào ngày 21
tháng 05 năm 2007 về ảnh hưởng của rosiglitazone trên nguy cơ nhồi máu cơ
tim và tử vong do nguyên nhân tim mạch. Tuy chưa rõ nguyên nhân cũng như
chưa có kết luận cụ thể, nên mặc dù FDA vẫn cho rosiglitazone (biệt dược
Avandia - GlaxoSmithKline sản xuất) tiếp tục được lưu hành nhưng kể từ
tháng 11 năm 2007 cần có “khung đen” cảnh báo là thuốc có thể làm tăng
nguy cơ đau tim [18], [29].

I.2.3.4.

Các thuốc ức chế a-glucosidase

♦ Tác dụng và cơ chế


16

Enzym a-glucosidase nằm ở riềm bàn chải ruột non, cùng với aamylase tuỵ có chức năng thuỷ phân tinh bột, oligosaccharid, trisaccharid, và
disaccharid. Các thuốc ức chế a-glucosidase làm giảm tiêu hoá các hợp chất
carbohydrat, làm chậm hấp thu glucose từ ruột vào máu, do vậy hạn chế tăng
glucose máu sau ăn [10], [38].

♦ Phân loại, đặc điểm
Bao gồm: acarbose, iglibose, miglitol, moglibose, voglibose.
Miglitol ngoài tác dụng tương tự acarbose là hạn chế tăng glucose máu

kali ở màng phụ thuộc ATP. Sự đóng các kênh kali này chẹn luồng kali ngoại
bào, dẫn đến khử cực màng, sau đó mở các kênh calci chậm phụ thuộc điện
thế và calci đi vào trong tế bào. Sự tăng calci nội bào cuối cùng làm cho các
hạt chứa insulin bị đẩy ra ngoài (tiết insulin).
Bán đơn vị điều hoà (tức thụ thể của sulfonylure) nằm ở tế bào p tụy
được gọi là SUR1, còn ở tế bào cơ tim gọi là SUR2A, ở tế bào mạch máu gọi
là SUR2B [26], [27].

♦ Phân loại, đặc điểm
Năm 1997, rapeglinide là thuốc đầu tiên trong nhóm này được sử dụng.
Đến nay có thêm một thuốc nữa là nateglinide. Các glinid có tác dụng nhanh,
ngắn, mức độ tác dụng trung bình.

♦ Chỉ định, cách dùng
Bệnh nhân ĐTĐ typ 2 hay có nguy cơ tăng glucose máu sau bữa ăn.


18

Tăng cân và nguy cơ gây hạ glucose máu khi đói.

1.2.3.6.

Benflurex

Ngoài tác dụng hạ glucose máu còn có tác dụng hạ lipid máu, đặc biệt
là triglycerid. Khi dùng metformin gây dị ứng hoặc ỉa chảy nhiều có thể thay
thế bằng benílurex. Cơ chế hạ glucose máu chưa thật rõ, có giả thuyết cho
rằng thuốc làm giảm sự đề kháng insulin ở gan và ngoại biên nên tăng nhạy
cảm của mô ngoại biên với insulin hơn [27].

lượng dự trữ ở tụy. Thời gian bán huỷ của insulin huyết thanh khoảng 4 - 6
phút [30].
Những vùng chuyển hoá quan trọng nhạy cảm với insulin là: gan (nơi
glycogen được tổng hợp, dự trữ và rồi phân huỷ), cơ xương (nơi mà glucose
ôxy hoá tạo năng lượng ATP), mô mỡ (nơi mà glucose có thể được chuyển
hoá thành acid béo, glyceryl phosphat và triglycerid). Insulin ảnh hưởng đến
chuyển hoá glucid, protid và lipid [38].
♦ Tác dụng của insulin
Khi bắt đầu tác dụng, insulin gắn vào các thụ thể. Nhiều tế bào trong cơ
thể có các thụ thể đặc hiệu trên bề mặt tế bào. Receptor insulin nằm trên màng
tế bào. Insulin gắn vào receptor ở tế bào gan, cơ, mỡ sẽ tạo nên đáp ứng sinh
học của các mô này với hormon. Đó là [7], [27]:


20

- Tăng cường độ vận chuyển glucose từ ngoài vào trong tế bào. Vì
insulin gắn với receptor trên màng tế bào làm cảm ứng các protein nội bào
chuyên

chở

glucose

-

GLUT4

(glucose



rồi

từ

G6P

thành

Ace-CoA

do

hoạt

hoá

enzym

phosphofructokinase và phức hợp enzym pyruvat dehydrogenase [7], [31].

- Tăng sự tổng hợp acid béo ở gan do hoạt hoá enzym Ace-CoA
carboxylase.

- Tăng tổng hợp triglycerid ở mô mỡ do hoạt hoá lipoprotein lipase.
- Kích thích tổng hợp protein tại cơ bằng cách tăng sự chuyên chở acid
amin.

- Ức chế tế bào a của đảo tụy tiết glucagon.
Mối liên quan giữa các chất trong quá trình chuyển hoá dưới tác động