BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ YẾN

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC
TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP TRÊN
BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ TẠI KHOA KHÁM CHỮA
BỆNH THEO YÊU CẦU BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ YẾN

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC
TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP TRÊN
BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ TẠI KHOA KHÁM CHỮA
BỆNH THEO YÊU CẦU BỆNH VIỆN BẠCH MAI


và những người thân trong gia đình đã hết lòng vì tôi trong cuộc sống và học tập.
Hà Nội, ngày 31 tháng 8 năm 2015

DS. Bùi Thị Yến


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................................... 3
1.1.

BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP ................................................................. 3

1.1.1.

Định nghĩa................................................................................................... 3

1.1.2.

Lịch sử bệnh và dịch tễ học ........................................................................ 3

1.1.3.

Cơ chế bệnh sinh ......................................................................................... 4

1.1.4.

Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng ....................................................... 5

1.1.5.


VIÊM KHỚP DẠNG THẤP ..................................................................................... 23
1.3.1.

Trên thế giới .............................................................................................. 23

1.3.2.

Tại Việt Nam ............................................................................................ 24

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 25
2.1.

ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ......................................................................... 25

2.3.1.

Tiêu chuẩn lựa chọn .................................................................................. 25

2.3.2.

Tiêu chuẩn loại trừ .................................................................................... 25

2.2.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................................................... 25


2.2.1.



2.4.3.

Tiêu chuẩn đánh giá cải thiện hoạt động bệnh ......................................... 30

2.4.4. Đánh giá tính phù hợp của việc sử dụng thuốc trên bệnh nhân viêm
khớp dạng thấp. ...................................................................................................... 30
2.5.

PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU .................................. 33

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................. 34
3.1.

ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU .......................... 34

3.1.1.

Đặc điểm về tuổi, giới, chức năng thận .................................................... 34

3.1.2.

Đặc điểm bệnh mắc kèm ........................................................................... 35

3.1.3.

Đặc điểm thời gian mắc bệnh ................................................................... 36

3.1.4.


3.2.5.

Danh mục thuốc hỗ trợ điều trị ................................................................. 46

3.3.

ĐÁNH GIÁ TÍNH HIỆU QUẢ VÀ TÍNH PHÙ HỢP CỦA VIỆC SỬ

DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP ........................................ 48
3.3.1 Hiệu quả trên cải thiện hoạt động bệnh của nhóm bệnh nhân mắc bệnh
lần đầu.......... .......................................................................................................... 48
3.3.2 Tính phù hợp của việc sử dụng thuốc trong điều trị viêm khớp dạng
thấp....... .................................................................................................................. 49
3.3.3

Tính phù hợp về liều dùng, cách dùng DMARD ...................................... 55

CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................................... 57
4.1.

ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU .......................... 57

4.2.

THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP

DẠNG THẤP TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ TẠI KHOA KHÁM CHỮA
BỆNH THEO YÊU CẦU BỆNH VIỆN BẠCH MAI ............................................... 59
4.2.1.



Tính phù hợp về liều dùng, cách dùng DMARD trong nghiên cứu ......... 68

CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ............................................................. 69
5.1.

KẾT LUẬN ..................................................................................................... 69

5.2.

KIẾN NGHỊ ..................................................................................................... 70


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ACR (American College of Rheumatology)

Hội thấp khớp học Mỹ

AE (Adverse Event)

Biến cố bất lợi

Anti – CCP (Anti - Cyclic Citrullinated

Kháng thể kháng CCP

Peptide antibodies)
BN


Tốc độ máu lắng

EULAR

Liên đoàn chống thấp khớp

(European

League

Against

Rheumatism)

châu Âu

HCQ

Hydroxycloroquin

NSAID (Non-Steroidal Anti-Imflammatory

Thuốc

Drugs)

steroid

RF (Rheumatoid Factor)



Bảng

Phân loại mức độ hoạt động bệnh theo DAS 28....................................... 13

Bảng
Bảng

. Tiêu chuẩn đánh giá theo SIGN

....................................................... 14

Liều dùng và đường dùng của một số thuốc giảm đau, NSAID và

corticoid thường gặp . ............................................................................................... 17
Bảng

Phác đồ điều trị viêm khớp dạng thấp tại Việt Nam ................................ 22

Bảng

Đánh giá thất bại phác đồ khởi đầu. ......................................................... 31

Bảng

Điều trị viêm khớp dạng thấp phù hợp với khuyến cáo. .......................... 32

Bảng

Đặc điểm về tuổi, giới và chức năng thận của bệnh nhân. ....................... 34


Đặc điểm nhóm NSAID trong nghiên cứu. .............................................. 41

Bảng

Đặc điểm nhóm thuốc corticoid trong nghiên cứu. ................................ 42

Bảng

Sự phối hợp các nhóm thuốc điều trị VKDT. ......................................... 43


Bảng

Phác đồ điều trị VKDT của bệnh nhân trong nghiên cứu. ..................... 44

Bảng

Biến cố bất lợi gặp phải trên bệnh nhân VKDT trong nghiên cứu. ........ 45

Bảng

Cặp tương tác chú ý trong nghiên cứu.................................................... 46

Bảng

Danh mục thuốc hỗ trợ điều trị. .............................................................. 47

Bảng


Bảng

Đánh giá tính phù hợp của phác đồ thay thế theo ACR 2012. ............... 55

Bảng

Liều dùng DMARD trong nghiên cứu .................................................... 56


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình

Cơ chế bệnh sinh của VKDT. ..................................................................... 5

Hình 1.2. Ví trí 28 khớp được khảo sát khi tính chỉ số DAS 28. .............................. 12
Hình

Sơ đồ giảm đau bậc thang theo khuyến cáo WHO. .................................. 16

Hình

Phân loại nhóm thuốc chống thấp tác dụng chậm (DMARD). ................. 18

Hình 1.5. Nguyên tắc lựa chọn phác đồ điều trị VKDT. .......................................... 19
Hình

Phác đồ DMARD kinh điển ban đầu (pha I). ............................................ 20

Hình


từ, kéo dài, tăng dần, cuối cùng dẫn đến dính và biến dạng khớp [1]. Bệnh ảnh
hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe, sinh hoạt, lao động của bệnh nhân. Bệnh gây hậu
quả nặng nề khiến 1/3 bệnh nhân phải ngừng làm việc do bệnh trong
85% bệnh nhân không còn khả năng làm việc sau 8 -

năm đầu, 40-

năm [36] Do đó, bệnh

nhân cần được điều trị tích cực ngay từ đầu với mục đích kiểm soát các đợt tiến
triển, tránh tàn phế.
Thuốc điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp gồm 4 nhóm chính: thuốc giảm đau,
thuốc chống viêm không steroid (NSAID), thuốc glucocorticoid và thuốc chống
thấp khớp tác dụng chậm (DMARD) [2], [13], [35]. Tuy nhiên, cả 4 nhóm thuốc
này đều gây ra nhiều tác dụng không mong muốn, đặc biệt khi dùng trong thời gian
dài, gây ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân Điều trị bằng nhóm
DMARD được khuyến cáo chỉ định càng sớm càng tốt, ngay sau khi có chẩn đoán
viêm khớp dạng thấp [5], [32], [35] Trong đó, nhóm DMARD sinh học thể hiện
nhiều ưu điểm hơn so với nhóm DMARD kinh điển, đó là có cơ chế tác dụng rõ
ràng, dung nạp tốt, nhưng chi phí điều trị tốn kém hơn [36].
Vì viêm khớp dạng thấp là bệnh lý mạn tính nên bệnh nhân phải sử dụng thuốc
điều trị thường xuyên và lâu dài Làm sao để sử dụng thuốc hợp lý, an toàn, hiệu
quả và kinh tế cho bệnh nhân VKDT là một trong những quan tâm hàng đầu của
thầy thuốc khi kê đơn Nhiều khuyến cáo điều trị đã ra đời để hỗ trợ thầy thuốc
trong thực hành lâm sàng điều trị viêm khớp dạng thấp [32], [35], [41] Cũng theo
các khuyến cáo này, phác đồ khởi đầu được đánh giá sau
1

- 6 tháng điều trị dựa


1.1. BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
1.1.1. Định nghĩa
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là bệnh lý khớp tự miễn dịch, diễn biến mạn
tính và tiến triển với các biểu hiện tại khớp, ngoài khớp và toàn thân ở nhiều mức độ
khác nhau [1], [3].
Nguyên nhân gây bệnh viêm khớp dạng thấp chưa rõ ràng. Tuy nhiên, nhiều
bằng chứng cho thấy vai trò quan trọng của các đáp ứng miễn dịch, các cytokin, các
lympho T, yếu tố cơ địa, yếu tố di truyền và yếu tố m i trường trong cơ chế bệnh
sinh khá phức tạp của bệnh [35].
1.1.2. Lịch sử bệnh và dịch tễ học
Bệnh viêm khớp dạng thấp đã được biết đến từ thời Hypocrate Năm

, lần

đầu tiên viêm khớp dạng thấp được ghi nhận mô tả bởi bác sỹ Augustin Jacob
Landre -Beauvals Năm

, Alfred Baring Garrod đã m tả chi tiết bệnh cảnh lâm

sàng và đề ra thuật ngữ viêm khớp dạng thấp [13].
Năm

, lần đầu tiên bác sỹ Erik Waaler khám phá ra yếu tố dạng thấp

trong VKDT, sau đó năm

được mô tả lại bởi bác sỹ H.M.Rose.

Năm 1949, Steinbroker lần đầu tiên đánh giá tổn thương khớp trong VKDT
trên phim X - quang [42].

quan tới yếu tố chủng tộc, nữ gặp nhiều hơn nam (tỷ lệ 3:1); ở độ tuổi từ 15 - 45, tỷ
lệ này là 6:1. Bệnh gặp nhiều hơn ở người lớn trên 60 tuổi [31], [36].
Ở Việt Nam, tỷ lệ mắc VKDT là 0,5% dân số, chiếm 20% số bệnh nhân mắc
bệnh khớp điều trị nội trú tại khoa cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai [13]. Bệnh
gặp chủ yếu ở phụ nữ chiếm 70 - 80% và 80% số bệnh nhân mắc bệnh ở tuổi trung
niên (35-55 tuổi) [7], [2], [13].
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh
Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởi phát
một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó các tế bào lympho T đóng vai trò then
chốt. Các tế bào lympho T, sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ tập trung nhiều ở
các khớp bị ảnh hưởng và giải phóng ra các cytokin như IL-2, IL-4, IL-17, IL-6,
TNF-α, RANKL…Vai trò của các cytokin này là tác động lên các tế bào khác, trong
đó có

loại tế bào chủ yếu: Lympho B, đại thực bào và tế bào nội mô mạch máu

màng hoạt dịch [2], [13], [31].
Dưới tác động của các cytokin trên các tế bào lympho B sẽ sản xuất ra yếu tố
dạng thấp có bản chất là các immunoglobulin, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch
lắng đọng trong khớp và gây tổn thương khớp [13], [31], [32].
Các cytokin cũng hoạt hóa đại thực bào sản xuất ra các cytokin khác như
TNF-α, IL-1 gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ…
tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu.
Các cytokin do tế bào lympho T tiết ra còn hoạt hóa các tế bào nội mô mao
mạch màng hoạt dịch sản xuất ra các phân tử kết dính, thu hút các loại tế bào viêm
4


đến khoang khớp. Các tế bào viêm này lại giải phóng ra các cytokin khác. Hậu quả
của các quá trình này là hình thành màng máu, hủy hoại sụn khớp, đầu xương dưới

4% số bệnh nhân có hạt dưới da) [13].
 Viêm mao mạch: Biểu hiện dưới dạng hồng ban ở gan chân tay, hoặc các tổn
thương hoại tử tiểu động mạch ở quanh móng, đầu chi; hoặc tắc mạch lớn
thực sự gây hoại thư Triệu chứng này báo hiệu tiên lượng nặng.
 Gân, cơ, dây chằng và bao khớp: Các cơ cạnh khớp teo do giảm vận động. Có
thể gặp triệu chứng viêm gân, đ i khi có đứt gân (thường gặp ngón tay gần của
ngón tay thứ 4, 5). Các dây chằng có thể co kéo hoặc lỏng lẻo.
 Biểu hiện nội tạng: Các biểu hiện nội tạng (phổi, viêm màng phổi, cơ tim,
van tim, màng ngoài tim...) hiếm gặp, thường xuất hiện trong các đợt tiến
triển.

1.1.4.2. Triệu chứng cận lâm sàng
-

Hội chứng viêm sinh học: Trong các bệnh thấp khớp học nói chung và VKDT
nói riêng, có hội chứng viêm sinh học do xuất hiện các protein của quá trình
viêm [13], [36]. Hội chứng viêm sinh học, biểu hiện bởi các thông số sau:
 Tốc độ máu lắng: tăng trong các đợt tiến triển, mức độ thay đổi của tốc độ
lắng máu phụ thuộc tình trạng viêm khớp.
 Tăng các protein viêm: fibrinogen, fibrin, protein C phản ứng, γ globulin .

6


 Hội chứng thiếu máu: Giai đoạn đầu có thể biểu hiện bởi tình trạng thiếu
máu hồng cầu bình thường. Giai đoạn muộn hơn biểu hiện bởi tình trạng
thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ Thường kèm theo triệu chứng giảm sắt
huyết thanh, tăng ferritin, và tình trạng thiếu máu kh ng đáp ứng với điều trị
sắt nhưng được cải thiện khi điều trị viêm khớp.
-

7


 Hình ảnh X quang: Trong thời gian đầu, hình ảnh X-quang chưa thay đổi rõ
rệt. Sau một thời gian (trên 6 tháng), xuất hiện vết bào mòn nhỏ ở phía rìa
đầu xương và hủy xương; những hốc nhỏ nằm ngay trong đầu xương; khe
khớp hẹp và mờ do sụn khớp bị phá hủy.
 Cộng hưởng từ khớp tổn thương: năm

, Ostergaard và Mc Queen đã tiến

hành chụp cộng hưởng từ khớp cổ tay ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp để
đánh giá tình trạng viêm màng hoạt dịch. Ngoài hình ảnh bào mòn, cộng
hưởng từ còn phát hiện được hiện tượng phù xương do hiện tượng viêm
màng hoạt dịch gây xung huyết từng vùng của xương và sự xâm nhập của
dịch rỉ viêm.
 Siêu âm khớp tổn thương: Siêu âm có thể phát hiện tổn thương viêm màng
hoạt dịch từ giai đoạn sớm của bệnh VKDT, ngoài ra siêu âm còn phát hiện
được hình ảnh bào mòn xương.
1.1.5. Chẩn đoán
1.1.5.1. Chẩn đoán xác định bệnh VKDT
-

Tiêu chuẩn Hội thấp khớp học Mỹ (ACR) 1987 : Chẩn đoán xác định khi có ≥
tiêu chuẩn, từ tiêu chuẩn

đến

 Cứng khớp buổi sáng > h (≥


giai đoạn sớm (kể cả < 6 tuần). Do đó, hiện nay chẩn đoán ACR/EULAR
được khuyến cáo ở nhiều hướng dẫn điều trị để phát hiện sớm VKDT.
Bảng 1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT của ACR/EULAR 2010 [19].
Biểu hiện

Điểm

A. Biểu hiện tại khớp
khớp lớn
2−
1−
4−
>

0

khớp lớn

1

khớp nhỏ (có hoặc kh ng có biểu hiện tại các khớp lớn)
khớp nhỏ (có hoặc kh ng có biểu hiện tại các khớp lớn)
khớp (ít nhất phải có

khớp nhỏ)

2
3
5



tuần

1

Chẩn đoán xác định: khi số điểm ≥ /
* Dương tính thấp khi ≤ 3 lần giới hạn cao của bình thường
* Dương tính cao khi > 3 lần giới hạn cao của bình thường
9


1.1.5.2. Chẩn đoán giai đoạn bệnh
-

Đa số hướng dẫn có phân loại VKDT làm

giai đoạn bệnh: giai đoạn sớm

(early) hoặc mới khởi phát (recent-onset) và giai đoạn bệnh đã được thiết lập
(establish). Thời điểm tính từ lúc bắt đầu có biểu hiện do bệnh nhân thông báo
tại thời điểm khám, tuy nhiên có sự khác nhau về quy định thời gian trong từng
giai đoạn do chiến lược quản lý BN khác nhau của mỗi hướng dẫn [35], [41].
Bảng 1.2. Phân loại giai đoạn bệnh VKDT theo thời gian mắc bệnh [35], [41],
[38], [40].
Thời gian mắc bệnh
Giai đoạn bệnh
ACR-2012/EULAR-2013
Giai đoạn sớm (mới

< 6 tháng

năm

Steinbrocker đã dựa vào chức năng vận động và tổn thương X quang của khớp
để chia ra

giai đoạn như sau [2], [42]:

 Giai đoạn I: Tổn thương mới khu trú ở màng hoạt dịch, sưng đau chỉ ở phần
mềm, X quang chưa có thay đổi, bệnh nhân còn vận động gần như bình
thường.
 Giai đoạn II: Tổn thương đã ảnh hưởng một phần đến đầu xương, sụn khớp.
Trên X quang có hình bào mòn, hẹp khe khớp khả năng vận động còn hạn
chế, tay còn nắm được, đi được bằng nạng.
 Giai đoạn III: Tổn thương nhiều ở đầu xương, sụn khớp, dính khớp một phần,
khả năng vận động còn ít, bệnh nhân chỉ còn tự phục vụ mình trong sinh hoạt,
kh ng đi lại được.
10


 Giai đoạn IV: Dính khớp và biến dạng trần trọng, mất hết chức năng vận
động, tàn phế hoàn toàn.
1.1.5.3. Chẩn đoán đợt tiến triển của bệnh [29]
-

Chỉ số Ritchie [13], [29]:
 Chỉ số Ritchie được đánh giá như sau: thầy thuốc dùng đầu ngón tay cái của
mình ấn lên trên diện khớp của bệnh nhân với áp lực vừa phải. Tổng cộng có
26 vị trí khớp, mỗi vị trí khớp được tính điểm như sau:



 Cứng khớp buổi sáng ít nhất 45 phút.
 Tốc độ máu lắng giờ đầu 28mm.
-

Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh theo DAS 28 (Disease activity score):
 Thang điểm đánh giá mức độ hoạt động của bệnh (DAS 28) sử dụng 28 khớp
(Hình 1.1) để đánh giá mức độ hoạt động bệnh là phương pháp đơn giản, dễ
thực hiện và đáng tin cậy.

11


Hình 1.2. Ví trí 28 khớp được khảo sát khi tính chỉ số DAS 28.
 Công thức DAS 28:
Bảng 1.3. Công thức tính DAS 28.
STT

Công thức tính DAS 28

1

DAS 28 – ESR

2

DAS 28 – ESR

= 0,56*√(Số khớp đau) + 0,28*√(Số khớp sưng) +
0,7*Ln(ESR) 1,08
+0,16

độ máu lắng. Sự thay đổi CRP phản ánh pha cấp của quá trình viêm và được
dùng để theo dõi mức độ viêm Hơn nữa, CRP không phụ thuộc vào tuổi,
giới, trong khi đó tốc độ máu lắng (ESR) có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố
gây nhiễu như tuổi tác, giới tính, mức độ fibrinogen, yếu tố dạng thấp. Nhiều
tác giả cho rằng CRP phản ánh chính xác mức độ hoạt động bệnh hơn tốc độ
máu lắng và DAS

CRP được sử dụng nhiều hơn DAS

ESR trong

nghiên cứu lâm sàng đế đánh giá mức độ hoạt động bệnh [6], [24], [46].
 Phân loại mức hoạt động của bệnh theo DAS 28 [40], [35], [38] :
Bảng 1.4. Phân loại mức độ hoạt động bệnh theo DAS 28.
Điểm DAS 28

Phân loại mức hoạt động của bệnh

DAS 28 < 2,6

Bệnh không hoạt động

2,6 ≤ DAS

< 3,2

Bệnh hoạt động mức độ thấp

3,2 ≤ DAS


: Cải thiện tốt

Tiêu chuẩn đánh giá theo SIGN 2011 [38]:

13

trước điều


Bảng 1.5. Tiêu chuẩn đánh giá theo SIGN 2011.
Mức độ hoạt
động bệnh
Thấp
Trung bình
Mạnh

Mức độ cải thiện DAS 28 so với ban đầu
DAS 28 (T0)
> 1,2
DAS

≤ ,

3,2 < DAS 28
≤ ,
DAS 28 > 5,1

< 0,6

> 0,6 đến ≤ 1,2


Làm chậm quá trình phá hủy khớp, tránh các biến chứng của bệnh và các thuốc
điều trị.

1.1.6.2. Các phương pháp điều trị
-

Điều trị không dùng thuốc: giáo dục sức khỏe, chế độ tập luyện, dinh dưỡng,
liệu pháp vận động, vật lý trị liệu và y học cổ truyền (xoa bóp, bấm huyệt, thuốc
đ ng y…) [1], [13].

-

Điều trị bằng thuốc: gồm điều trị triệu chứng (thuốc giảm đau, các thuốc chống
viêm steroid hoặc không steroid) và điều trị cơ bản bằng các thuốc chống thấp
khớp tác dụng chậm (DMARD) đơn độc hoặc phối hợp [32], [35].

14