1

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ MỘT
SỐ CHỈ TIÊU MIỄN DỊCH Ở BỆNH NHÂN
TRÀN DỊCH MÀNG PHỔI DO LAO


2

Lời cam đoan
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và cha từng đợc ai công bố trong
bất kì công trình nào khác.
Tác giả

Nguyễn Thị Bích Ngọc


3

Lời cảm ơn
Tôi xin chân thành cảm ơn:
Ban giám đốc, phòng Sau đại học - Học viện Quân Y
Bộ môn khoa Lao và Bệnh phổi - Học viện Quân Y
Ban giám đốc, khoa Bệnh phổi nhiễm trùng và các khoa phòng khác
của Bệnh viện Phổi Trung ơng đã tạo điều kiện, giúp đỡ tôi trong suốt quá
trình thực hiện luận án này.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Trần Thị
Dung, PGS.TS. Nguyễn Xuân Triều - ngời thầy đã dìu dắt tôi trên con đờng
khoa học, hớng dẫn cho tôi cách thực hiện luận văn này.
Cuối cùng tôi xin gửi tới toàn thể các anh chị, các bạn đồng nghiệp


T VN
Lao mng phi l mt trong cỏc th lao ngoi phi hay gp. Trên thế
giới, lao màng phổi là thể lao ngoài phổi đứng hàng thứ hai sau lao hạch.
Vit Nam, trn dch mng phi do lao chim t l 39,3% trong cỏc th lao
ngoi phi. Theo bỏo cỏo ca chng trỡnh chng lao quc gia, hng nm
nc ta cú khong 13.600 trng hp lao ngoi phi v lao mng phi chim
phn ln. S liu thu thp ti cỏc bnh vin lao v bnh phi cho thy trn
dch mng phi do lao chim trờn mt na s bnh nhõn trn dch mng phi
nhp vin, ng hng u trong cỏc nguyờn nhõn gõy bnh [4], [30].
Tràn dịch màng phổi do lao có thể là tiên phát hoặc tái hoạt động lại
của một tổn thơng cũ. Khi cỏc khỏng nguyờn lao vo khoang mng phi, ỏp
ng viờm ca c th vi vi khun lao gõy nờn tỡnh trng tng tit, ng v
tớch t dch trong khoang mng phi [22], [124],[136].
áp ứng miễn dịch trong tràn dịch màng phổi do lao gồm đáp ứng tại
chỗ và toàn thân với sự tham gia của nhiều tế bào và các chất trung gian hoá
học. Các nghiên cứu về đáp ứng miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào trong
bệnh tràn dịch màng phổi do lao đã đợc nhiều tác giả trong và ngoài nớc báo
cáo. Nhìn chung các nghiên cứu này nhằm hiểu rõ hơn cơ chế đáp ứng miễn
dịch của cơ thể đối với vi khuẩn lao và xây dựng các tiêu chuẩn chẩn đoán
mới có độ nhậy và độ đặc hiệu cao. Chn oỏn trn dch mng phi do lao
nc ta hin nay ch yu da vo cỏc xột nghim vi sinh v mụ bnh. Cỏc kt
qu ny cú c hiu cao nhng nhy thp. Ti cỏc nc phỏt trin, ỏp
dng khoa hc k thut trong lnh vc hoỏ sinh, min dch, vi sinh hc ang
c nghiờn cu v phỏt trin mnh m giỳp chn oỏn bnh lao c nhanh


8

và chính xác [64], [68], [94],[101],[108]. Các báo cáo về giá trị chẩn đoán của

30% tổng số các ca lao ở các nớc có tình hình bệnh lao trầm trọng [74].
Ti Rwanda, lao mng phi chim 22% trong tng s cỏc trng hp
lao. Ti Tõy Ban Nha, t l lao mng phi l 11,2% [51]. Theo mt nghiờn
cu trờn 5480 trng hp lao ti Th Nh K, cú 343 ca lao mng phi chim
t l 6,7% [36]. Ngc li M, t l lao mng phi ch chim 4,9% nhúm
HIV (-) v 6% nhúm HIV (+) [97].
Đồng nhiễm lao/HIV là căn nguyên chính làm gia tăng tỷ lệ lao và lao
màng phổi. Lao màng phổi gặp với tần suất cao nhất trong các thể lao ngoài
phổi ở ngời nhiễm HIV. Tỷ lệ lao màng phổi/HIV đợc ghi nhận từ 15-90%
[47], [72], [74], [155].


1

Mt nghiờn cu Rwanda (2001) bỏo cỏo 83% bnh nhõn lao mng
phi cú HIV (+) [51].
Mt khỏc, lao l cn nguyờn ph bin ca TDMP cỏc nc cú lu
hnh bnh lao cao. Ti Tõy Ban Nha, t l TDMP do lao chim ti 25% cỏc
ca TDMP thu nhn vo iu tr ti cỏc bnh vin a khoa v t l ny cũn t
ti 80-90% chõu Phi. Ngc li hu ht cỏc nc phỏt trin, lao ch chim
di 5% trong cỏc cn nguyờn gõy TDMP [74], [155], [157].
1.1.2. Tỡnh hỡnh bnh lao v lao mng phi ti Vit Nam
Tại Việt nam, bệnh lao là bệnh phổ biến. Theo Tổ chức y tế thế giới
(WHO) (2009), chỉ số lu hành lao của Việt Nam đứng vào hàng thứ 8 ở khu
vực Tây Thái Bình Dơng (lớn hơn hoặc bằng 200/100.000 dân). Kết quả từ
điều tra lao toàn quốc tháng 3/2008 đã phát hiện ra chỉ số lu hành lao tại Việt
Nam cao hơn chỉ số ớc tính là 1,5 lần [155].
Lao màng phổi là căn nguyên hàng đầu trong các bệnh lý gây tràn dịch
màng phổi. Theo ớc tính của chơng trình chống lao quốc gia, lao màng phổi
chiếm khoảng 39% trong các thể lao ngoài phổi [4].

Nguồn cấp máu cho lá tạng chủ yếu là hệ thống động tĩnh mạch phổi.
Nguồn cấp máu lá thành do các nhánh của động mạch vú trong, động mạch
gian sờn. Máu tĩnh mạch của lá thành trở về tĩnh mạch chủ trên qua tĩnh mạch
cánh tay đầu.
Lá tạng ít có tận cùng thần kinh. Lá thành có nhiều nhánh tận cùng của
thần kinh liên sờn, dây X, thần kinh hoành, dây giao cảm.
Bạch mạch của lá tạng chảy thẳng về các hạch trung thất qua đờng bạch
mạch lớn về hệ thống tĩnh mạch. Bạch mạch của lá thành ở phía trớc chuỗi
động mạch vú trong, ở phía sau chảy vào chuỗi hạch liên sờn, vùng cơ hoành
đổ vào hạch trung thất [33].


1

1.2.2. Sinh lý học màng phổi
Khoang màng phổi là một khoang ảo với áp lực âm trung bình khoảng
-5cmH2O. áp lực trong khoang màng phổi dao động từ - 2 đến - 8cm H 2O theo
thì thở ra và hít vào. áp lực trong khoang màng phổi không giống nhau tại các
vị trí, áp lực thấp nhất, âm tính nhất ở vùng đỉnh phổi, và áp lực cao nhất tại
vùng đáy phổi.
Trung bình trong khoang màng phổi có khoảng 0,5-1ml dịch và chứa
protein với đậm độ 1-2g/100ml. Có khoảng 1.500-4.500 tế bào trong một ml
dịch màng phổi, chủ yếu là các tế bào đơn nhân và lymphocyte có hình dạng
giống đại thực bào.
Dịch màng phổi đợc hình thành từ 4 nguồn sau:


Khoảng kẽ của phổi: một phần lớn dịch màng phổi bắt nguồn từ khoảng
kẽ để đi vào khoang màng phổi. Tăng áp lực khoảng kẽ hoặc tăng tính
thấm của phổi (phù phổi) đều dẫn đến tăng lợng dịch trong màng phổi.

Màng phổi tạng

màng phổi
áp lực thuỷ
tĩnh
-5

+30
35
6
29
+34

+24
29
0
29

+5
áp lực keo

+34

Ước tính hệ số qua màng của lá thành = 30-(-5) (34-5)= 6
Ước tính hệ số qua màng của lá tạng = 24-(-5) (34-5)= 0
Chênh áp qua màng ớc tính khoảng 6cm H2O


Hệ thống bạch mạch trong lồng ngực: khi ống ngực vỡ, bạch mạch chảy
vào khoang màng phổi.

Các nguyên nhân gây tràn dịch màng phổi bao gồm:


Tăng tạo dịch màng phổi
o Tăng dịch ở khoảng kẽ của phổi: viêm phổi, phù phổi, suy tim
o Tăng áp lực thuỷ tĩnh trong lòng mạch: suy tim, hội chứng chèn

ép tĩnh mạch chủ trên
o Tăng nồng độ protein trong dịch màng phổi
o Giảm áp lực màng phổi: xẹp phổi
o Tăng dịch ổ bụng: xơ gan
o Vỡ ống ngực


Giảm dẫn lu dịch màng phổi:
o Tắc nghẽn dẫn lu bạch mạch màng phổi thành
o Tăng áp lực thuỷ tĩnh lòng mạch của đại tuần hoàn: hội chứng

chèn ép tĩnh mạch chủ trên, suy tim phải.


1

1.3. Sinh bệnh học đáp ứng miễn dịch lao màng phổi
1.3.1. Sinh bệnh học lao màng phổi
Tràn dịch màng phổi do lao có thể là nguyên phát hoặc tái hoạt động lại
của một tổn thơng cũ.
Nhiu bỏo cỏo cho rng, trn dch mng phi do phn ng lao (nguyờn
phỏt) gp nhiu hn TDMP th phỏt [34], [35], [132], [147]. Trn dch mng
phi nguyờn phỏt c cho rng do cỏc tn thng lao di mng phi xõm


Hn na dch mng phi cú th xy ra cỏc con vt cha c mn cm vi
vi khun (VK) lao nhng c nhn cỏc t bo min dch t cỏc con vt ó
mn cm v TDMP khụng xy ra cỏc con vt ó mn cm nu c truyn
khỏng lymphocyte [52],[74],[97].
Khi cỏc khỏng nguyờn lao vo khoang mng phi, chỳng tng tỏc vi
cỏc t bo TCD4 ó mn cm vi VK lao t trc (phn ng quỏ mn mun),
kt qu l ng dch trong khoang mng phi. S ng dch trong khoang
mng phi c gõy ra ch yu bi tng tớnh thm mao mch mng phi vi
protein, do vy tng ỏp lc trong khoang mng phi. Mt khỏc vic dn lu
dch v protein khi khoang mng phi qua h bch mch mng phi thnh b
tn thng hoc tc nghn cng l nguyờn nhõn tớch t dch trong khoang
mng phi.
Ngc li trn dch mng phi th phỏt thng xut hin nhiu nm
sau khi nhim lao c cho l tỏi hot ng li ca tn thng c. TDMP th
phỏt thng phi hp vi cỏc tn thng nhu mụ phi. Phn ng quỏ mn
mun c tham gia bi cỏc t bo Th1, cỏc t bo ny hot hoỏ i thc bo
tiờu dit vi khun lao.
1.3.2. Đáp ứng miễn dịch trong lao màng phổi
Khi vi khuẩn lao xâm nhập vào khoang màng phổi gây nên các đáp ứng
tại màng phổi và toàn thân. Trong đó đáp ứng miễn dịch tại chỗ đóng vai trò
quan trọng trong việc kìm hãm sự nhân lên và tiêu diệt vi khuẩn và quá trình
lành bệnh.
1.3.2.1. Đáp ứng tại chỗ
Cỏc nghiờn cu thc nghim trờn sỳc vt cho thy: sau khi tiờm BCG
vo khoang mng phi bch cu a nhõn trung tớnh xut hin u tiờn, trong
24 gi u chỳng chim u th. T ngy th 2-5 i thc bo chim u th.


1


Các tế bào từ DMP có tỷ lệ T lymphocyte cao hơn máu ngoại vi.


1

-

T l Th chim u th trong DMP, trong khi ú t bo mỏu ch yu l
Tc v Ts.

-

Cỏc T lymphocyte t DMP tit nhiu cytokine IL1, IFN hn cỏc
lymphocyte t mỏu.

-

Cỏc t bo t DMP ỏp ng tng trng ln hn cỏc t bo t mỏu khi
tip xỳc vi PPD.
Tế bào trung biểu mô màng phổi là tế bào có chức năng động, mặt đỉnh

tế bào có rất nhiều vi nhung mao. Các tế bào màng phổi có khả năng thực bào
silic, hạt nhựa, vi khuẩn lao và các vi khuẩn. Chúng cũng giải phóng ra ô xy
tham gia và quá trình ô xy hoá. T bo mng phi cũn cha cỏc si chun
actin. Cỏc khong trng gia cỏc t bo mng phi liờn quan ti s thay i
cu trỳc ca cỏc si actin v s co rỳt ca t bo biu mụ. Khi s co rỳt xy ra
lm tng tớnh thm mng phi vi protein v cỏc t bo [42]. Khi quỏ trỡnh
viờm mng phi xy ra, u tiờn l phn ng ca biu mụ mng phi, sau ú
l s tp trung ca cỏc t bo viờm di tỏc dng ca cỏc cytokine do t bo

các yếu tố tiền đông máu với tăng nồng độ ức chế hoạt hoá plasminogen
type1(PAI 1 plasminogen activator inhibitor) và giảm nồng độ chất phân giải
fibrin với giảm nồng độ chất hoạt hoá plasminogen typ tổ chức (tissus type
plasminogen activator tPA). Hoạt động tiền đông có liên quan trực tiếp với
nồng độ TNFα và IL1b.
1.3.2.3. Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào
Miễn dịch qua trung gian tế bào và mẫn cảm muộn (DTH) đóng vai trò
quan trọng trong sinh bệnh học của lao màng phổi. Khởi đầu là đáp ứng
lymphocyte T gây độc tế bào diễn ra sau nhiễm trùng lao nhiều tuần lễ trùng
hợp với hoại tử bã đậu ở vị trí lao tiên phát và phát triển DTH. Đáp ứng
lymphocyte T gây độc tế bào chỉ kìm hãm vi khuẩn lao và không tạo nên
miễn dịch đối với nhiễm trùng lao. Đáp ứng miễn dịch nói trên có thể kiểm


2

soát được nhiễm trùng lao trong đa số trường hợp. Nhưng vào khoảng 5% các
trường hợp nhiễm trùng lao tiến triển dần dần và 5 - 10% khác thì miễn dịch
ban đầu không kiểm soát được dẫn đến tái hoạt động nội lai. Tái hoạt động
nội lai có thể do giảm dần dần hoặc đột ngột miễn dịch qua trung gian tế bào
tại chỗ.
Đại thực bào trình diện kháng nguyên của vi khuẩn lao với lymphocyte T
đồng thời tiết ra IL1 kích thích lymphocyte TCD4 tăng trưởng và sản xuất ra
IL2, IFNγ để hoạt hoá đại thực bào sản xuất ra TNFα và 1,25 dihydroxyvitamin
D là chất ức chế hiệu quả vi khuẩn lao.

Sơ đồ 1.1. Đáp ứng miễn dịch đối với lao Schluger N,W 1998
Tế bào TCD4 (Th1) và tế bào diệt tự nhiên tiết ra IFNγ, IFNγ có tác dụng
kích hoạt đại thực bào sản xuất ra oxy phản ứng và NO có tác dụng ức chế và
tiêu diệt vi khuẩn lao. Đại thực bào cũng tiết ra IL12 và tác dụng kích trở lại và


2

Miễn dịch qua trung gian tế bào Th1 thực hiện bằng 2 con đường:
•

Tiết ra IL12 để hỗ trợ chức năng gây độc tế bào của lymphocyte T để tế
bào này diệt các tế bào khác đã bị nhiễm vi khuẩn lao.

•

Tiết ra IFNγ kích hoạt các đại thực bào không bị nhiễm lao để chúng
diệt vi khuẩn lao nội bào.

1.3.2.4. Đáp ứng miễn dịch dịch thể
Đáp ứng miễn dịch dịch thể trong bệnh lao phụ thuộc tế bào lympho T.
Kháng nguyên của vi khuẩn lao là kháng nguyên không hoà tan nên các
lympho bào B được hoạt hoá gián tiếp qua một dưới nhóm của lympho bào T
cụ thể là T hỗ trợ. Khi kháng nguyên lao xâm nhập, đại thực bào sẽ bắt nuốt
và tiêu đi. Đại thực bào trình diện kháng nguyên của vi khuẩn lao lên bề mặt
với tế bào lympho hỗ trợ. Các tế bào lympho T sau khi nhận diện kháng
nguyên được hoạt hoá, chúng sẽ tiết ra một số cytokin IL4, IL5, IL10. Các
cytokine này hoạt hoá tế bào lymphoB thành các tế bào Plasma. Các Plasma
sản xuất ra kháng thể đặc hiệu với vi khuẩn lao [1],[3].
Nhiều báo cáo về việc phát hiện kháng thể kháng lao trong dịch màng
phổi bệnh nhân lao. Các nghiên cứu hồi qui về nồng độ kháng thể trong máu
và trong dịch gợi ý rằng kháng thể kháng lao trong dịch màng phổi đến từ
máu. Tuy nhiên, một số trường hợp không lao có kết quả dương tính trong
huyết thanh và trong dịch màng phổi, được lý giải có thể do tiếp xúc với vi
khuẩn lao ở ngoài môi trường. Tuy rằng nồng độ kháng thể cao hơn ở bệnh

NK,Th1 làm cho chúng sản xuất ra IFNγ, TNFα.
Từ các mảnh màng phổi qua sinh thiết, một số nghiên cứu đã sử dụng

kỹ thuật insitu hybridization để phát hiện các đoạn mARN cho TNFα và
IFNγ. Các tế bào màng phổi có chứa đoạn mARN của các cytokine sẽ tạo các
đốm sáng khi soi. Ở các mảnh bệnh phẩm tổ chức hạt đều thấy được các tế
bào chứa đoạn mARN của TNFα và IFNγ [49] .
Việc lấy các tế bào từ dịch màng phổi nuôi cấy, sau đó cho kháng
nguyên lao đặc hiệu để kích thích tế bào này tiết ra một số cytokine Th1 đã
được nhiều nghiên cứu báo cáo. Từ các nghiên cứu này, xác nhận vai trò của
miễn dịch tại chỗ trong lao màng phổi rất hiệu quả với sự tham gia của các tế
bào bài tiết cytokine để hạn chế sự nhân lên của VK.
Các lymphocyte tiết ra IFNγ, IL2 kích thích đại thực bào tiêu diệt VK
lao. Lymphocyte T trong dịch màng phổi tiết IFNγ có kiểu hình CDW29, tế
bào T CDW29 chiếm ưu thế trong lõi của tổ chức hạt.
Nghiên cứu kích thích đa dòng cho thấy tỷ lệ các tế bào dòng Th1 cao,
chủ yếu là tế bào nhớ kiểu CD45RA. Các tế bào T nhớ trong TDMP do lao


2

trỡnh din kiu hỡnh (phenotype) CD62L-CD11a phự hp vi cỏc cytokine
Th1. Cỏc t bo n nhõn thõm nhim vo mng phi ch yu l CD4, t bo
TCD45RO trỡnh din C-C chemokine receptor 5 v receptor 3 cho CXC
chemokine (CXCR3). Cỏc cht kt dớnh t bo (intercellular adhesion molecule
1 (CD1)) c bc l cho cỏc t bo ni mụ mch, cỏc chemokine tng t
RANTES (regulate and normal Tcell expressed and secreted), MIP1a, MIP10
c tỡm thy cỏc t bo mng phi v nguyờn bo si. Vai trũ ca CXCR3
trong vic kim soỏt phn ng viờm lao mng phi ó c chng minh
trong thc nghim vi cỏc t bo T ly t mng trong tnh mch rn.

vy IFN ang dn tr thnh tiờu chun chn oỏn chớnh thc ca nhiu
nghiờn cu trờn th gii vi mc IFN/dch mng phi t t 140pg/ml [132],
[145],[153]. IFN c bi tit bi T4 lymphocyte hot hoỏ di s kớch
thớch ca khỏng nguyờn c hiu v khụng c hiu. chỳng kớch thớch s ỏp
ca cỏc t bo khỏc trong h thng min dch. IFN c bit nh mt yu t
hot hoỏ i thc bo, tng kh nng dit khun ca i thc bo vi vi khun
lao. Do vy, IFN trong dch mng phi cú th l kt qu t bo lymphocyte
b kớch thớch do cỏc khỏng nguyờn lao [21]. Nhiu nghiờn cu ch ra rng
IFN cú nhy cao trong chn oỏn lao mng phi mc dự IFN cũn tng
cao trong cỏc bnh lý khỏc TDMP dch tit khỏc nh ung th, m mng phi,
nhi mỏu phi...
Somkiat Wongtim (1999), nghiờn cu trờn 39 bnh nhõn lao v 27
trng hp TDMP khỏc cho thy nng IFN cao hn rt nhiu nhúm lao
mng phi so vi nhúm khụng lao. Vi im ct l 240 pg /ml, nhy t
95%, c hiu t 96% [135].
Maria Virginia Villegas (2000), nghiờn cu trờn 140 ca TDMP trong ú
lao mng phi l 61 trng hp, nhúm bnh nhõn lao, nng IFN cao hn
rt nhiu so vi nhúm khụng lao, nhy 85,7%, c hiu 97,1% [101].